线粒体与细胞凋亡

线粒体与细胞凋亡

苑金香(潍坊学院生物系山东潍坊261043)

摘要 细胞凋亡是一种由基因控制的自主性死亡过程。近年来研究发现,线粒体在细胞凋亡过程中起重要作用,它可以通过改变膜通透性、释放凋亡活性物质等介导细胞凋亡。

关键词 线粒体 细胞凋亡

线粒体作为真核细胞能量代谢中心已为人熟知,然而近年来的研究发现,线粒体在细胞的另一重要生理活动 细胞凋亡中还扮演着重要角色。细胞凋亡即细胞程序性死亡(programmed cell death),是一种由基因编程调控的细胞主动自杀过程,细胞凋亡在胚胎发育、机体内环境的稳定、细菌和病毒感染细胞的清除过程中起重要作用,许多疾病的发生与细胞凋亡失控有关,而线粒体在细胞凋亡过程中起着重要作用。

1 线粒体膜的通透性改变与细胞凋亡

线粒体起着启动细胞凋亡的重要作用,其主要机制与线粒体渗透性转换孔(mitochondrial permeability transi tion pore,mtPTP)开放有关,mtPTP位于线粒体内膜和外膜的交界处,是一种由多种蛋白组成的复合体。mtPTP参与调节线粒体基质中的Ca2+、pH值电荷等,维持线粒体内环境的稳定性,保持氧化还原通路的畅通。mtPTP平时允许不大于0.15 104的小分子物质通过。当线粒体内Ca2+超载、自由基对线粒体膜造成氧化损伤,或者是能量产生下降时,均可引起mtPTP开放。在细胞凋亡发生早期,线粒体膜mtPTP打开,线粒体内膜电位( m)降低,一方面使得线粒体内的死亡促进因子(deathe-promoting factor,DPF)释放出来,促进凋亡的进行;另一方面,又使得细胞质进入线粒体基质,由此引起膜质子的转运异常,导致线粒体处于高渗状态,线粒体基质扩张,细胞骨架蛋白受压,直接导致细胞凋亡。

2 线粒体释放物与细胞凋亡

研究发现,线粒体内含有许多促死亡因子,包括细胞色素C,凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF),胱冬酶原及其他线粒体蛋白等。这些因子从线粒体中释放出来以后,以不同的方式参与到细胞凋亡的过程,影响细胞凋亡的进程。

2.1 细胞色素C的释放与细胞凋亡 1996年德克萨斯西南医学院研究中心王晓东研究小组发现细胞色素C参与细胞凋亡的过程。当细胞受凋亡信号刺激后,细胞色素C能迅速从线粒体释放到胞浆中,在细胞色素C含量丰富的细胞中,细胞将进入快速凋亡机制,释放出来的细胞色素C参与激活凋亡的酶通路,细胞内仍有许多未释放的细胞色素C,它们维持电子传递和有氧呼吸,从而产生足够的ATP,为细胞凋亡提供足够的能量。而在细胞色素C含量较少的细胞中,由于细胞色素C的大量释放,使电子传递链受阻,ATP产量骤减,无法提供足够的能量,因而使细胞走向与凋亡完全不同的坏死过程。

72h,凋亡细胞数从6.65%增加到16.42%;若处理96h 后,凋亡细胞数从4.71%增加到21.94%,这说明染料木黄酮可诱导前裂腺癌细胞的凋亡,通过这种办法可预防前列腺癌的发生。

另外,许多不同种类的化学物质(如亚硝胺类、杂环胺类、多环氮氢化物和糖醛核呋喃等)、外界微生物的侵袭、高温和放射线等化学的、物理的和生物的因素是影响癌细胞的生长和凋亡的外源性调节因素。还有一些常规使用的肿瘤化疗药物(如顺铂、维甲酸、羟基脲等)和 射线都可诱导多种肿瘤细胞凋亡。

4 结论

在正常机体内,细胞增殖和细胞凋亡处于一种动态平衡。故癌的发生和细胞的生与死密切相关。一方面,细胞的过度增殖导致了癌的发生,一些化学预防剂抑制癌发生的一个重要机制就是抑制细胞增殖;另一方面,细胞凋亡过程的失调也是癌发生的另一原因。研究细胞凋亡与癌发生的关系,进而诱导细胞凋亡对癌的预防具有重要的意义。

参考文献

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2003年第38卷第5期 生 物 学 通 报

在哺乳动物中,有一些在细胞凋亡过程中起关键作用的半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteinyl aspar-tate specific protease),称为Caspase。Caspases主要的酶原的形式存在于健康细胞中,通过活化发生蛋白水解而获得活性细胞凋亡的一个重要特征是Caspase的活化,而细胞色素C可激活Caspase。细胞色素C一旦移至胞浆,在ATP的参与下与Apa-f1(凋亡蛋白水解酶活化因子)结合,促使Apa-f1之间的相互聚合,并与Caspase-9前体形成凋亡小体,将其激活,活化的Caspase-9再激活其下游的效应酶如Caspase-3和Caspase-7等,引起细胞凋亡。

2.2 AIF的释放与细胞凋亡 AIF(apop tosis-ind uci ng factor)是一种黄素蛋白,它与植物的抗坏血酸还原酶以及细菌的NADH还原酶有很高的同源性。AIF前体分子质量为6.7 104,成熟的AIF分子质量为5.6 104, AIF定位于线粒体膜间隙腔中,当凋亡发生时,它首先从线粒体间隙转移到胞质中,继而再转移到细胞核中。AIF可以引起纯化的胞核中的染色质的异常凝集,核DNA的大规模片段化。细胞显微注射AIF特异性抗体证实了AIF参与了凋亡过程。体外实验还证实,AIF能改变线粒体膜的通透性,促使线粒体释放细胞色素C 和激活Caspase级联反应。由此可见,AIF在线粒体介导的细胞凋亡过程中,具有双重作用,一方面充当细胞凋亡的起始因子,另一方面,又是细胞凋亡的直接效应因子。

2.3 胱冬酶原的释放与细胞凋亡 线粒体自身也含有一定量的Caspase,经单抗鉴定发现,Caspase-3前体有一种线粒体亚型,存在于线粒体膜间隙,受凋亡信号刺激后会释放出来[5]。凋亡信号刺激细胞色素C、AIF和Caspase的释放,而Caspase的活化又可促进这一过程,这对于加速凋亡和凋亡信号在线粒体间的传递非常有意义。

2.4 Smac/DIAB LO蛋白的释放与细胞凋亡 Smac/DI-AB LO是线粒体膜间隙中的蛋白质,其前体在胞浆中合成,N末端有一段线粒体前导链(MLS),进入线粒体后, MLS被剪切掉后,成为成熟的S mac/DIABLO分子。在细胞凋亡过程中,随着mtPTP的开放,成熟的Smac/DIA-BLO从线粒体释放出来,特异性地阻抑细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs),进而促进胱冬酶的活化,导致细胞凋亡。在细胞凋亡中,线粒体还可以将膜间隙和基质中的HSP10和HSP60等蛋白释放出来,它们也可以促成细胞色素C启动的Caspase级联反应。

3 线粒体产生的ROS与细胞凋亡

活性氧自由基(ROS)是许多需氧代谢的副产物,主要在线粒体中产生[4]。ROS可诱导凋亡,一般认为, ROS诱导凋亡的机理有两种,一种认为ROS本身为信号转导分子,直接发挥作用,另一种认为,ROS通过改变细胞的氧化还原电位,调节细胞凋亡的关键物质,间接调节细胞凋亡。

线粒体对细胞凋亡的调节是极其复杂的,近几年来,线粒体对细胞凋亡的调节机制已逐渐为科学家们所认识,并引起人们的高度重视。虽然有关线粒体结构和功能的改变与凋亡关系的研究已取得不少进展,但仍有许多不解之谜有待于我们去探究。

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6 吴坤,赵艳,王卫平.细胞凋亡的研究进展.国外医学,遗

传学分册,2001,24(3):134 137.(B H)

一种由病毒引起的植物疾病

由Geminivirus病毒引起的疾病曾经只是在热带地区的野生植物中有有限的分布,但现在却对重要的经济作物造成越来越大的威胁。在美国、非洲和亚洲,棉花受由粉虱传播的Geminivirus病毒的影响尤其严重。集约化农业传播Geminivirus疾病,但早在现代农业出现之前这种疾病似乎就已经有了。日本皇后Koken在752年写的一首诗中描述了泽兰属植物(eupatoriu m)在夏天表现出秋天的样子,这也许是对一种植物疾病症状的最早的书面记录。现在,研究人员从被感染的泽兰属植物中分离出一种Geminivirus和一种伴随的卫星DNA,这两者引起了日本皇后最早注意到的植物反季节现象。

摘自 科学时报 2003年4月25日

两种微生物的新的基因组序列

本期 自然 杂志发表了常见的粉色面包霉菌Neu-rosp ora crassa的基因组序列草稿,这种生物在上个世纪20年代被当作一种实验室用微生物,自上个世纪40年代以来在遗传实验室中被用作一种模型生物。该基因组所编码的蛋白是裂殖酵母的两倍,只比果蝇少25%。在另一篇论文中,研究人员对N.crassa基因组的甲基化成分做了分析。N.c r assa很适合研究DNA甲基化,部分是因为它可在没有甲基化的情况下存活。甲基化的基因似乎是转位子的遗迹,会发生由重复段诱导的点突变,后者是一种防卫机制,即通过使复制的序列突变而将它们剔除。

摘自 科学时报 2003年4月25日

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