第三章-发育毒性和胚胎毒性

发育毒物（developmental toxicant）:能 造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱 发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体 (conceptus)
包括：（一）着床前期 （二）器官形成期 （三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen)
此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理， 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别 注意。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如 许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都 可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖 快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能 低。
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity) 母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量
第三章 生殖发育毒性作用
（Reproductive and Developmental Toxicity ）
第一节 生殖毒性
生殖毒性（reproduction toxicity）
是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对 后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/ 胎儿、新生儿的损害。
1.外源化学物对雄性生殖系统的损害
➢对雄性生殖系统的直接影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引 起雌性生殖系统功能异常。
致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊 娠期（出生前）接触外源性理化因素引起 后代结构畸形的特性或作用。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出 生后立即可被发现。
致畸物(teratogen)：凡在一定剂量下，能 通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致 畸物或致畸原。
第二节 发育毒性
一、基本概念
发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death）
围生期和出生后的发育期
• 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严
重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、 迁移、归巢和功能。
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿； 妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及
神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤
如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的 最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～ 10天之间。
➢ 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 。
如将大量维生素A在受精后第8天给予大 鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予， 则诱发腭裂 。
胎儿期
器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进 入胎儿期(人类从56-58天起) ，直到分娩。
特点：以组织分化、生长和生理学的成熟 为主
最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的 功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机 能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。
胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽 较胚胎为低，但仍有一定数目Байду номын сангаас死产胎 发生。
➢ 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计算， 大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官发生 期为7.5～16天，家兔为11～20天。
➢ 在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓。
➢ 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器 官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特 别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。
下，对受孕母体产生的损害作用。具体表 现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直 至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常 增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物对 照组动物的10%。
严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久 性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机 能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。