曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨
在HER2过表达乳腺癌细胞中曲妥珠单抗抵抗的分子机制
在HER2过表达乳腺癌细胞中曲妥珠单抗抵抗的分子机制万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【摘要】目的已有研究显示HER2基因过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗(TZB)产生抵抗性与LC3的过表达相关,本研究通过RNAi沉默耐TZB的SKBR3(SKBR3-TR)细胞LC3的表达,探讨HER2阳性乳腺癌对TZB抵抗的机制。
方法以SKBR3乳腺癌细胞及SKBR3-TR细胞为研究对象,检测两组细胞中LC3表达情况。
以SKBR3-TR细胞为研究对象,通过慢病毒载体沉默SKBR3-TR细胞LC3的表达,实时定量PCR(RealtimePCR)、蛋白免疫印迹检测LC3mRNA、蛋白的表达及水平,通过CCK-8法检测基因沉默前后细胞存活率。
结果 SKBR3-TR细胞导入RNAi LC3载体后,LC3mRNA及蛋白表达水平呈现明显降低,CCK8法检测显示沉默组细胞存活率明显降低。
结论 LC3在HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗抵抗过程中发挥重要作用,而LC3是自噬的重要标志,说明自噬在引起曲妥珠单抗抵抗HER2阳性乳腺癌中可能发挥某种重要的调控机制。
【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2012(000)011【总页数】4页(P1990-1993)【关键词】HER2;Trastuzumab;RNAiLC3;自噬【作者】万广稳;张研;刘斌;刘晶晶;徐广甍;乔士兴【作者单位】吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041;吉林大学第二医院,吉林长春130041【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，随着环境、饮食及生活习惯等的改变，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。
研究结果显示在25%－30%的乳腺癌中存在HER－2基因异常扩增及其蛋白的过度表达［1，2］。
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
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ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
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ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｐａｔｉｎｉｂ
ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认识
3. 曲妥珠单抗在全球的销售额持续增长，显示出其在肿瘤治疗 领域的重要地位。
感谢观看!
3. 曲妥珠单抗在癌症治疗中 的应用已经得到了广泛的认 可，是许多患者的重要治疗 选择之一。
2. 曲妥珠单抗在免疫疗法中的应用。
1. 曲妥珠单抗在免疫疗法 中主要用于治疗HER2阳性的 乳腺癌和胃癌。
2. 通过激活人体免疫系 统，曲妥珠单抗能够有效 地攻击癌细胞，提高患者 的生存率。
3. 曲妥珠单抗的使用需要 在医生的指导下进行，以确 保其安全性和有效性。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认 识
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一、曲妥珠单抗的基本概念
1. 什么是曲妥珠单抗？
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1. 曲妥珠单抗是一种针 对HER2阳性乳腺癌的靶向 治疗药物，能够特异性地 结合HER2受体，抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
2. 曲妥珠单抗是由基因工 程技术制备的一种人源化单 克隆抗体，通过与HER2受体 结合，阻断其信号传导通路 ，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和转移。
3
及时发现并处理可能出现的副作用。
2 1
2. 曲妥珠单抗的使用必须在医生的指导下进行，严格按照医 生的处方和建议使用。
1. 在使用曲妥珠单抗前，患者需要接受详细的医学评估，包 括身体状况、病情严重程度等。
四、曲妥珠单抗的研究进展
1. 曲妥珠单抗的最新研究成果是什么？
1. 曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究中，显示出了 显著的疗效和较低的副作用。
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3. 曲妥珠单抗的主要成分是 经过基因工程技术改造的人 源化单克隆抗体，用于治疗 HER2阳性乳腺癌。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗——合则利,分则伤
帕妥珠单抗单药治疗后再接受曲妥珠单抗治疗的其中1例患者CT图像上的变化对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用可以使50%的此类患者获益。
为了弄清这一获益是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合作用的结果还是帕妥珠单抗单独发挥的作用，来自进行了这项前瞻性研究。
研究结果近期在线发表在JCO上。
此项研究纳入的受试者为曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者。
然后给予受试者帕妥珠单抗单药治疗（负荷剂量840 mg，然后每3周420mg），直至疾病进展或发生严重的毒性反应。
对于其中17例病情仍进一步恶化的患者在帕妥珠单抗（剂量同前）治疗的同时予以曲妥珠单抗治疗（负荷剂量4 mg / kg，然后每周2mg/千克或负荷剂量8mg/kg，然后每3周6mg/kg）。
最终所有29例接受帕妥珠单抗单药治疗的患者均发生病情恶化。
帕妥珠单抗单药治疗期间，客观反应率（ORR）和CBR分别为3.4％和10.3％。
同时接受了曲妥珠单抗治疗的患者，ORR和CBR分别为17.6％和41.2％。
无进展生存时间联合用药高于帕妥珠单抗单药治疗（分别为17.4周和7.1周）。
治疗期间患者均耐受良好。
由此可得出结论：对于曲妥珠单抗治疗后病情恶化的HER2阳性的乳腺癌患者来说，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用相比单用曲妥珠单抗更能使此类患者获益。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
瑚ｐ０璐ｅ）均超过了６个月。该研究说明曲妥珠单抗无论作为单
药治疗还是联合治疗，对于进展后的复发转移性乳腺癌是安 全的。 三、继续使用曲妥珠单抗对进展的复发转移性乳腺癌的有
２００４～２００ｒ７年一些回顾性的临床数据表明：治疗进展的复
发转移性乳腺癌，停止和继续使用曲妥珠单抗两者间相比，继续 使用曲妥珠单抗有获益。但由于缺乏前瞻性的数据。这些结论 似乎投有足够的说服力ｕ”Ｊ。
（｝炳４８９）的结论是在转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联用化
疗能够显著延长疾病进展时间提高总生存。基础试验中，患者
都有较高的肿瘤负荷，一半以上的患者有３个部位以上的转移 病灶。患者分为两组，第ｌ组仅接受化疗，第２组接受化疗＋曲 妥珠单抗。在Ｈ０６５９实验中。把第１组中１５４例进展的患者再 分为两组，其中一组１０５例（６８％）接受化疗及曲妥珠单抗治疗， 另外一组４９例仅接受曲妥珠单抗治疗。第２组中９３一例进展的 患者也分为两组，其中一组７ｌ例（７６％）接受化疗及曲妥珠单抗 治疗，另外一组２２例仅接受曲妥珠单抗治疗。 扩展试验中，第ｌ组中５６％发生严重副作用，第２组中４７％
・综述－ 进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
钟颖孙强张晓辉
人表皮因子生长受体（Ｈｅｒ＿２）是乳腺癌重要的预后指标，同 时也是靶向Ｈｅｒ－２药物的重要预测指标。靶向Ｈｅｒ－２的人源化 单克隆抗体——曲妥珠单抗在Ｈｅｒ－２阳性的乳腺癌患者（新）辅 助治疗中占有重要地位。并且曲妥珠单抗是一线治疗Ｈ盱－２阳性 的复发转移性乳腺癌的关键药物。对于正在或曾经使用曲妥珠 单抗的Ｈｗ－２阳性的复发转移性乳腺癌患者，如果疾病出现进 展，有多个艋床研究证明继续使用曲妥珠单抗是安全并且有效 的。此外改用拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合拉帕提尼也是可以 选择的治疗方案。 一、曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的重要地位 Ｈｅｒ．２是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Ｈｅｒ＿２药物 的重要预测指标““。靶向Ｈｅｒ－２药物治疗的指征是Ｈｅｒ＿２阳性 的乳腺癌。目前判断Ｈｅｒ．２状态的推荐方法为免疫组化（ＩＨｃ） 和荧光原位杂交（Ｆ１ＳＨ）检测。最新的Ｈｅｒ．２阳性定义为：ＩＨｃ （３＋，浸润癌中超过３０％的肿瘤细胞有均匀一致的核膜染色） 或在兀ｓＨ检测中每个核大于６个基因拷贝或比值大于２．２¨Ｊ。 对复发转移的乳腺癌患者．首选含曲妥珠单抗的治疗。根据患者 既往（新）辅助治疗的用药情况，选择合适的方案。对于Ｈｅｒ－２ 阴性的复发转移性乳腺癌患者，为了争取治疗的机会，可以进行 Ｈｅｒ．２的重新检测，可以用原发肿瘤病灶进行检测，但用复发转 移病灶进行检测，效果更好。 多项大型临床研究涉及曲妥珠单克隆抗体与各种化疗方案 联合或序贯应用的分析和比较。ＢｃＩＲＧ００６研究、ＮｓＡＢＰＢ－３１研 究和ＮｃＣＴＧＮ９８３ｌ研究的结果显示曲妥珠单克隆抗体联合化疗 可以给患者带来明显的生存收益ｍｊ。ＨＥＲＡ试验则显示在辅助 化疗后序贯使用曲妥珠单克隆抗体同样可使患者受益一１。 效性 （Ｈ０６４８９）中２４７例再次进展的转移性乳腺癌患者。该基础试验
德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2_阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析
·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。
方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。
以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。
结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。
单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。
概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。
情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。
结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。
关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。
曲妥珠单抗引起多重不良反应1例报告
龙源期刊网 曲妥珠单抗引起多重不良反应1例报告作者：向纯明来源：《中国实用医药》2012年第27期曲妥珠单抗为治疗乳腺癌HER2（+++）患者的常用药物，其疗效较好，已广泛用于临床，但其副作用较多，需引起重视。
本院肿瘤科2012年3月27日收治1例乳泉术后患者，因HER2 （+++），化疗4周期后以曲妥珠单抗治疗，用该药后患者发生多种毒副反应，如心悸、恶心呕吐、腹胀、水肿、肌肉酸痛、呼吸道感染、乏力、头昏等，停药经对症治疗后好转，现报告如下。
1病例资料患者女，49岁，物业干部，患者发现左乳腺肿瘤于2011年12月19日在本院门诊作左乳腺肿瘤切除术，术后病理报告为左乳腺浸润性导管癌。
2011年12月24日入本院乳腺科行左乳腺癌根治术，术后病理报告为左乳腺浸润性导管癌伴左腋窝淋巴结反应性增生（0/7），免疫组化分析：ER（-），PR（-），HER2（+++），P53（+），Ki-67Li2讨论曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-α（HER2）的细胞外部位，此抗体属LgG1型，含人的框架区，是抗体依赖的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。
目前，该药用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；也可作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；还可与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。
本文患者HER2强阳性（+++），以含紫杉类化疗药物多西他赛（DXL）化疗4周期后再用曲妥珠单抗治疗，目的是既提高疗效，又防止DXL和曲妥珠单抗的副作用叠加。
曾有报道，曲妥珠单抗与DXL联用引起患者死亡[1]，在国内多数学者主张化疗与分子靶治疗不要同时进行[2]。
该患者用药仅1支就出现了心悸、乏力、低热、腹胀、恶心呕吐、食欲下降、呼吸道感染、呼吸功能不全、皮肤瘙痒等，可能与该患者对曲妥珠单抗药的副作用特别敏感有关。
因此，在治疗HER2强阳性的乳腺癌患者时，要严密观察曲妥珠单抗的副作用，防止因药物毒副作用过大引起意外。
曲妥珠单抗原理
曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。
它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。
在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。
HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。
•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。
•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。
单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。
•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。
曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。
–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。
2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。
–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。
–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。
3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。
–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。
曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。
•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。
•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。
结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）是一种靶向治疗乳腺癌的药物，广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
它通过抑制HER2受体的活性，阻断肿瘤的生长和扩散，对患者的生存率和生活质量有显著提高。
然而，曲妥珠单抗治疗也存在几种常见的副作用，需要患者和医生共同面对和解决。
曲妥珠单抗被广泛应用于乳腺癌的治疗中，尤其对于HER2阳性乳腺癌患者具有明显疗效。
HER2是一种膜上受体酪氨酸激酶，过表达HER2的乳腺癌细胞通常具有更高的侵袭性和复发率。
曲妥珠单抗可以与HER2受体结合，阻断其信号传导通路，抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。
曲妥珠单抗治疗的主要适应症是HER2阳性乳腺癌，包括初发性乳腺癌和转移性乳腺癌。
在早期 HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗常与化疗药物联合应用，以增强治疗效果。
而在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗通常与其他靶向药物或化疗药物联合使用。
然而，曲妥珠单抗治疗也可能引发一些副作用。
最常见的副作用是心脏毒性反应，包括心动过速、心律失常、心力衰竭等。
由于HER2受体在乳腺组织以外的组织中也有表达，曲妥珠单抗对心脏组织也会产生一定的抑制作用。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时，需要密切监测患者的心脏功能，以及定期进行心脏超声等检查。
除了心脏毒性反应外，曲妥珠单抗还可能引发其他一些不良反应，如感染、过敏反应、胃肠道反应等。
感染是常见的副作用之一，患者在接受曲妥珠单抗治疗期间，免疫机能可能会受到一定程度的抑制，容易感染各种病原体。
因此，患者在治疗期间需要注意个人卫生，避免接触病菌。
过敏反应是曲妥珠单抗治疗中另一个需要关注的副作用。
曲妥珠单抗可能引发过敏反应，从轻度皮肤瘙痒到严重的过敏休克都有可能发生。
在使用曲妥珠单抗前，医生会对患者进行过敏测试，以判断是否存在过敏风险。
如果患者出现任何过敏反应，应立即停止用药并及时就医。
曲妥珠单抗二三事
曲妥珠单抗二三事2021年1月初，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。
统计显示，2020年，女性乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见癌症，严重危害女性的生命健康。
曲妥珠单抗目前已经成为治疗HER-2阳性乳腺癌的重要药物。
今天六院药师现将使用曲妥珠单抗中常见的几个问题为大家总结一下。
HER-2阳性的检测标准如何判断？确定患者是否是HER2阳性乳腺癌可以通过临床检查，首先乳腺癌患者需要取病理标本，进行免疫组化检测（IHC检测）。
如果检测结果为“+++”，即确定该乳腺癌患者HER2阳性，适合靶向治疗。
如果免疫组化检测显示“+”或“++”，则需要荧光原位杂交检测（FISH检测）进一步确诊。
曲妥珠单抗如何发挥其抗肿瘤的机制？曲妥珠单抗是人源化的抗HER-2的单克隆抗体，可以与癌细胞表面的HER2受体结合，起到靶向治疗的作用。
此外，曲妥珠单抗能够介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），在HER-2阳性的肿瘤细胞中比HER-2阴性的肿瘤细胞中优先产生。
曲妥珠单抗的适应症有哪些？HER2阳性的早期或转移性乳腺癌的新辅助或辅助治疗，还可以用于治疗HER2阳性的转移性胃癌。
曲妥珠单抗的毒副反应主要有哪些？曲妥珠单抗治疗乳腺癌最常见的不良反应有：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症（联合化疗时发生率高于单纯化疗）、贫血、肌痛。
需要特别注意的是，曲妥珠单抗可引起明显的心脏毒性，包括左心功能不全，心律失常，心衰，心肌病，心源性死亡等，尤应警惕。
曲妥珠单抗还可引起肺毒性包括间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、急性肺水肿等，严重时可导致死亡。
如果出现以下严重不良反应，如：充血性心力衰竭、左室射血分数明显下降、严重的输注反应和肺毒性，需要中断或停止使用曲妥珠单抗。
此外，大约40%的患者在初次使用曲妥珠单抗时出现输注反应，最长见的是寒战和发热，可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明等对症处理。
珠单抗 (Trastuzumab)治疗的疾病及其副作用
珠单抗 (Trastuzumab)治疗的疾病及其副作用珠单抗（Trastuzumab）是一种用于治疗特定类型乳腺癌和其他癌症的重要药物。
本文将介绍珠单抗治疗的疾病范围以及它可能带来的副作用。
珠单抗的适应症包括：1. 乳腺癌：珠单抗通常用于治疗表达人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期和转移性乳腺癌。
HER2阳性的乳腺癌是指癌细胞中存在过多的HER2受体，导致癌细胞增长和扩散加剧。
2. 胃癌：珠单抗也可以与化疗药物联合使用，治疗表达HER2阳性的转移性胃癌。
这种联合治疗可以延长患者的生存期和缓解症状，但对于HER2阴性的胃癌患者则没有疗效。
3. 其他癌症：珠单抗也用于治疗宫颈癌、卵巢癌和食管癌等其他表达HER2阳性的恶性肿瘤。
除了用于上述疾病的治疗外，珠单抗还可以用于预防HER2阳性乳腺癌的复发。
然而，珠单抗治疗也存在一些副作用，包括但不限于以下几点：1. 心血管毒性：珠单抗可能损害心脏功能并引发心脏疾病。
患者在接受珠单抗治疗期间需要进行定期心脏监测，以监测心脏功能变化。
2. 免疫反应：珠单抗可能引发严重的过敏反应，包括过敏性休克。
因此，在珠单抗治疗开始前通常会进行皮肤过敏试验，以评估患者是否对珠单抗过敏。
3. 肝脏毒性：珠单抗治疗可能导致肝功能异常，包括肝炎和转氨酶升高。
患者在接受治疗期间需要进行定期的肝功能检查。
4. 多发性神经炎：珠单抗治疗有时会引发中枢神经系统炎症反应，导致手脚麻木、疼痛等症状。
5. 骨髓抑制：珠单抗治疗可能导致骨髓抑制，包括白细胞减少、贫血和血小板减少。
总之，珠单抗是一种重要的抗癌药物，用于治疗HER2阳性的乳腺癌、胃癌和其他恶性肿瘤。
然而，患者在接受珠单抗治疗期间需要密切监测和管理潜在的副作用，包括心血管毒性、免疫反应、肝脏毒性、多发性神经炎和骨髓抑制等。
医生和患者应当共同合作，确保治疗的安全性和有效性。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效研究
·75JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JAN. 2024,Vol.31, No.1, Total No.174【第一作者】齐艳姝，女，主治医师，主要研究方向：乳腺肿瘤方向。
E-mail：********************【通讯作者】齐艳姝·论著·曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效研究齐艳姝* 傅鉴乾 黄如意厦门市第五医院肿瘤内科(福建 厦门 361101)【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者临床疗效。
方法 选取2020年6月-2021年11月我院收治的HER2阳性乳腺癌患者94例，根据不同治疗方案分为观察组(n=47)和对照组(n=47)，对照组采用曲妥珠单抗靶向治疗，观察组采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗。
从入院当日开始，治疗2个月。
比较入院当日及治疗后治疗有效率、血清学指标及不良反应发生率。
结果 观察组血清组织多肽特异性抗原(TPS)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153(CA153)水平、不良反应发生率均显著低于对照组，治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P 值均<0.05)。
结论 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗可有效降低HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤标志物表达水平，提升治疗有效率，减少并发症的发生，值得临床推荐。
【关键词】曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；HER2阳性乳腺癌【中图分类号】R979.1【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2024.1.031Clinical Efficacy Study of Trastuzumab in Combination with Patuximab Targeted Therapy for HER2-positive Breast Cancer PatientsQI Yan-shu*, FU Jian-qian ,HUANG Ru-yi.Department of Medical Oncology, Xiamen No. 5 Hospital, Xiamen 361101, Fujian Province, ChinaAbstract: Objective To investigate the clinical efficacy of trastuzumab combined with patuximab targeted therapy in patients with HER2-positive breastcancer. Methods Ninety-four HER2-positive breast cancer patients admitted to our hospital from June 2020 to November 2021 were selected and divided into the observation group (n=47) and control group (n=47) according to different treatment plans, the control group was treated with trastuzumab targeted therapy, and the observation group was treated with trastuzumab combined with patuzumab targeted therapy. The treatment started on the day of admission and lasted for 2 months. Compare the treatment effective rate, serological indexes and the incidence of adverse reactions on the day of admission and after treatment. Results TThe serum tissue polypeptide specific antigen (TPS), carcinoembryonic antigen (CEA), glycan antigen 153 (CA153) levels and the incidence of adverse reactions of the observation group were significantly lower than those of the control group, and the effective rate of treatment was higher than that of the control group, and the differences were statistically significant (all P-values <0.05). Conclusion Trastuzumab combined with patuximab targeted therapy can effectively reduce the expression level of tumour markers in patients with HER2-positive breast cancer, enhance the therapeutic efficiency and reduce the occurrence of complications, which is worthy of clinical recommendation.Keywords:Trastuzumab; Patuximab; HER2-positive Breast Cancer 乳腺癌是常见于绝经期妇女的恶性肿瘤，居于女性恶性肿瘤第一位，全球恶性肿瘤病死率第二位，发病率高且风险大，对于全球女性影响极大，已确诊乳腺癌患者中约有20%~25%的患者表现为人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factorreceptor 2, HER2)阳性[1]。
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略摘要人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌有着较快的扩散率，在预后上也较差。
为了解决这个难题，相关科研人员进行了不断的探索，最终形成了以曲妥珠单抗为代表的一系列分子靶向药物的出现，这些分子靶向药物对HER2阳性乳腺癌患者的疗效有着很好的改善。
关键词分子靶向治疗；人表皮生长因子受体2；乳腺癌不少基因的表达产物或特定基因在正常细胞很少表达甚至不表达，但是在肿瘤细胞上却表达，对此将这些基因表达产物或特定基因作为治疗靶点来进行肿瘤的治疗，这就是肿瘤分子靶向治疗的主要原理，通过分子靶向治疗能够在尽量减少对正常细胞杀伤的基础上来最大程度的杀死肿瘤细胞。
乳腺癌是最早进行靶向治疗的肿瘤，是分子靶向治疗在肿瘤治疗领域中的重要里程碑。
本文主要对分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略进行研究分析。
1 HER2标准检测和结果判定HER2作为乳腺癌患者的预后指标和曲妥珠单抗治疗靶点，能够对HER2阳性浸润性乳腺癌进行药物治疗。
有超过20%的乳腺癌HER2过表达，所以通过对乳腺癌HER2蛋白表达和基因扩增状态的正确检测和评定有利于乳腺癌的治疗和预后判断，能够对乳腺癌患者是否适合针对HER2靶向治疗进行判定，对内分泌治疗以及预后评估等方面有着较大的影响。
我国在2014年公布的《乳腺癌HER2检测指南》[1]对乳腺癌HER2检测进行了相应的指引，指南中建议乳腺原发性浸润癌都应该进行HER2的检测，如果能获取肿瘤组织，无论是转移灶还是复发灶肿瘤也应该进行HER2检测。
转移病灶和原发病灶的HER2在一定情况下可能会发生转变，这种转变会对治疗决策产生较大的影响。
对此在检测的过程中可以采用免疫组织化学法来对HER2受体蛋白的表达水平进行检测，而HER2基因的扩增水平则需要利用原位杂交法进行检测。
原位杂交法包括荧光原位杂交和亮视野原位杂交，而亮视野原位杂交则包括银增强原位杂交和显色原位杂交两种。
ESMO：余科达教授解读PHILA研究
ESMO：余科达教授解读PHILA研究•摘要编号：LBA19•研究题目：Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): A randomized phase III trial.•公布时间：2022年9月10日研究背景2021年，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表的三期临床研究PHOEBE已经证实卡培他滨＋吡咯替尼（HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂）二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有良好的抗肿瘤效果。
在探索HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案的过程中，H0648g和M77001等早期关键研究率先奠定了曲妥珠单抗＋紫杉类方案的基石地位；此后，不同方案对其发起挑战。
MA.31研究拉帕替尼试图冲击曲妥珠单抗的地位，但折戟沉沙；CLEOPATRA研究曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛后来居上，较曲妥珠单抗＋多西他赛更具优势，成为当前HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准方案。
曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛方案与曲妥珠单抗＋多西他赛方案相比，中位无进展生存延长6个月（18.5个月比12.4个月，风险比：0.62，95%置信区间：0.51～0.75）；长期随访后的总生存也有获益。
随后，MARIANNE研究恩美曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案也试图寻找其一线治疗价值，无奈仅证明其不劣效于（而非优效于）曲妥珠单抗＋紫杉类方案。
由此，PHILA研究的吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案，继续向经典的曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案发起冲击。
研究方法PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组297例、对照组293例，其中曲妥珠单抗经治患者分别为46例、42例）。
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展乳腺癌是影响全球女性的恶性肿瘤，临床根据癌细胞表面蛋白的不同将其分为管腔上皮A型、B型、Her2阳性和三阴性，Her2的过表达可引起细胞的过度分化和增殖，同时还减少了凋亡的发生，因此患者Her2阳性乳腺癌具有侵袭性高、易远端转移、预后差等特点[1]。
传统依赖手术、放化疗的治疗方案不仅伤害性较大，而且治疗效果差强人意，目前已经逐渐被靶向治疗而取代，尤其是曲妥珠单抗的出现，使得临床Her2乳腺癌患者的治疗效果获得了明显的改善[2]。
然而部分患者对曲妥珠单抗会产生耐药而影响治疗效果，故随着临床诊疗技术和药物研发水平的不断进步和发展，也涌现出了更多的靶向治疗药物，如吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物等，为越来越多的的Her2阳性患者提供了效果更加显著的用药方案选择[3-4]。
为了评价各类靶向治疗药物的临床疗效以及为临床相关研究为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
1曲妥珠单抗在Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用乳腺癌患者接受化疗是靶向治疗出现前的主要方案，然而Her2阳性乳腺癌患者癌细胞表面蛋白的过度表达，容易对化疗药物产生耐药性；而曲妥珠单抗的出现，可以通过阻断癌细胞接受细胞生长的化学信号，从而有效抑制HER2阳性乳腺癌的发展。
毕大鹏[5]在研究中对乳腺癌患者分别给予常规化疗和联合曲妥珠单抗进行靶向治疗后发现，后者不仅治疗总有效率显著升高，而且用药不良反应发生率并无显著差异，同时还显著降低了患者治疗期间并发症的总发生率，肯定了曲妥珠单抗靶向治疗在乳腺癌患者治疗中的临床疗效和安全性。
王文玉等[6]在研究中同样对晚期乳腺癌患者应用了曲妥珠单抗治疗，结果与仅接受常规化疗的患者相比，不仅客观缓解率由18.46%显著提高到70.76%，而且还能够显著降低患者化疗后的血清学指标，说明曲妥珠单抗的应用不仅提高了治疗效果，而且还能够降低癌细胞的转移和扩散。
郑伊妮[7]在研究中也比较了曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及生存率的影响，结果发现与单纯吉西他滨顺铂化疗方案相比，不仅治疗总有效率由22.86%提高到51.43%，而且病情控制率由60.00%提高到91.43%，同时患者1年生存率和2年生存率也由40.00%、17.14%增加到60.00%、34.29%，说明曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗在HER-2阳性晚期乳腺癌中疗效显著。
曲妥珠单抗输注反应
曲妥珠单抗输注反应曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，用于治疗人表皮生长因子受体-2（HER-2）过表达的乳腺癌与胃癌。
临床使用过程中常出现输注相关反应 (IRR)，严重者可危及生命。
一、IRR 症状IRR 包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、皮疹和乏力。
大多数情况下症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或 24 小时内。
严重的 IRR 包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。
二、处理措施对于发生轻至中度输注反应患者，中断静脉输注有助于控制症状，症状减轻后，可恢复输注给药。
解热镇痛药如对乙酰氨基酚、抗组胺药如苯海拉明等可治疗以上症状。
对于所有发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，同时给予药物及支持治疗，包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气，并对患者进行监控直至症状完全消失。
三、剂量调整1.对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率；2.对呼吸困难或临床明显低血压患者应立即停止输注；3.对发生严重和危及生命的输注反应患者，强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。
四、特殊人群由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。
因此，对这些患者的治疗应非常谨慎，并考虑每位患者风险/获益比。
五、注意事项1.输注时间首次输注时输注时间约为 90 分钟，如患者首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟，不可以静推或静脉快速注射。
2.溶媒选择溶解：应当使用配套提供的稀释液溶解；对苯甲醇过敏的患者，应使用无菌注射用水溶解。
3.稀释应当选择 0.9% 氯化钠注射液 250 ml。
4.贮存条件未拆封药物：应 2～8℃避光保存和运输；溶解液：使用配套提供的稀释液溶解的溶液在 2～8℃可稳定保存 28 天（不得冷冻）；使用无菌注射用水溶解的曲妥珠单抗只能使用一次。
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曲妥珠单抗1年
观察组
186
227
88 (47%)（5.2%） 129 (57%)（7.6%）
98 (53%)
98 (43%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
累积计算合理吗？ ----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组
4年
随访
4年
RFS事件
首次BM （19.9%）
第一次PD时BM 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以
后
曲妥珠单抗治疗
无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡
R
T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM
HERA研究结果：队列1 在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）
N 至CNS转移时间 (年)
曲妥珠单抗组 观察组
全组
1703
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1701)
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.
Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有C 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
无T组：DFS事件发生率27%
R
T组：DFS事件发生率21%
1.DFS事件基数大； 2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM 事件发生概率增加
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
基膜之外更有许多星形胶质细胞
的血管周足（终足）把脑毛细血 管约85%的表面包围起来。
1.非蛋白质小分子药物容易通 过（<500 )
----卡培他滨：359.35
内皮细胞还被一层连续不断的基 膜包围着
2. 血脑屏障通透性增高可以 通过69000 蛋白质
----曲妥珠单抗：185000
---- 拉帕替尼：925.46
内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连 接紧密脑毛细血管缺少一般毛细 血管所具有的孔，或者这些孔既 少且小。
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:323-55.
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
首次复发事件是脑转移
Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231–239
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率
HERA：研究设计
Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time
1.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右 2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移 的发生率 HERA研究结果：队列1
在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55) 和 至CNS转移时间，两组间无统计学差异
N CNS转移作为首个DFS事件 其他首个DFS事件
曲妥珠单抗1年 1703 37 (2%) 326 (19%)
曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的 恩怨
广东省中医院 大学城医院 乳腺科
陈前军
声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药物说明书。
仅供医药卫生专业人士参考
HER2 vs 乳腺癌脑转移 ----IBCSG2006年回顾性数据
1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究 N=9524
什么是一个比较相对合适的评价指标？ ----至BM时间
R 随访
BM事件
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发
37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
Time1
Time2
Time2
Time2
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 HERA研究结果：队列2
分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件 观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组
N 有CNS转移的死亡 无CNS进展的死亡
HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*
*分层因素： • 淋巴结状态 • 辅助CT方案 • 激素受体状态 • 内分泌治疗 • 年龄 • 区域
手术 + (新)辅助 CT±RT
观察
(n=1698)
随
交
机
1年的曲妥珠单抗
叉
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1703)
(n=885)
分
组
2年的曲妥珠单抗
观察组 1698 32 (2%) 421 (25%)
全组 3401 69 (2%) 747 (22%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
反对意见
该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位 转移后续发生的脑转移事件。
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加 脑转移的发生率
回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的 CNS转移
队列1： – 3401例 曲妥珠单抗组：1703例 观察组：1698例 – 分析仅作为首个DFS事件的CNS转移 – 中位随访时间：4年
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.