抗肿瘤药物临床合理使用课件

烷化剂
• 代表药物----环磷酰胺（CTX）
• 作用特点：需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷
化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。 • 临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细
胞病、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位
的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。 • 不良反应：骨髓抑制、膀胱炎。
卡铂
抗瘤谱与顺铂 基本一致
奥沙利铂
胃，结、直肠 癌
+++
+++ + + ± +++
Fra Baidu bibliotek肾毒性
±
± ± +++ +++ ++
骨髓抑制
±
± +++ + ± +
外周神经毒性
– 影响核酸合成的药物
• • • • • 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨 嘌呤核苷合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤等 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷
常用抗肿瘤药物合理使用
内容提要
肿瘤化学治疗的现状与历史 抗肿瘤药物药理学基础 抗肿瘤药物应用的原则
近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s发现顺铂、阿霉素 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s靶向治疗、诊疗个体化
• 第一阶段
– 建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性
• 第二阶段
– 建立肿瘤动物模型和细胞模型，进行抗肿瘤药物活性筛选 – 细胞动力学和药代动力学 – 完善临床随机对照评价体系
• 第三阶段
– – – – – – 肿瘤综合治疗和多药联合化疗 关注远期疗效和毒性 儿童白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效 发现原癌基因、多药耐药基因 生物治疗和基因治疗 造血因子的应用
• 第四阶段
– 循证医学证据 – 分子靶向药物 – 肿瘤个体化治疗
抗肿瘤药物药理学基础
• • • • • 抗肿瘤药物分类 药效学特点 药代学特点 毒副作用与防治原则 耐药性与对策
抗肿瘤药物传统分类
来源和作用机制 • 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素 • 植物类激素 • 其他（铂类、靶向等） 药物作用的分子靶点 • 作用于DNA化学结构的药 物 • 影响核酸合成的药物 • 作用于DNA模板影响RNA 转录或抑制DNA依赖RNA 聚合酶而抑制RNA合成的 药物 • 影响蛋白质合成的药物 • 其他类型的药物
临床药理学分类
• 细胞毒类药物 – 作用于DNA化学结构的药物
• • • • • • • • • 烷化剂 铂类化合物 丝裂霉素 蒽环类 二氢叶酸还原酶抑制剂 胸腺核苷合成酶抑制剂 嘌呤核苷合成酶抑制剂 核苷酸还原酶抑制剂 DNA多聚酶抑制剂
• 激素类
– – – – – – 抗雌激素 芳香化酶抑制剂 孕激素 性激素 抗雄激素 黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂
与DNA共价结合的金属化合物
• 卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂）
– 为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神经 毒性。骨髓抑制比顺铂强，肾毒性和致吐性低于顺铂。
不良反应
适应症 肾毒性 耳毒性 外周神经毒性 白细胞减少 血小板减少 消化道毒性 剂量限制性
顺铂
广泛应用于多种 实体瘤及淋巴瘤
性淋巴瘤疗效。
• 不良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶 血性尿毒综合症，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达
28%。
破坏DNA的抗生素
• 博来霉素（BLM）
• 作用特点：抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异
性药物。 • 临床应用：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗 效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓 解。 • 不良反应：对骨髓抑制很轻，肺间质纤维化是本品的最严重的 毒性。
– 影响核酸合成的药物
• 生物反应调节剂 • 单克隆抗体 • 其他：
– – – – – – 细胞分化诱导剂 细胞凋亡诱导剂 新生血管生成抑制剂 表皮生长因子受体抑制剂 基因治疗 瘤苗
– 作用于核酸转录的药物
• 放线菌素D、光辉霉素
– 作用于拓扑异构酶的抑制药物 – 作用于有丝分裂期，干扰微管 蛋白合成的药物 – 其他细胞毒药物
与DNA共价结合的金属化合物
• 顺铂（DDP） • 作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟 嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制 DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作 用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。 • 临床应用：广谱。 • 不良反应：常见严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引 起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d） 的病人。
• 本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、 巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使 细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 • 分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。
• 骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快
• 对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性大。 • 细胞周期非特异性药物
嘌呤合成
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
嘧啶合成
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷
• 辅助药
– 升血药、止吐药、镇痛药、抑制破骨 细胞药物
不同抗肿瘤药物作用机制
（一） 细胞毒类抗肿瘤药
• 作用于DNA化学结构的药物
– 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲 类和塞替派 – 铂类化合物：顺铂、卡铂、草酸铂 – 丝裂霉素 – 蒽环类：多柔比星、表柔比星等
作用于DNA化学结构的药物
亚硝基脲类
卡莫司汀 • 特点：能通过血脑屏障。 • 临床作用：对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋 巴瘤、多发性骨髓瘤，与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。 • 不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，骨髓抑制经常发生在 用药后4～6周，白细胞最低值见于5～6周。
破坏DNA的抗生素
• 丝裂霉素（MMC） • 作用特点：抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂； 对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。 • 临床应用：治疗各种实体瘤，与5-FU、多柔比星联合应用能有效 地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶