生物电子等排体
药物化学生物电子等排体名词解释
药物化学生物电子等排体名词解释肽键：蛋白质中前一氨基酸的α-羧基与后一氨基酸的α-氨基脱水形成的酰胺键。
肽键平面：肽键中的c-n键具有部分双键的性质，不能旋转，因此，肽键中的c、o、n、h 四个原子处于一个平面上，称为肽键平面。
蛋白质分子的一级结构：蛋白质分子的一级结构是指构成蛋白质分子的氨基酸在多肽链中的排列顺序和连接方式。
亚基：在蛋白质分子的四级结构中，每一个具备三级结构的多肽链单位，称作亚基。
蛋白质的等电点：在某-ph溶液中，蛋白质分子可游离成正电荷和负电荷相等的兼性离子，即蛋白质分子的净电荷等于零，此时溶液的ph值称为该蛋白质的等电点。
蛋白质变性：在某些化学因素促进作用下，蛋白质特定的空间构象被毁坏，从而引致其化学性质发生改变和生物学活性的失去的现象。
协同效应:一个亚基与其配体结合后，能影响另一亚基与配体结合的能力。
(正、负)如血红素与氧结合后，铁原子就能进入卟啉环的小孔中，继而引起肽链位置的变动。
变构效应:蛋白质分子因与某种小分子物质（效应剂）相互作用而致构象出现发生改变，从而发生改变其活性的现象。
分子伴侣：分子伴侣是细胞中一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。
细胞至少有两种分子伴侣家族——热休克蛋白和伴侣素。
dn*的复性促进作用：变性的dn*在适度的条件下，两条彼此分离的多核苷酸链又可以再次通过氢键相连接，构成原来的双螺旋结构，并恢复正常其旧有的化学性质，此即为dn*的复性。
杂交：两条不同来源的单链dn*，或一条单链dn*，一条rn*，只要它们有大部分互补的碱基顺序，也可以复性，形成一个杂合双链，此过程称杂交。
增色效应：dn*变性时，*值随着升高，这种现象叫做增色效应。
解链温度：在dn*热变性时，通常将dn*变性50%时的温度叫解链温度用tm表示。
辅酶：与酶蛋白融合的Nashik，用输血等方法不易与酶分离。
辅基：与酶蛋白融合的比较稳固，难于与酶蛋白瓦解。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体是指在配体-protein binding蛋白质的存在下使生物素电子等排体和含有双键的糖分子发生作用，生成两个具有特殊结构的多肽链。
其中一个多肽链形成了亲电性的配体-binding蛋白质（亦称生物素蛋白质），这种生物素蛋白质与生物素等生物素骨架连接；另一条多肽链形成了不亲电性的蛋白质，这种蛋白质可以从另一方面或两方面加强配体-binding蛋白质与生物素骨架之间的相互作用。
生物电子等排体的化学成分：含有两个二硫键的二糖，叫做生物素电子等排体。
生物素电子等排体广泛存在于生物界，尤其是动物界中。
生物素电子等排体是自然界中十分普遍的物质。
它们的分子量较小，约20万到25万，几乎所有的蛋白质都含有它们，因此它们又被称为自然界的多聚糖。
生物素电子等排体是亲水性物质，而且它们通常会带负电荷。
这些多聚糖主要由三个组分组成：含有4个二硫键的生物素电子等排体、 1个硫醚配基和1个有机基团。
每个二硫键有2个亚单位，大亚单位含4个单糖，小亚单位含4个单糖。
由于配基的位置不同，有不同的命名。
二硫键连接的碳原子越多，命名越靠后。
含有四个二硫键的叫做四硫键糖。
由于含有硫醚配基，四硫键糖比三硫键糖更容易水解，因为它们都可能形成多肽。
生物素电子等排体还具有其他特征。
首先，它们的电子数一般只有5个，因为当它们和生物素骨架连接时会带负电荷，这样就没有足够的空间形成8个电子的配体-binding蛋白质了。
3。
电子等排体的环形区域的结构特点。
4。
电子等排体的应用前景。
生物电子等排体最初是由发现生物素的荷兰化学家贝克(u.pack)及其同事发现的。
他们最初将生物素电子等排体注射到鸡胚的皮层细胞中，以期改善母鸡产蛋量。
接着，他们把生物素电子等排体放入用鸡卵黄培养的鸡胚胎血细胞内，试图用它来治疗贫血。
到了1950年，科学家对生物素电子等排体进行了广泛的研究。
4。
生物电子等排体的应用前景。
在工业上，可以用电子等排体来加强二氧化硅与玻璃纤维表面的粘合力。
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体
生物电子等排原理在农药与医药开发中的应用
生物电子等排原理被成功应用在含氟农药的创制过程中
由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗
透效应等特殊性质, 因此它的引入可使化合物的生物活性
倍增, 且含氟化合物对环境影响最小, 在农药或医药创制中
人们对含氟化合物的开发研究十分活跃。
常见的是以F 及含氟的基团如CF3 , OCF3 ,OCHF2 等替代已知化合物或先导化合物结构中的H, Cl, Br, CH3 , OCH3等基团, 或对替换后的化合物进行进一步优化而得 到新的含氟农药。
（LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。
电子生物等排的作用
实际上，利用电子生物等排体取代分子中的 一部分而保持与母体药物活性完全相同的情况很 少见，人们也更期望得到性质与母体有所变化的 新的化合物。如果通过生物电子等排修饰能够提 高母体药物的活性、选择性和生物利用度，降低 毒性和不希望的副作用，则其修饰才是有意义的， 是人们所期望的。
. 生物电子等排原理在拟除虫菊酯分子设计中的应用
炔呋菊酯( 7) 具有较好 的触杀作用, 是制造电蚊香 药片的主要原料。用烯丙基 、苄基取代( 7) 中的炔丙基 可分别得到烯呋菊酯( 8) 和 活性高、合成容易的苄呋菊 酯( 9) 。拟除虫菊酯苄呋菊 酯( 9) 中的甲基被氯取代, 得 到新的拟除虫菊酯杀虫剂( 10) 。
.
有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物( 26) 为先导化合物,
利用生物电子等排原理, 合成了化合物( 27) , 其中R1= H;R2=
CH3、取代苯基; R3 = 氰基、酯基; W= C, N。初步生测结果
表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性, 且对阔叶
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体又称电子等排体，是指一类可能为其它生命提供共价键结合的生物大分子。
生物电子等排体广泛存在于自然界中，也是核酸和蛋白质等生物大分子的重要组成部分。
1。
分类：电子等排体可按来源不同分为动物性和植物性两类，前者是生活于水中的原生动物、海绵和真菌，后者是水生藻类和水生原生植物。
2。
结构：生物电子等排体具有多个“对外开放”的跨膜通道和大量特殊功能的磷酸化位点。
3。
特点：①具有跨膜通道; ②可磷酸化; ③具有特定的功能。
4。
主要种类及功能： (1)主要种类：参见教材第68页图11-7。
(2)功能：①参与信号传递;②识别细胞;③参与细胞内的代谢过程; ④构建细胞器;⑤转运各种营养物质和废物。
2。
病毒的电子等排体(只介绍类病毒)。
病毒的电子等排体有多种类型，但病毒不能表现生命活动。
生物电子等排体与病毒基因表达的关系密切。
1。
简单病毒(1)．基本结构单元为核酸，由于其组成病毒的RNA仅含有少量核苷酸，所以病毒的基本结构单元为核酸(2)病毒的DNA在病毒体内复制，所以病毒不能独立生活，必须寄生在活细胞内。
2。
链状病毒(1)．含核酸和蛋白质两种分子。
(如：肉毒梭菌和鸡肉绦虫病毒) (2)蛋白质有螺旋状和杆状，这两种形式都可通过糖苷键形成二硫键结构，但螺旋状二硫键较稳定，易于折叠，有利于蛋白质的进一步加工。
(3)由于蛋白质是从头合成的，所以无论病毒DNA还是RNA，其蛋白质成分都是来源于宿主的细胞。
3。
DNA病毒(1)．基本结构单元为DNA。
(2) DNA是RNA分子的结构基础， RNA上存在着多种RNA聚合酶的结合位点，并且以二硫键相连。
生物电子等排体与病毒基因表达的关系密切。
在细胞内表达蛋白质的细胞器，病毒DNA必须整合到这些细胞器的基因组上，才能使其表达蛋白质。
在植物细胞中，病毒DNA一般以两种方式整合到其基因组上：一种是在核糖体中加工转录时把病毒DNA带入核糖体中加工转录;另一种是将DNA附着在特定的载体上，直接插入到染色体上。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
生物电子等排
官能团 OH SH
σm
π Es
0.12
-0.67 0.69
0.25
0.39 0.17
生物电子等排体的替换
思考题：磺胺类药物的对位氨基替 换为羟基，其生物活性差别很大， 为什么？
官能团 OH NH2
σm 0.12 -0.16
π
Es
-0.67 0.69
-1.23 0.63
生物电子等排与药物设计
从物理、化学、电性和构型等多方面考 虑
建立氢化物取代规则
氢化物取代规则
假原子，pseudoatom
从ⅣA开始，任意元素与一个或几个 氢原子结合形成的分子或原子团
假原子具有不同的性质
与一个氢原子结合形成的假原子的 性质与比它高一族的元素相似
Crimm氢化物取代规则
C
NO
F Ne
CH NH OH HF
CH2 NH2 H2O
醚
氢
H和F
非经典的生物电子等排体
硫脲
S HN
N
西咪替丁
H N
H N
NCN
N O
NO2
S
N H
NH
雷尼替丁
非经典的生物电子等排体
吡啶
空间近似基团
第二节
生物电子等排原理在药物 设计中的应用
一、经典的生物电子等排原理
一价原子或基团的取代 二价原子或基团的取代 三价原子或基团的取代 四价原子或基团的取代 环系的取代
氯沙坦:血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
将先导物的羧基替代成四唑
先导物
氯沙坦
羧酸的可交换基团
三唑基团
羧酸的可交换基团
异羟肟酸基团
生物电子等排体
组CH2NH2 N N H
吡唑
N CH2CH2NH2 HN N
CH3
三唑环
生物活性没有改变
2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用
O
HN
H
ON H
尿嘧啶
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶
3、毒性降低
钙敏化剂
O
H
N
S CH3
N
N OCH3 硫马唑
消化不适，视力障碍
O H
N
S CH3
• 生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子 扩大到 —— 具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、 离子或分子：－CH3、－OH和-NH2、－CH2－和－O－， 具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。
经典的电子等排体
（1）一价电子等排体
–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换， 是优化先导化合物的非常有效的方法。
1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似 2、可产生拮抗作用 3、毒性比原药降低 4、改善原药的药代动力学性质
1、得到新的化学实体或者类似物
组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：
CH2CH2NH2 NN
6、降低药物毒副作用
氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用
美法仑
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
氮甲
CH2 CH COOH NHCHO
软药设计
“软药” –容易代谢失活的药物，本身具有治疗活性 –使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解、失活并迅速排出体外。 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用
生物专题电子等排的概念
Ø主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，仿制。
CH3O
O H3C N
S CH2 N H
OMe CH3
N
AstraZenaca: Omeprazole
CH3O
O H3C N
S CH2 N H
OCH2CF3 N
Takeda: Lansoprazole
F2CHO
O OMe N
S CH2 N H
电子等排变换的结果
使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用； 对药代动力学性质起到重要的调节作用
2.1经典生物电子等排体的应用
O 1 OH
O
1
NH2
O
1
O 1 SH
2.1经典生物电子等排体的应用
一价等排体 二价等排体 三价等排体 四价等排体 环内等排体
F OH NH2 CH3
O 1 P OH
OH
O 1 P NH2
OH
O 1 P OEt
OH
O O P OH 1 OH
OO
S
1
N H
O
H 1N
OH O
2.2 非经典生物电子等排体的应用
2.2.3 PPAP-like 杂环
1
O
1
H N
O
O
O
N H
O
N H
1
S
O
O
N H
1
O
NH O
O
1
O NH O
1 1
O
NH
O
O
NH
O
1
N
O
HN
2.2.5 六元杂环
1
O1
F
N+
经典的生物电子等排体
O N OH H 异羟 肟 酸 H N N N N 四唑 N H
O N H
N
酰 基 氨基 腈 N O O N S N H 氧 基 噻二唑 O
氧 基 恶二唑
NHOH
H N OH O O O H N
O
OH
N Cl
COOH HOOC HOOC NH2
H N
O
H2N
O
• 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作 为氨基酸的替代物 • 丙二酸可以作为膦酸的替代物
OH N N H N N N
SH H N N N
• 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为 羟基，其生物活性差别很大为什么？已 知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69
X C O C Y H2 H2
X C C C Y H2 H2 H2
O MeO N O Cl N MeO COOH CH3 O CH2COOH CH3 MeO N CH3 COOH Cl
Cl
NH2 HO N H HO N
NH2 NH2
N HO
4，等排性修饰结果的分析
• 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也 能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修 饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度， 或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等 排修饰是有意义的。 • 在等排性修饰的过程中，应该主要集中在对某 一个参数（立体性 电性 亲水性）的修饰，但 同时改变几个也不是不可能
F
F
OH Si N F F
Si N N
N
F Si N F N
N N H Si
Si N NH
Si HO O
第四章 生物电子等排体原理
H 2 N
C O O C H 2 C H 2 N E t 2 H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N E t 2
第三节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用
生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个 电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电 子等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例 子。仍然按照Burger的分类来讲述。
一、一价原子或基团的取代 儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
a
4
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
活性，不过，由于甲基和氯比氨基更稳定，因此具有更长
的生物半衰期，并降低了毒性。
O
O
H
H
H 2N
SN
N C 4H 9
O
O
O
H
H
H 3C
SN
N C 4H 9
O
O
O
H
H
Cl
SN
N C 4H 9
O
a
12
NH2
N
N
N
H
H2N N N
SH N
N
NN H
SH N H2N N
第四章 生物电子等排体原理[研究材料]
![第四章 生物电子等排体原理[研究材料]](https://img.taocdn.com/s3/m/59bf4a0c77232f60dccca131.png)
若两个电子等排体具有相近的脂水分布系数，就称为等 疏水性等排体；若两者具有相近的电性效应参数，则称为等 电性等排体；具有相近的立体效应参数的称为等立体性等排 体。
调研学习
5
由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应等参数对其 生物活性有较大的影响，因而在进行新药设计时应尽量选择 这三者近似的取代基-----三参数近似原则。
生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个 电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电 子等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例 子。仍然按照Burger的分类来讲述。
一、一价原子或基团的取代
儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到 的化合物中，有的具有激动剂活性，有的具有拮抗剂活性。 如下面的两个化合物。
四取代的原子、环系等价体
二、非经典的生物电子等排体 可交换的基团、环与非环的交换
调研学习
7
可以交换的生物电子等排体：
CN
O O
羰基
O
SO
S
SN
N
CN
O
OO
O
CN
羧基
-COOH
-SO2NHR -SO3H -PO(O)NH2 PO(OH)OEt -CONHCN
羟基
-OH -NHCOR -NHSO2R -CH2OH -NHCONH2 -NHCN -CH(CN)2
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
生物电子等排原理
非经典的生物电子等排体
非经典电子等排体不符合经典的电子等排 体及电性方面的定义，这类电子等排体通 过模拟分子或者基团的空间排列、电性或 其他对保持生物活性至关重要的物理化学 参数而被运用在药物设计中。最常见的非 经典的生物电子等排体的相互取代包括三 种类型：基团反转、环的改变和相似极性 基团的替换。
经典的生物电子等排体
一价基团的生物等电子排体
二价基团生物电子等排体
三价基团生物电子等排体
四价基团生物电子等排体
环内互换的生物电子等排体
一价生物电子等排体
将异丙肾上腺素上的间位 羟基用甲磺酰氨基进行取 代，可以得到索特瑞醇， 后者仍可保持对β 受体的 拮抗作用，用பைடு நூலகம்抗心律失 常和抗高血压药。由于甲 磺酰氨基不能被O-儿茶酚 甲基转移酶代谢失活，因 而延长了索特瑞醇的作用 时间，并且提高了其生物 利用度。
酚妥拉明
三价生物电子等排体
三价电子等排体应用最多的是-N=与CH=的互换，主要以环内居多。抗抑郁药 地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系 抗精神病药物，相互之间是三价原子等排 变换的成功实例。应当指出，由于中间环 的变化，三环的拓扑形状是不同的。
四价生物电子等排体
四价电子取代中常用的是季胺 盐中氮原子与季碳原子的替换。 构效关系研究表明，用氨基替换 肉毒碱中羟基而产生的类似物， 与其四价三甲基胺基团被其电子 等排体叔丁基替换产生的类似物 具有相似的活性。
生物电子等排体的主要类型
生物电子等排体分为经典的生物电子等排 体和非经典的生物电子等排体这两大类。 经典的生物电子等排体的形状、大小和外 层电子构型大致相同，在构成基团的原子 数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面 也极其相似，根据Erlenmeyer 氢化物取代规律，可分为一价、二价、三 价、四价及环内等价五大类。
第四章 生物电子等排体原理
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
二、二价原子或基团之间的交换
二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近， 在111度左右。
当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也 相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结 构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者 对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之 间的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要 的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而 稳定性显著增加有关。
2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等 排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利 用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。
3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进 行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其 它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水 溶性，有利于得到新的制剂。
第二节 生物电子等排体的要求
虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面 存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意 一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两 者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的 差异。
生物电子等排原理
生物电子等排原理生物电子等离子体排原理。
生物电子等离子体排是一种新型的生物医学技术，它利用等离子体的特性，通过特定的排列方式对生物体进行治疗。
生物电子等离子体排原理是基于等离子体的物理特性和生物体的生理特性相互作用的基础上的。
下面将详细介绍生物电子等离子体排的原理。
首先，等离子体是一种高温、高能量的物质状态，它由离子和自由电子组成。
在生物电子等离子体排中，利用的是非热等离子体，也称为冷等离子体。
这种等离子体不会对生物体造成热损伤，因此可以安全地应用于生物医学领域。
其次，生物电子等离子体排利用的是等离子体的电磁场效应。
当等离子体处于特定的电场作用下时，会产生电磁场效应，这种效应可以穿透生物体的表面，对生物体内部的细胞和组织产生作用。
通过调节电磁场的参数，可以实现对生物体的精准治疗。
另外，生物电子等离子体排还利用了等离子体产生的化学效应。
等离子体在与生物体接触时，会产生一系列化学反应，这些反应可以影响生物体内部的代谢过程，从而实现治疗效果。
同时，这种化学效应也可以用于消毒和杀菌，对一些疾病有着良好的疗效。
最后，生物电子等离子体排还可以利用等离子体的光学效应。
等离子体在产生的过程中会放出可见光和紫外光，这些光线可以对生物体产生刺激作用，促进细胞的新陈代谢，加速组织的修复和再生。
总的来说，生物电子等离子体排原理是基于等离子体的物理特性和生物体的生理特性相互作用的基础上的。
通过调节等离子体的参数和作用方式，可以实现对生物体的精准治疗，具有广阔的应用前景。
希望通过对生物电子等离子体排原理的深入了解，可以推动这一技术在生物医学领域的发展和应用。
第六章生物电子等排原理与新药设计
H2N
SO2NHCONHC4H9 丁磺酰脲
CH3
SO2NHCONHC4H9
甲磺丁脲
Cl
SO2NHCONHC4H9
氯磺丁脲
例3:叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成
其代谢拮抗剂氨基喋呤（aminopterin），同样次 黄嘌呤和鸟嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代谢 类抗癌药6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巯基 鸟嘌呤（6-thioguamine），
Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16
由表6-5可知，所列10种官能团的σm相近，具 有等电性，为等电性电子等排体。表中Cl、Br 及CF3的π值相近，为等疏水性电子等排体，COMe与-CHO也属此类。就Es而论，I与CF3 为等立体性电子等排体。
任意两种上述相近性质的官能团可为兼有这些 性质的电子等排体。如I与CF3即具有等电性又 具有等立体性，可称为等电性-等立体性电子 等排体。就Br与CF3而论，其σm、π有相近性， 可称为等电性-等疏水性电子等排体。
（thiopental）为另一例子，后者由于脂溶性 大，迅速透过血脑屏障沉积于脂质中，产生迅 速短暂的作用，适于静脉诱导麻醉。
C2H5 CO NH
C
CO
C2H5 CO NH
巴比妥
C2H5 CO NH
C
CS
C2H5 CO NH
硫巴比妥
二、二价原子或基团的交换
1、酯和酰胺的交换
生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间 发生，此处的立体相似性是借助于键角的相似性， 如表所示。
NH2
SO2NHR
构象与生物活性之间也存在重要相关性，具有相近构 象的电子等排体或基本结构称作等构象性电子等排异 构体。
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生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
1．生物电子等排体的概念“生物电子等排”(bioisosterism)是由早期的“电子等排”(isosteriam)发展和延伸来的。
早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了“电子等排体”(isostere)的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子)称为电子等排体[2]。
如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等属于电子等排体，具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出“环等价部分”(ring equivalents)概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著的改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分[3]。
此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。
Grimm综合了Hinsberg和Hückel的等价部分概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为电子等排体。
并于1925年提出“氢化物替代规律”(hydride displacement law)，该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性，它的含义为：从元素周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子(pseudo atom)，假原子之间互为电子等排体。
如CH和N相似，CH2与NH及O相似。
1932年，Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡外围电子数目相等者均是电子等排体，并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性。
1947年，Hansch提出，凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。
1951年，Friedman考虑到电子等排概念在分子药理学中的广泛应用，把有关物质的理化性质与生物活性联系起来，提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念。
至此，电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。
1971年Ariens 指出：生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团[4]。
1979年，Thornber 综合总结了电子等排体的概念，认为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类1970年，Alfred Burger 等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类[5]。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH 与-NH 2）、二价原子与基团（如-CH 2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR 与-OCOR ）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3 生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1 经典的生物电子等排体的药物设计应用经典的生物电子等排体进行新药设计，所得化合物的生物活性，可保留、加强、减弱或产生拮抗作用，但周期表中同一主族元素互换，通常药理作用相同，药效强度不同。
3.1.1 一价生物电子等排体抗雌激素药物他莫昔芬（1）苯环被甲基取代后得到化合物（2），进一步将-CH 3换成-OH 和-Cl 得到化合物（3）和（4）。
研究表明，化合物（2）、（3）和（4）对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。
O N HO NH 3C N Cl ON 1234图13.1.2 二价生物电子等排体局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。
其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
NH 2O N ONH 2S N O NH 2N O H普鲁卡因 硫卡因 普鲁卡因胺图23.1.3 三价生物电子等排体毛果芸香碱(pilocarpine)是胆碱神经M 受体激动剂。
医疗上局部给药以控制青光眼患者的眼压。
由于它是内酯结构，很易水解，因而药物的持效仅约3h ，每天必须给药3-6次。
将环上的CH 改换成电子等排体氮，便变成氨基甲酸内酯结构。
氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性便获增进。
O O C 2H 5N CH 3毛果芸香碱O N O C 2H 5NN CH 3电子等排体图33.1 4四价生物电子等排体及环系等价体 甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用，广泛用作镇静催眠药，将=C=用其电子等排体=Si=替换形成的化合物药理活性大小与甲丙氨酯相似。
CH 2CH 2CH 3C(CH 2O 2CNH 2)23CH 2CH 2CH 3C(CH 2O 2CNH 2)23图4在各类药物中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。
在非甾体消炎镇痛药——2-芳基丙酸类药物的合成中，利用噻吩-3-基交换苯基，可用酮洛芬的合成方法制得生物电子等排体——舒洛芬。
舒洛芬系非麻醉性镇痛新药，其镇痛效果比酮洛芬强。
OOHO S O酮洛芬 舒洛芬图53.2非经典的电子等排的药物设计非经典的生物电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。
因此这类电子等排体涉及的范围相当广泛。
3.2.1环与非环结构及构象限制环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），两者的生理活性基本相同。
己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的1/4左右。
己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。
但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。
虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶然的。
HOOH雌二醇己烯雌酚图63.2.2可交换的基团抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。
对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。
后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。
所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。
H2NSNH2O OH2NO对胺基苯磺酰胺对胺基苯甲酸图73.2.3 基团反转基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。
-COR与ROC-基团，都是酯，且有相似的疏水性，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。
镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同。
但后者镇痛作用比前者增强了15倍。
O NOONO哌替啶安那度儿图84.结语生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。
例如，某个经电子等排体改造后获得的分子，可能脂溶性降低或增加，pKa或极性改变，因而影响该药物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
参考文献[1]胡艾希. 生物电子等排原理在药物分子设计中的应用.湖南化工，1990，4：7-8[2] 嵇汝运. 药物的结构改造. 药学研究，1991，15(2)：65-67[3] 阿颖利，李建中，宋静，等.类风湿关节炎药物治疗进展.中国现代医生，2008，46(7): 75-76[4] 沈俊娅，盛文彬，冷建杭.类风湿关节炎基因治疗的研究进展.中国现代应用药学杂志,2008,25(1): 28-30[5] SCHEDEL J, SEEMAYER C A, PAP T, et a1. Targeting cathepsin L(CL)by specific ribozymes decreases CL protein synthesis and cartilage destruction in rheumatoid arthritis[J]. Gene Ther, 2004, 11(13): 1040-1047[6] Karin L, Suzanne N, Erik R V, et al. Citrullinated proteins have increased immunogenicity and arthritogenicity and their presence in arthritic joints correlates with disease severity. Arthritis Res Ther, 2005, 7(3): R458–R467。