曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨
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Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time
1.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右 2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物
曲妥珠单抗1年
观察组
186
227
88 (47%)（5.2%） 129 (57%)（7.6%）
98 (53%)
98 (43%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
累积计算合理吗？ ----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组
4年
随访
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移 的发生率 HERA研究结果：队列1
在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55) 和 至CNS转移时间，两组间无统计学差异
N CNS转移作为首个DFS事件 其他首个DFS事件
曲妥珠单抗1年 1703 37 (2%) 326 (19%)
基膜之外更有许多星形胶质细胞
的血管周足（终足）把脑毛细血 管约85%的表面包围起来。
1.非蛋白质小分子药物容易通 过（<500 )
----卡培他滨：359.35
内皮细胞还被一层连续不断的基 膜包wenku.baidu.com着
2. 血脑屏障通透性增高可以 通过69000 蛋白质
----曲妥珠单抗：185000
---- 拉帕替尼：925.46
什么是一个比较相对合适的评价指标？ ----至BM时间
R 随访
BM事件
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发
37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
Time1
Time2
Time2
Time2
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的 恩怨
广东省中医院 大学城医院 乳腺科
陈前军
声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药物说明书。
仅供医药卫生专业人士参考
HER2 vs 乳腺癌脑转移 ----IBCSG2006年回顾性数据
1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究 N=9524
HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*
*分层因素： • 淋巴结状态 • 辅助CT方案 • 激素受体状态 • 内分泌治疗 • 年龄 • 区域
手术 + (新)辅助 CT±RT
观察
(n=1698)
随
交
机
1年的曲妥珠单抗
叉
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1703)
(n=885)
分
组
2年的曲妥珠单抗
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发
37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
无T组：DFS事件发生率27%
R
T组：DFS事件发生率21%
1.DFS事件基数大； 2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM 事件发生概率增加
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
观察组 1698 32 (2%) 421 (25%)
全组 3401 69 (2%) 747 (22%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
反对意见
该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位 转移后续发生的脑转移事件。
内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连 接紧密脑毛细血管缺少一般毛细 血管所具有的孔，或者这些孔既 少且小。
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:323-55.
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
首次复发事件是脑转移
Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231–239
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率
HERA：研究设计
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加 脑转移的发生率
回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的 CNS转移
队列1： – 3401例 曲妥珠单抗组：1703例 观察组：1698例 – 分析仅作为首个DFS事件的CNS转移 – 中位随访时间：4年
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
4年
RFS事件
首次BM （19.9%）
第一次PD时BM 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以
后
曲妥珠单抗治疗
无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡
R
T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM
HERA研究结果：队列1 在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）
N 至CNS转移时间 (年)
曲妥珠单抗组 观察组
全组
1703
1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 HERA研究结果：队列2
分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件 观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组
N 有CNS转移的死亡 无CNS进展的死亡
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1701)
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.
Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
1.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右 2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物
曲妥珠单抗1年
观察组
186
227
88 (47%)（5.2%） 129 (57%)（7.6%）
98 (53%)
98 (43%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
累积计算合理吗？ ----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组
4年
随访
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移 的发生率 HERA研究结果：队列1
在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55) 和 至CNS转移时间，两组间无统计学差异
N CNS转移作为首个DFS事件 其他首个DFS事件
曲妥珠单抗1年 1703 37 (2%) 326 (19%)
基膜之外更有许多星形胶质细胞
的血管周足（终足）把脑毛细血 管约85%的表面包围起来。
1.非蛋白质小分子药物容易通 过（<500 )
----卡培他滨：359.35
内皮细胞还被一层连续不断的基 膜包wenku.baidu.com着
2. 血脑屏障通透性增高可以 通过69000 蛋白质
----曲妥珠单抗：185000
---- 拉帕替尼：925.46
什么是一个比较相对合适的评价指标？ ----至BM时间
R 随访
BM事件
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发
37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
Time1
Time2
Time2
Time2
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的 恩怨
广东省中医院 大学城医院 乳腺科
陈前军
声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药物说明书。
仅供医药卫生专业人士参考
HER2 vs 乳腺癌脑转移 ----IBCSG2006年回顾性数据
1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究 N=9524
HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*
*分层因素： • 淋巴结状态 • 辅助CT方案 • 激素受体状态 • 内分泌治疗 • 年龄 • 区域
手术 + (新)辅助 CT±RT
观察
(n=1698)
随
交
机
1年的曲妥珠单抗
叉
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1703)
(n=885)
分
组
2年的曲妥珠单抗
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发
37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
无T组：DFS事件发生率27%
R
T组：DFS事件发生率21%
1.DFS事件基数大； 2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM 事件发生概率增加
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
观察组 1698 32 (2%) 421 (25%)
全组 3401 69 (2%) 747 (22%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
反对意见
该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位 转移后续发生的脑转移事件。
内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连 接紧密脑毛细血管缺少一般毛细 血管所具有的孔，或者这些孔既 少且小。
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:323-55.
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
内容
“怨”：
– 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ – 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
首次复发事件是脑转移
Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231–239
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率
HERA：研究设计
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加 脑转移的发生率
回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的 CNS转移
队列1： – 3401例 曲妥珠单抗组：1703例 观察组：1698例 – 分析仅作为首个DFS事件的CNS转移 – 中位随访时间：4年
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
4年
RFS事件
首次BM （19.9%）
第一次PD时BM 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以
后
曲妥珠单抗治疗
无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡
R
T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM
HERA研究结果：队列1 在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）
N 至CNS转移时间 (年)
曲妥珠单抗组 观察组
全组
1703
1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 HERA研究结果：队列2
分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件 观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组
N 有CNS转移的死亡 无CNS进展的死亡
8 mg/kg6 mg/kg
每3周 (n=1701)
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.
Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.