普乐沙福的合成工艺改进

续搅拌 5 h。减压蒸除乙二胺, 残留物加 入乙醇 213 1, 1c- [ 1, 4- (亚苯基二亚甲基 ) ] -二-1, 4, 8,
50 m L, 搅拌 30 m in, 抽 滤干燥得 粉红色油 状物 11-四氮杂-5, 7, 12-三氧代-环十四烷 ( 5) 的合成
( 3 ) 1116 g ( 9817% ), ESI-M S m /z: 189100 [M + H ] +。
室温下, 将化合物 5 0180 g ( 1136 mm o l)、硼 氢化钠 1156 g ( 41 mm o l) 加到 二氧六 环 50 mL 中, 滴 加 冰 醋 酸 215 g ( 41 mm o l) , 滴 毕, 回 流 42 h。冷却至室温, 用稀盐酸调 pH = 2。减压浓 缩至干, 残留物加蒸馏水 50 m L 搅拌至全溶, 然 后加入 0105 m o#l L- 1氢氧化钠溶液, 调 pH > 11。 减压蒸除溶剂, 用二氯甲烷 50 m L 提取, 经无水 硫酸钠干燥, 减压浓缩至干, 剩余物经乙醇-丙酮 ( 体积 比 1 B3) 重结 晶, 得白色 晶体 性固 体 ( 1 ) 0155g ( 8016% ) , m p 129 ~ 131 e 。 1H-NM R ( CDC l3 ) D: 7128( s, 4H, A r-H ), 3155 ( br s, 4H, A r-CH 2 ) , 2182 ~ 2152( m, 32H, N CH 2, NHCH2 ), 1186 ~ 1168 ( m, 8H, CCH2C ) 。 ESI-M S m /z: 503155 [ M + H ] + 。
1 合成路线
文献报道的普乐沙福 ( 1) 的主要合成方法有
两种。方法一: 以 1, 4, 8, 11-四氮杂环十四烷为原 料, 经 N 1, N 4, N 8-三保护 ( 如对甲苯磺酰基 [ 3] 、甲 磺酰基 [ 4] 、三氟乙酰基 [ 5- 6] 、磷酰基 [ 7] , 叔丁氧羰 基 [ 8] 等 ) , 再与 A, Ac-二溴对二甲苯桥连, 最后脱 保护制得; 方法二: 以丙烯酸甲酯为起始原料, 先 与乙二胺经 M ichae l加成、胺解, 再与丙二酸二甲 酯缩合得到 1, 4, 8, 11-四氮杂-5, 7, 12-三氧代-环 十四烷 ( 4) , 最后经 A, Ac-二溴对二甲苯桥 连, 还 原得到目标化合物 1[ 9] 。考虑到方法一中的 1, 4, 8, 11-四氮杂环十四烷价格昂贵, 且不易制 备, 故 本研究对方法二进行改进: 用丙二酸二乙酯 ( 2)
果与结论 目标化合物的结构经 1H-NMR和 M S谱确 证, 总 收率为 27. 5% 。改进后 的工艺 无需柱 色谱纯 化, 成
本低廉, 操作简便, 有利于工业化 生产。
关键词: 普乐沙福; 趋化因子受体 4拮抗剂; 抗肿瘤药; 工艺改 进
中图分类号: R 914
文献标志码: A
Im proved synthesis of p lerixafor
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中国药物化学杂志
第 20卷
代替丙烯酸甲酯为起始原料与乙二胺胺解得 N, N c-二 ( 2-氨乙基 )-1, 3-丙二酰胺 ( 3) , 3与丙烯酸 甲酯经 M ichae l加成、环合制得 4, 最后经 A, Ac-二 溴对二甲苯桥连, 还原得到 1。制备 4时, 文献后 处理过程中使用柱色谱分离, 考虑到工业化大生 产, 本研究改用甲醇热萃取, 然后乙腈重结晶, 收 率 4512% 。制 备 1, 1c-[ 1, 4-( 亚 苯 基 二 亚 甲 基 ) ]-二-1, 4, 8, 11-四氮 杂-5, 7, 12-三氧代-环 十 四烷 ( 5) 时, 文献采用二异丙基乙胺作为缚酸剂,
第 20 卷 第 6 期 2010年 12月 总 98期
中国药物化学 杂志 Ch inese Jo urnal o f M ed ic ina lC hem istry
文章编号: 1005- 0108( 2010) 06- 0511- 03
V o l120 N o16 p. 511 D ec12010 Sum 98
本研究 改用 三 乙 胺, 收 率 7615% ( 高 于 文 献 的 73% ), 且成本低廉。制备 1时, 文献采用硼烷二甲 硫醚络合物作为还原剂, 不仅价格昂贵, 而且溶剂 需要无水处理, 反应体系需要氩气保护, 本研究选 用廉价的硼氢化钠-冰醋酸还原体系, 溶剂无需无 水处理, 反应 体系也无需 氩气保护, 收率 8016% (接近文献的 87% )。改进后的工艺后处理简便、 成本低、反应条件温和, 适合工业化生产, 总收率 2715% 。合成路线见图 1。
( 4) 的合成
冷却至室温, 抽滤, 滤饼干燥后经二甲基亚砜 /乙
将化 合 物 3 510 g ( 2616 mm o l) 加入 甲 醇 醇 ( 体积比 1B5)重结晶, 得类白色固体 ( 5) 1139 g
200 m L 中, 室 温 搅 拌 下 缓 慢 滴 加 丙 烯 酸 甲 酯 ( 7615% ), m p 283 ~ 285 e ( 文 献 [ 9 ]: m p
第 6期
杨尚彦等: 普乐沙福的合成工艺改进
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CONH ) , 7120 ( s, 4H, A r-H ) , 3151 ( s, 4H, A r-CH 2 ) , 3130( s, 8H, CON CH 2 ) , 3121( br s, 4H, CO NCH 2 ), 3113 ( br s, 4H, N CH2 ) , 3102( s, 4H, CO CH2CO ) , 2140( br s, 4H, N CH2 ) , 2118( m, 4H, N COCH 2 )。 ESI-M Sm /z : 587140[ M + H ] + 。 214 普乐沙福 ( 1) 的合成
Abstract: A im T o im prove the synthetic pro cedure o f plerix afo r. M ethods P lerix afo r, an ant-i tum o r agen t w as synthesized from diethy lm a lonate by am ino ly sis w ith e thy lenediam ine, M ichael reaction w ith m ethy l acry late and cyclization to g iv e 1, 4, 8, 11-tetraazacyc lo tetradecane-5, 7, 12-trione, fo llow ed by condensat ion w ith A, Ac-dibrom o-p-xy lene, and reduction. R esu lts and conclusion The structure of targ et com pound w as conf irm ed by 1H-NM R and M S spectra, and the overa ll y ie ld w as 27. 5% . T he im proved process is easy fo r syn thesis and suitab le for industria lm anufacturing ow ing to its advantages o f low co s,t conv enien t opera tions w ithout co lum n chrom atog raphy. K ey w ord s: p lerixafo r; CXCR4 antagon is;t ant-i tum o r ag en;t process im prov em ent
Figure 1 The im proved synth etic rou te of p lerixafor
2 实验部分
后用甲醇连续热萃取, 萃取液减压浓缩至干, 经乙 腈 重 结 晶, 得 类 白 色 粉 末 状 固 体 ( 4 ) 218 g
化合物熔点用 RY - 1型熔点测定仪测定 (温 ( 4512% ) , m p 205~ 207 e ( 文献 [ 9]: m p 206 ~
YANG Shang-yan, CHEN G uo-hua* , Y IN L ing- l,i HU Y ang
(D epa rtm ent o f M edicina l Chem istry, Schoo l o f P ha rm acy, China Pharm a ceutica l Un iversity, Nanjing 210009, C hina )
212 g( 2516 mm o l)和甲醇 30 m L 的混合溶液, 滴 285 e ) 。 1H-NM R ( DM SO-d6 ) D: 7194( br s, 2H,
毕, 回流 24 h。反应液减压浓缩, 残留物硅胶吸附 CONH ) , 7183( br s, 2H, CONH ) , 7124( br s, 2H,
普乐沙福 ( p lerix afo r, 1) , 化学名为 1, 1c-[ 1, 4-亚苯基二 (亚甲基 ) ]-二-1, 4, 8, 11-四氮杂环十 四烷, 是美国 Genzym e公司研发的趋化因子受体 4( CXCR4) 专一性拮抗剂, 为一种提升造血干细 胞数量的药物, 商品名为 M o zobil。美国 FDA 于 2008年 12 月首次批准该药物上市, 主要用于接 受干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋 巴瘤等成年肿瘤患者 [ 1- 2 ] 。
度未经校正 ) ; 1H-NMR谱用 Bruker AV - 300型核 207 e ) 。 1H-NM R ( DM SO-d6 ) D: 8114( br s, 1H,
磁共振仪测定 ( TM S为内标 ); 质谱用Ag ilent 1100 CONH ) , 7189( br s, 1H, CONH ) , 7177( br s, 1H,
E S I-M S 型质 谱仪测定。 所用试剂均 为化学纯。
CONH ) , 3119 ~ 3116 ( m, 6H, NCH 2 ), 2198 ( s,
211 N, N c-二 ( 2-氨乙基 ) -1, 3-丙 二酰胺 ( 3) 的 2H, COCH2 CO ) , 2169 ( ,t J = 515 H z, 2H,
普乐沙福的合成工艺改进
杨尚彦, 陈国华* , 尹玲丽, 胡 杨
(中国药科大学 药学院 药物化学教研室, 江苏 南京 210009)
摘 要: 目的 改进抗肿瘤药普乐沙福的合成工艺。方法 以丙二酸 二乙酯为起 始原料, 经胺解、M ichae l加成、
环合制得 1, 4, 8, 11-四氮杂-5, 7, 12-三氧代-环十四烷, 再与 A, Ac-二溴对二 甲苯桥连、还原 制得普 乐沙福。结
合成
N COCH 2 ) , 2158 ( ,t J = 512 H z, 2H, N CH 2 ) , 2115
室温搅拌下, 将化合物 2 1010 g ( 6215 mm o l) ( ,t J = 515 H z, 2H, NCH2 ), 1190 ( br s, 1H, NH )。
Fra Baidu bibliotek
缓慢滴加至乙二胺 40 mL ( 016 m o l) 中, 滴毕, 继 ESI-M Sm /z : 243110[ M + H ] + 。
将化合物 4 115 g ( 612 mm o l) 、A, Ac-二溴对 二 甲 苯 0178 g ( 311 mm o l )、三 乙 胺 10 mL
212 1, 4, 8, 11-四氮杂-5, 7, 12-三氧代-环十四烷 ( 0107 m o l) 加入无水乙腈 100 m L 中, 回流 48 h。
收稿日期: 2010- 08- 23 作者简介: 杨尚彦 ( 1983- ), 男 (汉族 ), 浙江金华人, 硕士研究 生, E-m a i:l ysyan1010@ 163. com; * 通讯作者: 陈国华
( 1963- ), 男 ( 汉 族 ), 福 建 莆 田 人, 硕 士 生 导 师, 主 要 从 事 药 物 化 学研 究 工 作, T e:l ( 025 ) 83241246, E-m a i:l cgh63@ 163. com。