生物电子等排体

生物电子等排原理在药学设计中的应用

敬娟

（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）

摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。

关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰

中图分类号:R97

Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical Design

JingJuan

（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.

Key word: Bioisostere; drug design; structure modification

我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。创制新药的战术，应先易后难。将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。

1．生物电子等排体的概念

“生物电子等排”(bioisosterism)是由早期的“电子等排”(isosteriam)发展和延伸来的。早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了“电子等排体”(isostere)的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子)称为电子等排体[2]。如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等属于电子等排体，具有相似的性质。苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出“环等价部分”(ring equivalents)概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著的改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分[3]。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。Grimm综合了Hinsberg和Hückel的等价部分概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为电子等排体。并于1925年提出“氢化物替代规律”(hydride displacement law)，该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性，它的含义为：从元素周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子(pseudo atom)，假原子之间互为电子等排体。如CH和N相似，CH2与NH及O相似。1932年，Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡外围电子数目相等者均是电子等排体，并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性。1947年，Hansch提出，凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。1951年，Friedman考虑到电子等排概念在分子药理学中的广泛应用，把有关物质的理化性质与生物活性联系起来，提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念。至此，电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。

1971年Ariens 指出：生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团[4]

。1979年，Thornber 综合总结了电子等排体的概念，认为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。 2.生物电子等排体的分类

1970年，Alfred Burger 等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类[5]。

经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH 与-NH 2）、二价原子与基团（如-CH 2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR 与-OCOR ）。

非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。

3 生物电子等排体在药物设计中的应用举例

3.1 经典的生物电子等排体的药物设计

应用经典的生物电子等排体进行新药设计，所得化合物的生物活性，可保留、加强、减弱或产生拮抗作用，但周期表中同一主族元素互换，通常药理作用相同，药效强度不同。

3.1.1 一价生物电子等排体

抗雌激素药物他莫昔芬（1）苯环被甲基取代后得到化合物（2），进一步将-CH 3换成-OH 和-Cl 得到化合物（3）和（4）。研究表明，化合物（2）、（3）和（4）对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。 O N HO N

H 3C N Cl O

N 1234

图1

3.1.2 二价生物电子等排体

局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。

NH 2O N O

NH 2S N O NH 2N O H

普鲁卡因 硫卡因 普鲁卡因胺