线粒体与细胞凋亡

内源性
凋亡信号的刺激
线粒体外膜通透性发生变化
线粒体中的凋亡因子释放到细胞质中 细胞凋亡
Caspase依赖性的细胞凋亡
内源性
MPTP假说 Bcl-2家族通道假说 线粒体膨胀假说
Caspase 依赖性的细胞凋亡 内源性 MPTP （mitochodria permeability transition pore ） 假说
MPTP开放的调控
1. Bcl-2家族对其的调控
2. 其他调节因素
MPTP开放的调控 1. Bcl-2家族对其的调控
促凋亡蛋白的调节：Bak和Bax寡聚化从细胞质中转移到
线粒体外膜上，并与VDAC相互作用 使MPTP开放到足以细 胞内的凋亡因子释放到细胞质中。
抗凋亡蛋白的调节：Bcl-2或Bcl-xl能够与Bak和Bax形成异
Bcl-2家族通道假说
线粒体膨胀假说
Bcl-2家族通道假说
• Bax通道 4个 Bax分子组成 正常细胞浆中 Bax 蛋白 C 末端的 α 螺旋结构隐藏在 BH1-3结构域所形成的疏水 性裂缝中，当受到损伤因素刺激后，Bax构象发生变化， α 螺旋结构暴露出来，N末端亦受到影响，激活的 Bax以 C 端为向导而插入线粒体的外膜，然后线粒体上的 Bax在 其它线粒体蛋白的帮助下聚集，从而在线粒体外膜形成 多聚Bax孔道
Caspase 依赖性的细胞凋亡
MPTP假说 线粒体 C y t C的释放机制 该途径的具体过程如下
内源性
2. 。C y t C与凋亡蛋白酶活化因子Apaf-1形成多聚复合体, 通过 Apaf-1 氨基端的caspase 募 集 结 构 域 ( caspase recruitment domain ,CARD)募集胞质中的caspase-9 前体,从 而使其自我剪切而活化，并启动 caspase 级联反应,激活下 游的 caspase-3 和caspase-7 , c a s p a s e一9 。
Caspase非依赖性的细胞凋亡 AIF与细胞凋亡
细胞受到凋亡刺激时，A I F分子从线粒体释放到胞质，然后再易 位到核 ，与染色体 使染色体核 周边凝集 和 DNA断裂 成约 5 0 k b的大片段 。AI F具有 凋亡诱 导活性 和氧化 还原酶活性 ，但 二者 的作用是 脱偶联 的 。AI F是 第 一 个 被 鉴 定 出 可 以 不 依 赖 于 胱 天 蛋 白酶 ( c a s p a s e ) 信 号通 路 而直接 介导 细胞 发生 凋亡 的分子 ， 但后来也有 的报道认 为 AI F的凋 亡活性需依赖 于胱天蛋 白酶 。
AIF与细胞凋亡
Caspase非依赖性的细胞凋亡
前体AIF (67kd)
定位信号
在胞质合成通过其 N端的线粒体定位 信号( ML S ) 进入线粒体膜间隙。 最终将前 1 0 2位氨基酸水解 掉。
凋亡 潜能的成熟 A I F(57Kd)
Caspase非依赖性的细胞凋亡
AIF与细胞凋亡 前体AIF (67kd)
只去掉其 N端的5 2个氨基酸以62k D的形式锚 定于线粒体内膜 其 N端位于基质 ，C端位于 膜间隙
1型内膜蛋白
受到凋亡刺激后，掉 N端的 5 0个 氨基酸而 成为 5 7 k D的蛋 白，释放 到胞质中。
成熟蛋白
Caspase非依赖性的细胞凋亡 AIF的作用机制
A I F诱导染色体凝集和 D N A大片段形成的机 制还不清楚。 可能是 A I F与染色体 D N A结合后募 集了蛋白酶和核酸酶使 D N A断裂， 或者 A I F本身 就有潜在的核酸酶活性。
Caspase 依赖性的细胞凋亡
MPTP假说 线粒体 C y t C的释放机制 该途径的具体过程如下
内源性
3. 最终作用于底物 L a mi n ( 核纤层 蛋白) 、 多聚腺苷二 磷酸核糖聚合酶( p o l y A D P—r i — b o s e p o l y me r a s e ， P A R P ) 和胞质骨架蛋 白( c y t o s k e l e — t a l p r o t e i n s ) ， 导致细胞凋亡 。
Caspase依赖性的细胞凋亡
内源性
MPTP假说 Bcl-2家族通道假说
线粒体膨胀假说
线粒体膨胀假说
线粒体膨胀 外膜破裂
• • • •
K离子的大量堆积 线粒体超级化 VDAC关闭 钙离子信号调节
Caspase 依赖性的细胞凋亡
MPTP假说
内源性
线粒体 C y t C的释放机制 细胞接受凋亡信号后促凋亡因子Bax和Bak发生寡聚化， 从细胞质中转移到线粒体外膜上，与MTPT上的 VDAC相互作用，使通道开放到足以让线粒体中的细胞 色素C释放到细胞质基质中。
细胞凋亡途径
Caspase Caspase依赖性细胞凋亡
外源性
内源性
caspase非依赖性细胞 凋亡
Caspase非依赖性的细胞凋亡 AIF与细胞凋亡 AI F 凋亡诱导因子 ( apoptosis inducing factor)
是一 种具有凋亡诱导活性的蛋白质
一类高度保守黄素蛋白 1996年由Susin发现并且命名 1999克隆的第一个能诱导细胞凋亡的因子
线粒体和细胞凋亡
1024410048
马玲玲
细胞凋亡途径
Caspase Caspase依赖性细胞凋亡
外源性
内源性（线粒体）
caspase非依赖性细胞亡（线粒体）
线粒体与细胞凋亡
概述
线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点,同 时也是细胞死亡通路的整合元件,被称作细胞凋亡 的生死开关。 线粒体途径引起的凋亡主要是线粒体上游信号分子作 用于线粒体膜，导致线粒体膜通透性的改变或者蛋白 复合孔的形成，凋亡活性物质如细胞色素C（cyt-c)等 凋亡蛋白的释放引起下游caspase家族蛋白活化或者 直接作用于相应底物引起细胞凋 亡的过程。
二聚体 抑制它们的寡聚化
MPTP开放的调控
1. Bcl-2家族对其的调控
2. 其他调节因素
MPTP开放的调控 2. 其他调节因素
抑制MPTP的开放：ph的下降 环孢菌素A
制剂 促进MPTP的开放；
镁离子 磷酸酯酶抑
Ph的上升 钙离子 无机磷酸盐 过氧化 物
Caspase依赖性的细胞凋亡
内源性
MPTP假说
MPTP –线粒体通透性转换孔
在线粒体内外膜接触点存在通透性转换孔 MP T P主要 由线粒体 内膜 的腺苷转位 因子 ( a d e n i n e n u c l e o t i d e t r a n s l o c a t o r ， A N T ) 、 线粒体 外膜 的电压依赖性阴离子通道 V D A C和亲环 蛋白 D( c y — c l o p h i l i n D) 等蛋白 组成
外源性
内源性
caspase非依赖性细胞凋
亡
Caspase 依赖性的细胞凋亡
外源性
死亡配体 受体 的结合发 生凋亡
内源性
线粒体处于中心地位
Caspase依赖性的细胞凋亡
源性
asL与Fas结合
死亡诱导信号复合物的形成
起始凋亡蛋白caspase-8被激活
执行蛋白caspase-3被激活
Caspase依赖性ห้องสมุดไป่ตู้细胞凋亡
线粒体的结构
线粒体的结构
细胞凋亡
细胞凋亡 ( a p o p t o s i s ) 是指机体在生理条件下受 到刺激后 ， 经过多种途径 的信号传递导致细胞产生 一系列形态和生化方面的改变而引起细胞 自杀性死 亡 的生理过程 ， 又叫程序性 细胞死 亡 ( programmed cell death， P CD)； 其对 于机体 的正常新陈代谢、 受损 细 胞的清除、 正常免疫机能和内环境稳定 的维持等具 有重要意义 。细胞凋亡在形态上 表现为多阶段性 ， 首先出现细胞体积缩小 ， 连接消失 ， 与周 围的细胞脱 离 ； 然后是细胞质密度增加， 线粒体膜 电位消失 ， 通 透性改变， Cy t· C释放到胞 浆， 核质浓缩， 核膜 、 核仁解 体。
细胞凋亡途径
Caspase Caspase依赖性细胞凋亡
外源性
内源性
caspase非依赖性细胞凋
亡
一条主线 两个重点 三个假说
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细胞凋亡途径
Caspase Caspase依赖性细胞凋亡
外源性
内源性（线粒体）
caspase非依赖性细胞凋亡（线粒体）
Caspase途径的细胞凋亡 级联分子网络 死亡信号 起始caspase的活化 执行caspase的活化 细胞凋亡
细胞凋亡途径
Caspase Caspase依赖性细胞凋亡
Caspase 依赖性的细胞凋亡
MPTP假说 线粒体 C y t C的释放机制 该途径的具体过程如下
内源性
1. 当凋亡信号传到线 粒体时， 引起 C y t C释放 ， 在凋 亡诱导因子 A I F ( a p o pt o s i s i n d u c i n g f a c t o r ) 等作用下， C t y C在胞浆 中重新分布