阿奇霉素合成工艺的改进

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/3f8642864.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

设计药物合成路线的方法

设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?

路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl

阿奇霉素杂质的制备

收稿日期：２０１２－０８－ ０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－ １）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊ ｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷　第１期２０１４年１月 北京理工大学学报 Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｂｅｉｊｉｎｇ　 Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４　Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４ 阿奇霉素相关物的制备 刘聪，　付艳杰，　聂乙娇，　姚国伟，　孙立权，　戴荣继 （北京理工大学生命学院，北京　１０００８１ ）摘　要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ　６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法． 关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ　９７８．１５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－ ０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ　Ｒｅｌａｔｅｄ　ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ　Ｃｏｎｇ，　ＦＵ　Ｙａｎ－ｊｉｅ，　ＮＩＥ　Ｙｉ－ｊｉａｏ，　ＹＡＯ　Ｇｕｏ－ｗｅｉ，　ＳＵＮ　Ｌｉ－ｑｕａｎ，　ＤＡＩ　Ｒｏｎｇ －ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　 １０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｍａｄｅ　ｂｙ　 ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ　 ａｒｅ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　９，１１－ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′ －Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙ ｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ　ａｎｄ　１２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ），ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ａｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＭＳ，１　 Ｈ　ＮＭＲ　ａｎｄ　１３Ｃ　ＮＭＲ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ａｒｅ　ａｌｓｏ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ　 ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ 阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素， 独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度 高等特点［１－ ３］．由于对肺炎、 性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２　 ０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所 示）［４－ ８］：①肟化： 以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ　９－（ Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要， 目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．

阿奇霉素

阿奇霉素 【药物名称】 中文通用名称：阿奇霉素 英文通用名称：Azithromycin 其它名称：阿红霉素、阿齐红霉素、阿泽红霉素、爱米琦、安美钦、澳立平、氮红霉素、叠氮红霉素、费舒美、芙琦星、孚新、君迪、丽珠奇乐、硫酸阿奇霉素、明齐欣、派芬、派奇、浦乐齐、齐隆迈、齐迈宁、齐迈星、齐诺、奇利、其仙、瑞奇、乳糖酸阿奇霉素、抒罗康、舒美特、顺峰康奇、泰力特、通达霉素、维宏、维路得、希舒美、欣匹特、信达康、雅瑞、因培康、尤尼克、AM、Arithromycin、Azithromycin Lactobionate、Azithromycin Sulfate、Azithromycinum、Azithrpmycin、CP-62993、Shepherd、Sumamed、XZ-450、Zithromax 【临床应用】 1.用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎以及敏感细菌引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。 2.用于肺炎链球菌、流感杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。 3.用于衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎、宫颈炎及盆腔炎。 4.用于敏感菌所致的皮肤软组织感染。 【药理】 1.药效学 ·作用机制 阿奇霉素属大环内酯类第二代半合成衍生物，在结构上不同于红霉素，它在红霉素内酯环的9a位点插入了一个甲基取代氮，从而产生一个15元的大环内酯。本药作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成，从而起抗菌作用。 阿奇霉素具有口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高(约为同期血药浓度的10-100倍)及半衰期长等特点。对革兰阴性菌的抗菌活性比红霉素强(其中对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用比红霉素强4-8倍；对卡他莫拉菌的抗菌作用比红霉素强2-4倍)，但对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用比红霉素略差。阿奇霉素对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强者，对包柔螺旋体作用也比红霉素强。 ·抗菌谱 阿奇霉素的抗菌谱包括：(1)革兰阳性需氧菌，如金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌(A组β-溶血性链球菌)、肺炎球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其它链球菌、白喉(棒状)杆菌。(2)革兰阴性需氧菌，如流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他菌、耶尔森菌属、嗜肺军团菌属、百日咳杆菌、副百日咳杆菌。(3)厌氧菌，如消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。(4)性传播疾病微生物，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、杜克嗜血杆菌。 (5)其它微生物，如肺炎支原体、人型支原体、弯曲菌属。 阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性菌以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌株呈交叉耐药性。对变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阳性菌通常耐药。 2.药动学阿奇霉素口服后吸收迅速。单剂口服500mg后，2.5-2.6小时血药浓度达峰值，峰值浓度约为0.4-0.45mg/L。药物吸收后可广泛分布于人体各组织，在组织内浓度可达同期血药浓度的10-100倍。本药在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度很高，在肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体的最低抑菌浓度(MIC)。 本药口服生物利用度为37%，分布容积为23L/kg，血浆消除半衰期接近于组织消除半衰期，约为35-48小时。50%以上的给药量以原形经胆道排出，另有约4.5%的给药量在给药后72小时内以原形经尿排出。 【注意事项】 1.交叉过敏对一种大环内酯类药过敏者，对其它大环内酯类药也可能过敏。 2.禁忌症对本药或其它大环内酯类药过敏者。 3.慎用 (1)肝功能不全者。(2)严重肾功能不全者。(3)孕妇及哺乳期妇女。(4)肺囊性纤维化患者(国外资料)。(5)年老、体弱患者(国外资料)。 4.药物对儿童的影响治疗6个月以下婴儿的中耳炎、社区获得性肺炎及2岁以下小儿咽炎或扁桃体炎的疗效与安全性尚未确立。 5.药物对妊娠的影响动物实验显示阿奇霉素对胎儿无影响，但在人类孕妇中应用尚缺乏研究，故孕妇须充分权衡利弊后用药。 6.药物对哺乳的影响尚无资料显示阿奇霉素是否可分泌至母乳中，哺乳妇女须充分权衡利弊后用药。 7.用药前后及用药时应当检查或监测 (1)用药期间应定期随访肝功能。(2)本药在肝病患者中可以蓄积，因此大剂量用药时应监测血药浓度。 【不良反应】 1.用药后可出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，但发生率明显比红霉素低。 2.用药后偶可出现头昏、头痛及发热、皮疹、瘙痒、关节痛等过敏反应，过敏性休克和血管神经性水肿极为少见。

年产50万吨甲醇合成工艺初步设计

年产50万吨甲醇合成工艺初步设计 摘要 本设计重点讨论了合成方案的选择，首先介绍了国内外甲醇工业的现状、甲醇原料的来源和甲醇本身的性质及用途。其次介绍了合成甲醇的基本原理以、影响合成甲醇的因素、甲醇合成反应速率的影响。在合成方案里面主要介绍了原料路线、不同原料制甲醇的方法、合成甲醇的三种方法、生产规模的选择、改善生产技术来进行节能降耗、引进国外先进的控制技术，进一步提高控制水平，来发展我国甲醇工业及简易的流程图。在工艺条件中，主要介绍了温度、压力、氢与一氧化碳的比例和空间速度。主要设备冷激式绝热反应器和列管式等温反应器介绍。最后进行了简单的物料衡算。 关键词:甲醇，合成塔

一、综述 (一)国内外甲醇工业现状 甲醇是重要的化工原料，应用广泛，主要用于生产甲醛，其消耗量约占甲醇总量的30%～40%;其次作为甲基化剂，生产甲胺、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基叔丁基醚、对苯二甲酸二甲酯;甲醇羰基化可生产醋酸、酸酐、甲酸甲酯、碳酸二甲酯等。其次，甲醇低压羰基化生产醋酸，近年来发展很快。随着碳化工的发展，由甲醇出发合成乙二醇、乙醛、乙醇等工艺正在日益受到重视。国内甲醇装置规模普遍较小，且多采用煤头路线，以煤为原料的约占到78%;单位产能投资高，约为国外大型甲醇装置投资的2倍，导致财务费用和折旧费用高，这些都会影响成本。据了解，我国有近200家甲醇生产企业，但其中10万吨/年以上的装置却只占20%，最大的甲醇生产装置产能也就是60万吨/年，其余80%都是10万吨/年以下的装置。根据这样的装置格局，业内普遍估计，目前我国甲醇生产成本大约在1400,1800元/吨(约200美元/吨)，一旦出现市场供过于求的局面，国内甲醇价格有可能要下跌到约2000元/吨，甚至更低。这对产能规模小，单位产能投资较高的国内大部分甲醇生产企业来讲会加剧增。 而以中东和中南美洲为代表的国外甲醇装置普遍规模较大。目前国际上最大规模的甲醇装置产能以达到170万吨/年。2008年4月底，沙特甲醇公司170万吨/年的巨型甲醇装置在阿尔朱拜勒投产，使得

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展 赵佳苗1,施介华1,2,许 超1 (1.浙江工业大学药学院,浙江杭州 310032;2.浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地,浙江杭州 310032) 摘 要:以红霉素A 为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N -甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A (E)肟、红霉素A 6,9 亚胺醚、9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A 的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。 关键词:红霉素A ;红霉素A 肟;红霉素A6;9 亚胺醚;9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A ;阿奇霉素;合成 中图分类号:T Q 465 5 文献标识码:A 文章编号:1671 9905(2009)04 0028 07 阿奇霉素(azithromycin)是一个15环含氮大环 内酯类药物,是新型红霉素的最具代表的药物之一[1],由克罗地亚的普利瓦(Pliva)制药公司在20世纪70年代末开发,1981年美国辉瑞(Pfizer)公司获得其专利使用权,并开始在全世界销售,商品名为Zithromax(希舒美)。 阿奇霉素与红霉素(erythromycin)在化学结构上和作用机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50S 亚基结合,阻碍细菌转肽过程和(或)m -RNA 转位,抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统 及皮肤软组织感染等,美国FDA 批准替代青霉素类 药物作为抗感染药物的一线药物,还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质,吸收后可被转移到感染部位,达到很高的组织浓度,一般可以比细菌外浓度高300倍。阿奇霉素的化学稳定性增强,降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题,提高了血药浓度,大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。 阿奇霉素是以红霉素A 为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的(见图1)。本文着重介绍了近年来阿奇霉素及其关键中间体合成的新进展。 作者简介:施介华(1961 ),男,博士,教授,硕士生导师,主要从事于药物中间体合成和药物分析等教学和研究,电话:0571- 88320064,E mail:shijh@https://www.360docs.net/doc/3f8642864.html, 收稿日期:2008 10 27 图1 阿奇霉素合成路线 第38卷 第4期2009年4月 化 工 技 术 与 开 发Technology &Development of Chemical Industry Vol 38 No 4 Apr 2009

合成工艺设计

石墨烯合成材料工艺设计 【摘要】石墨烯是一种量子霍尔效应、双极性电场效应、隧道效应等优异性能的新型材料，其在应用于传感器、晶体管、太阳能电池等领域，并且具备有广泛开发的潜能。本文对石墨烯材料应用及发展趋势进行研究，并采用两种设计方案对石墨烯的制备工艺进行描述。 关键词：石墨烯、氧化还原法制备、热熔法制备 一．引言 2004年，盖姆和诺沃肖洛夫等人用机械剥离法，从三维石墨中提取出单层石墨烯，随后，又通过石墨烯获得了石墨烷。石墨烯独特的性质引起了许多科研人员的关注．它不仅可以用来论证相对论的量子力学，还能应用于传感器、晶体管、太阳能电池等。因此，对石墨烯制备方法、独特性质、以及改性的研究就如火如荼的展开了。 石墨烯，英文名Graphene，是碳元素的一种单质形态。碳是自然界里最重要的素之有着独特的性质，是生命的基础。纯碳能以截然不同的形式存在，可以是坚硬的钻石，也可以是柔软的石墨。石墨烯是碳的另一张奇妙脸孔，具有由单层碳原子紧密堆积成二维蜂窝状晶格结构。它像一张单层的网，每一个网格都是一个完美的六边形，每一个绳结是一个碳原子。这张网只有个原子那么厚，可以说没有高度、只有长宽，是二维结构的碳。人类已知的最薄材料，其厚度只有0．335纳米，由于它包含烯类物质的 基本特征一一碳原子之间的双键，所

以称为石墨烯。 二．石墨烯制备的方法 经研究发现，合成石墨烯的方法已有很多，例如微机械剥离、化学气相沉积、氧化还原法，以及最新溶剂剥离和溶剂热法等，不同的制备工艺各自存在着优缺点，下面简单的介绍各方法简单制备过程及优缺点，并经行比较，从中筛选出最佳工艺方案以达到生产流程简单、生产工艺多元化，降低成本的工业目的。 (1)微机械剥离法 利用胶带剃离高定向石墨的方法获得了独立存在的二维石墨烯晶体。微机械剥离法可以制备出高质量石墨烯，但存在产率低和成本高的不足，不满足工业化和规模化生产要求，目前只能作为实验室小规模制备。 （2）化学气相沉积法 一种以镍为基片的管状简易沉积炉，通人含碳气体，例如，碳氢化合物，它在高温下分解成碳原子沉积在镍的表面，形成石墨烯，通过轻微的化学刻蚀，使石墨烯薄膜和镍片分离得到石墨烯薄膜。CVD法可以满足规模化制备高质量石墨烯的要求，但成本较高，工艺复杂。 （3）氧化一还原法 氧化一还原法是指将天然石墨与强酸和强氧化性物质反应生成氧化石墨(Go)，经过超声分散制备成氧化石墨烯(单层氧化石墨)，加人还原剂去除氧化石墨表面的含氧基团，如羧基、环氧基和羟基，得到石墨烯。这种制备方法简便且成本较低，不仅可以制备出大量石墨烯悬浮液，而且有利于制备石墨烯的衍生物，拓展了石墨烯的应用领域。 (4) 溶剂剥离法 它的原理是将少量的石墨分散于溶剂中，形成低浓度的分散液，利用超声波的作用破坏石墨层间的范德华力，此时溶剂可以插入石墨层间，进行层层剥离，制备出石墨烯。此方法不会像氧化一还原法那样破坏石墨烯的结构，可以制备高

药物合成工艺论文

阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。 阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线： 由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。 一实验内容 1 主要试剂于仪器 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。 NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。 2合成路线 (1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中 的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双 键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基 锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。 在二甲基砜的作用下，氧原子脱去，二甲基砜上的硫原子与碳相连，再 在三氟化硼的乙醚溶液中还原，氮被还原为亚胺。该过程所需的原料较 为昂贵且其合成出的亚胺产率仅有41%，合成环境需要在-78摄氏度下进 行，不适合工业化生产，所以该合成路线被舍弃。 (2) 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料

药物合成与制药工艺

药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）

课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--

药物合成习题答案

第一章 卤化反应 1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？ 答：卤化反应在有机合成中主要有如下应用：①制备具不同生理活性的含卤素有机药物 ② 在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。③为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。卤代物常作为反应中间体是因为卤素原子的引入可以是使有机分子的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原除去。 12 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件： OH COOH OH COCl (1) (2) (3) (4) CH 3 CF 3 CH 3COOH FCH 2COOH O COOH O I PCl 或SOCl23F 2 F 2/P I 2/AgO 13 完成下列反应，写出其主要生成物 H 3C C CH CH 3H 3Ca(OCl)2/HOAc/H 2O (1) H 3C C H CH 3 H 3OH Cl 2. HC CH 2 NBS/H 2O C H CH 2 HO Br (3) CH 3C CH 22 CH 3H 2 Br Br (4) OH 48%HBr Br (5) (CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2 24 CH 2CH=CHCH 2CH=CHBr CH 2=CH-COO-CH-CH 2CH 2CH=CHCH 2CHBrCHBr 2CH 2=CBr-COO-CH 2-CH 3(CH 3)2C=CHCH 2CHBrCH 2Br

第二章 烃化反应 一√ 烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？ 答：烃化剂种类主要有：卤代烷类；硫酸酯、磺酸酯类；醇、醚类；烯烃类；环氧烷类；重氮甲烷；甲基化和乙基化时选用的烃化剂为：卤代烃RX （R 为甲基或乙基，）；硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，重氮甲烷。引入较大的烃基时选用芳基磺酸酯。 七、√完成下列反应 a b c d HN C O C HN N C NH O Me 2SO 4/Ph=4-7 COOH OH OH CH 3I COOH OH OH OH Me 2SO 4/NaOH HO 3 Me 2SO 4/K 2CO COOH OH OH H 3C COCH 3 OH OH OCH 3 H 3CO COCH 3 九、√完成下列反应 1 OH CH 2CH=CH 2OCH 3 + ClCH 2CH 2NEt 2 2CH 2NEt 22CH=CH 2 3 2 N Cl + CH 3 PhOH NH 2CH(CH 2)3NEt 2 N CH 3 NCH(CH 2)3NEt 2

阿奇霉素分散片说明书

阿奇霉素分散片说明书 【药品名称】 通用名：阿奇霉素分散片 英文名：Azithromycin Dispersible Tablets 汉语拼音：Aqimeisu Fensanpian 本品主要成份为阿奇霉素，其他学名称为（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-［（2，6-二脱氧3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基）氧］-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-［［3，4，6-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-已吡喃糖基］氧］-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。 其结构式为： 分子式：C38H72N2O18 分子量：749.00 【性状】 本品为白色片。 【药理毒理】 阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌（A组B溶血性链球菌）、肺炎（链）球菌、α-溶血性链球菌（草绿色链球菌）和其它链球菌、白喉（棒状）杆菌。本品对于耐红霉素的革兰阳性细菌，包括粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。革兰阴性需氧菌：流感（嗜血）杆菌、副流感（嗜血）杆菌、卡他（摩拉）菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。本品对下列革兰阴性菌的活性视菌株而定，并需作敏感性测定：大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肠肝菌属、亲水性单胞菌、克雷白菌属。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。性传播疾病微生物：梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克（嗜血）杆菌。其他微生物：包括特南包柔螺旋体（Lyme病体）、肺炎支原体、人型支原体、解脲支原体、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。下列革兰阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、绿脓（假单胞）杆菌。作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。 【药代动力学】

药物合成技术

课程超市入选课程申请表

《制药工艺学》课程教学大纲 适用专业 _________ 制药工艺学 ______________ 学 时 ___________ 72 __________________ 学 分 ___________ 4 ___________________ 第一部分 课程说明 课程代码：050053 课程名称：制药工艺学 开课学期：4 课程类型：职业方向课 课程的性质和任务： 本课程是生物化工工艺专业的必修课。通过这门课程的理论和实践教学的学 习，使学生能够掌握药物合成及相关职业所必需的基本理论知识、基本方法和基本 操作技能，为毕业后很快胜任药厂不同制剂岗位群工作奠定坚实的基础。 本门课程与其他课程关系： 本课程是生物化工工艺类专业学生学习药物合成的专业课程。前导课程为《生 物化学》、《微生物》、《药物化学》和其专业相关的生产工艺类知识 第二部分教学内容纲要 教学内容及要求 第1部分： 课程内容：绪论 教学要求：1、药物合成技术的研究现象和内容 2、 制药工业的特点 3、 制药工业的现状及发展趋势 第2部分: 课程内容： 酰化反应技术 教学要求： 1、 酰化反应 2、 应用实例 阿司匹林的合成 3、 实验实训 阿司匹林的合成和精制 第3部分： 课程内容：还原反应技术 推荐教材及参考书: 《现代生物制药工艺学》 《现代生物制药工艺学》 （高职高专教材） 辛秀兰化学工业出版社 （高职高专教材） 李家洲中国轻工业出版社

教学要求： 1、还原反应 2、应用实例——对乙酰氨基酚的合成 3、实验实训——对乙酰氨基酚的实验室合成 第4 部分： 课程内容：卤化反应技术 教学要求： 1、卤化反应 2、应用实例——诺氟沙星的合成 3、实验实训——诺氟沙星的实验室合成 第5 部分： 课程内容：烃化反应技术 教学要求：1、烃化反应 2、应用实例——磺胺甲噁唑的合成 第6 部分： 课程内容：缩合反应技术 教学要求：1 、缩合反应 2、光学异构药物的拆分 3、应用实例——氯霉素的合成技术 4、氯霉素生产中的综合利用与“三废”处理 5、实验实训——氯霉素的实验室合成 第7 部分： 课程内容：氧化反应技术 教学要求：1、氧化反应及常用氧化剂 2、消除反应 3、应用实例——氢化可的松的合成技术 第8 部分： 课程内容：发酵制药技术 教学要求：1、微生物发酵制药技术 2、维生素C 概述 3、应用实例——莱氏法生产维生素 C 工艺原理和过程 4、应用实例——两步发酵法生产维生素 C 工艺过程 5、莱氏法和两步发酵法的比较及维生素 C 收率的计算 6、维生素C 生产中“三废”治理和综合利用 第9 部分： 课程内容：溶剂和催化剂应用技术 教学要求：1、溶剂对化学反应的影响 2、催化剂对化学反应的影响 3、抗生素的概述 4、半合成青霉素的合成技术

阿奇霉素的合成工艺研究

阿奇霉素的合成工艺研究 张建州 (郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘　要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。 关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物 Study on the Synthesis Route of Azithromycin ZHA N G Jian2z hou (Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou　450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained. K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。与红霉素在抗菌机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合,阻碍细菌转肽过程,抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。其结构的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。本品易口服吸收,组织分布广,组织浓度很高,大于血药浓度,半衰期大于24h。静脉注射用阿奇霉素可提高生物利用度,本品经静脉给药后能快速分布到组织间隙,并保持较高的组织浓度。广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等,美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物。目前国内的抗感染类药物的应用中,阿奇霉素制剂已排到第一位,因此,前景非常广阔。 阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的。在阿奇霉素的合成中,肟化、贝克曼重排的技术已经相当成熟,还原反应是目前大家研究的热点和难点。还原反应是影响整个反应收率和成本的关键步骤,只有较好的解决还原反应,才能降低整个反应的成本,提高反应速度,以简单、经济的方式提供结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2),本研究力求突破还原反应的瓶颈,以性质稳定、价格低廉的硼氢化钾为还原剂,为工业化生产打下坚实的基础。 1　实验材料与方法 111　实验仪器和试剂 数字显示熔点仪(WC-1型,上海物理光学仪器厂); AgiLent1100液相色谱仪(Agilent公司美国);惠普色谱工作站(Agilent公司美国);紫外检测器(Agilent公司美国);全自动进样器;大连依利特Hypersil-ODS柱(4.6×250mm,5μm)。 红霉素6,9-亚胺醚为自制,硼氢化钾,甲醛,甲酸,氯仿等试剂均为国产分析纯,阿奇霉素标准品(郑州思创化学生物科技有限公司提供)。 112　 阿奇霉素的合成方法 图1 11211　中间体的合成 在-20℃～10℃下用4～16摩尔当量的K BH4还原溶解在甲醇中的图(1)红霉素6,9-亚胺醚,用含枸橼酸的酸性丙酮溶液处理反应混和物,并且用稀氢氧化钠将溶液p H 调节至10.5至12.0,获得图(2)的9-脱氧-9a-氮杂-9a -同型红霉素A结晶水合物[1-5]。 1121111　反应温度的确定 将反应中的时间定为10h,K BH 4 的摩尔量为红霉素6, 9-亚胺醚的16倍[7],分别测-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃下的收率。 ? 4 3 ?广州化工2007年35卷第2期

阿加曲班合成工艺流程设计

合肥工业大学医学工程学院 项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计

目录 一、综述-----------------------------2 二、工作流程说明---------------------3（一）、工艺流程框图---------------------------4 （二）、物料衡算-------------------------------5（三）、设备类型与大小------------------------15（四）、带控制点的工艺流程图------------------19（五）、工艺优化说明--------------------------20（六）、工艺流程与安全操作说明----------------21（七）、三废排放及防治------------------------26 （八）、过程技术与GMP规范响应性-----------30三、小结----------------------------32

一、综述 阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。从乙醇结晶，熔点188～191℃。其一水合物：C23H36N6O5S·H2O。[141396-28-3]。从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L盐酸)。 阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。 本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下： 该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。

第三章化学合成药物的工艺分析研究99

第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：