阿奇霉素合成工艺的改进

图 1 阿奇霉素合成路线图 Fig. 1 Preparation of azithromycin dihydrate
1 实验
1. 1 仪器和试剂 Bruker ARX - 400 核磁共振仪，ZAB - HS 质谱
仪，XT - 4A 型显微熔点测定仪。HPLC 系统由日本 HITACHI 公司的 L - 7100 泵、L - 7300 柱温箱、L 7420 紫外 - 可见分光光度检测器和 T - 2000 色谱工 作站组成。标样和样品均自制。乙腈为 GR，KH2 PO4 为 AR 级，水为超纯水。其余试剂均为 AR。红霉素 A 购自西安制药厂〔w（结晶水）= 5% 〕。 1. 2 HPLC 分析条件
化 合 物 Ⅲ，熔 点：203 ～ 207 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）。1 HNMR（400 MHz，CDCl3 ）δ：4. 44（ d，J = 8. 5 Hz，H - 11 ），4. 18（ m，H - 10 ），3. 72（ s，6 OH ），2. 72（ m，H - 8），2. 30（ s，NMe2 ），1. 41（ d，J = 6. 6 Hz，8 - CH3 ），1. 32（ s，12 - CH3 ），1. 28（ d，J = 6. 4 Hz，10 - CH3 ），1. 24 ～ 1. 25（ m，6 - CH3 ，5" CH3 ，2 - CH3 ，H - 4'ax）。13 CNMR（100 MHz，CDCl3 ） δ：170. 1（ C - 9），82. 3（ C - 11），75. 2（ C - 6），73. 3 （ C - 12 ），40. 4（ NMe2 ），29. 9（ C - 8 ），25. 1（ 6 CH3 ），19. 4（8 - CH3 ），17. 4（10 - CH3 ），11. 4（ C 15），10. 9（2 - CH3 ），10. 9（4 - CH3 ）。MS（ FAB）m / Z：730. 9（ MH + ）
1. 5 化合物#的合成 将阿奇霉素的氯仿溶液升温到 40 ℃ 后，加入
2. 4 mL 的甲醛和 1. 1 mL 的甲酸，继续升温至回流， 反应 6 h 后停止加热，加入 50 mL 乙醇终止反应，加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 3. 8，分层，水层用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9，析出白色固体，得到 8. 9 g 化合物V，通过 HPLC 测得 w（ V）= 94. 2% 。 1. 6 化合物$的合成
第23 卷第8 期 2 006 年8 月
医药与日化原料
精细化工
FINE CHEMICALS
阿奇霉素合成工艺的改进*
Vol. 23 ，No. 8 Aug. 2 0 0 6
马 敏，姚国伟-，史 颖，邓玉林
（ 北京理工大学 生命科学与技术学院，北京 100081）
摘要：以红霉素 A 肟（ Ⅰ）为原料，采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素（ Ⅳ）后，甲基化反应得到了阿 奇霉素的一水化合物（ V），然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物（ Ⅵ）。以原料化合物Ⅰ计算，经贝克曼重 排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物V，至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ，总收率为 81% ，通过 HPLC 测 得 w（ Ⅵ）= 98. 4% 。 关键词：阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮 中图分类号：TQ568. 6 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2006）08 - 0781 - 03
在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关键是贝克 曼重排产物的还原。化合物Ⅰ经重排后容易得到 3 种产物［2 ～ 6］，即化合物Ⅱ、红霉素 9，11-亚胺醚（ Ⅲ） 和内酰胺。当前还原贝克曼重排产物的方法主要有
两种，一是 催 化 还 原 法［3，5］，即 以 贵 金 属 为 催 化 剂， 在加压条件下用 H2 还原，此法可以将贝克曼重排 的 3 种产物均还原为同一产物Ⅳ；缺点是需冰乙酸 为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压 设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原 法［7，8］，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊 的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只 能将化合物Ⅱ还原；还原结束后得到的是氮红霉素 硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。
作者实验发现，不但合成Ⅱ时有少量Ⅲ生成，在 还原的环境下也有少量Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ，
* 收稿日期：2006 - 02 - 13；定用日期：2006 - 02 - 21 基金项目：国家经贸委技术创新项目（01BK - 009） 作者简介：马 敏（1977 - ），男，河北唐山人，博士生，师从姚国伟教授，主要从事药物开发与分析工作，电话：010 - 82572807，E - mail： mamin@ bit. edu. cn。
化 合 物 Ⅳ，熔 点：112 ～ 114 ℃ ，IR（ KBr，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）；1 HNMR（ 400 MHz，CDCl3 ）δ：3. 34（ s， OCH3），2. 59（ dq，J = 6. 5、1. 7 Hz，H - 10 ），2. 30（ s， NMe2 ），1. 83（ m，H - 9ax），1. 73（ m，H - 8 ），1. 16 （ d，J = 6. 5 Hz，10 - CH3 ），1. 09（ s，12 - CH3 ），1. 05 （ d，J = 7. 6 Hz，4 - CH3 ），0. 94（ d，J = 6. 7 Hz，8 H3 ），3. 05（ s，NH）；13 CNMR（ 100 MHz，CDCl3 ），δ： 178. 3（ C(O ），72. 9（ C11 ），73. 7（ C12 ），56. 4 （ C10），57. 0（ C9），49. 4（ OMe），40. 3（ NMe2 ）；FAB MS（ m / Z）：735M + 。
将上步得到的化合物V用 26. 1 mL 的丙酮溶解 后，滴加 60. 9 mL 的水，搅拌 6 h 后过滤，得到 8. 1 g 化合物Ⅵ，通过 HPLC 测得 w（ Ⅵ）= 98. 4% 。以化 合物Ⅰ计算，合成化合物Ⅵ，总收率为 81% 。
化合 物 Ⅱ，熔 点：129 ～ 130 ℃ 。IR（ KBr ，v / cm - 1 ）：3 561（ OH ），1 725（ 内 酯， C(O ），1 705 （ OC(N ）。1 HNMR（400 MHz，CDCl3 ）δ：5. 17（ d，J
HPLC 分析条件：色谱柱为 150 mm × 416 mm ， 填料 Inertsil ODS - 3 ，粒 径 5 µm ，流 动 相 为 V （CH3 CN）:V（ H2 O）= 90:10，流速 0. 8 mL / min，柱温 30 ℃ ；紫外检测波长 205 nm。 1. 3 化合物!的合成
按照文献［11］合成，重结晶后收率为 95. 6% 。 1. 4 一锅煮合成化合物"
在 250 mL 的三口瓶中，加入 50 mL 甲醇和 10 g 化合物Ⅰ（0. 013 4 mol），冰浴冷却至 5 ℃ 后，加入 3 g 对甲 苯 磺 酰 氯（0. 014 5 mol）。然 后 加 入 15 mL 水，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液控制反应液的 pH = 6 ～ 7。反应 1 h 后得到化合物Ⅱ和Ⅲ。然后直接 在反应液中加入二乙胺 10 mL，同时将反应液温度 降至 - 20 ℃ ，1 h 内加入 4 g KBH（4 0. 106 mol）和催
阿奇霉素［1］（ azithromycin）是第二代红霉素的 主要代表品种，优良的性价比使其成为当前应用最 广泛的抗生素之一，它是由红霉素 A 肟（ Ⅰ）经贝克 曼重排反应得到红霉素 6，9-亚胺醚（ Ⅱ）后，还原得 到氮红霉素（ Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一 水合 物（ V），重 结 晶 后 得 到 阿 奇 霉 素 二 水 合 物 （ Ⅵ）。
An Improvement in the Synthesis of Azithromycin
MA Min，YAO Guo-wei，SHI Ying，DENG Yu-lin
（ School of Life Science and Technology，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081，China）
第8 期
马 敏，等：阿奇霉素合成工艺的改进
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= 5. 3 Hz，H - 3 ），3. 34（ s，3" - OMe ），2. 27（ s， NMe2 ），1. 41（ s，6 - Me），1. 31（ d，J = 6. 6 Hz，8 Me）。13 CNMR（ 100 Hz，CDCl3 ）δ：177. 9（ C - 1 ）， 163. 9（ C - 9），102. 5（ C - 1'），94. 4（ C - 1"），49. 4 （ OMe ），40. 3（ NMe2 ）。 MS（ FAB ）m / Z：731 （ MH + ）。
化剂，温度升至 5 ℃ 。继续反应 10 h 后，加 100 mL 水将不溶物溶解，加入 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH） = 20% 的 水 溶 液 调 pH = 9，分 层 后 有 机 层 中 加 入 100 mL 水，用 w（ H2 SO4 ）= 18% 的稀硫酸调 pH = 4， 分层，水层中加入 50 mL 乙醇，用混合酸调 pH = 3。 水解反应 0. 5 h 后加 100 mL CHCl3 ，用 w（ NaOH）= 20% 的水溶液调 pH = 9. 5，分层，CHCl3 层用 100 mL 水洗涤两次，无水 Mg2 SO4 干燥，得到化合物Ⅳ的氯 仿溶液。
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精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 23 卷
用硼氢化 钠 为 还 原 剂，不 易 将 化 合 物 Ⅲ 还 原［9，10］。 改进还原条件，用价格更低的硼氢化钾为还原剂，通 过使用催化剂，化合物Ⅲ同样可以还原为氮红霉素 硼酸酯，用贝克曼重排反应和还原反应“ 一锅煮”的
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合成方法，将氮红霉素硼酸酯水解后得到化合物Ⅳ， 将其甲基化得到化合物V，重结晶后得到化合物Ⅵ。 合成路线如图 1 所示。
Abstract：A new method of preparation of Azithromycin is introduced. 9-Deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycin A is directly synthesized while erythromycin 6，9-imino ether and 9，11-imino ether were formed by Beckmann rearrangement from erythromycin A oxime in methanol. Azithromycin monohydrate is obtained by Eschweiler-Clarke reaction. After recrystallization，azithromycin dihydrate can be obtained. The overall yield is 81% and the purity is 98. 4% . Key words：Azithromycin；potassium borohydride；9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin；one-spot synthesis Foundation item：Granted by innovation foundation of state economic & trade commission of China （01BK - 009）