化学药物合成工艺改进研究方法及案例分析
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• （3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展， 工艺是否先进成了最后的救命稻草
工工 艺艺 先先 进进
成成 本本 低低
赢赢 得得 市市 场场
反之，则被市场所淘汰！！！ 在中小企业居多的中国尤为严峻
一、化学药物工艺改进研究的背景
• （4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之 计，创造专利则是长久之计
附加专利保护
药物合成工艺：
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结 构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机 合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产 业化的桥梁与瓶颈。药物合成工艺的研究是医药产业化的 一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。
苏为科创新团队学术报告
化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析
一、化学药物工艺改进研究的背景 二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 三、结语
一、化学药物工艺改进研究的背景 • （1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心 以色列TEVA的成功，在世界范围内兴起仿制热潮
1986
收购美国列蒙
2001
(1)H2N-L-Glu(OEt)2
N H
Br
Br
COOEt
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O HN H2N N NH2
t
N H
COOEt
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O Cl
Br
95%
Br
O COOEt
N H
COOEt
O
PMB
PMB PMD 73%
2010
2004
50亿美元德国大型 仿制药生产企业 Ratiopharm公司
74亿美元大手笔收购Ivax
收购美国罗瑞恩 以仿为主，仿中有创，仿创结合
一、化学药物工艺改进研究的背景 • （2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下
经济发展不能以牺牲环境为代价 “解铃还需系铃人”
一、化学药物工艺改进研究的背景
反应单元相同，顺序不同或原辅料不同，反应的 难以程度及条件随之发生变化。如果功能基的形 成与转化反应的排列方式在两种以上，不仅要从 理论上考虑其合理性，还要从实践的角度，对原 辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及其 优化，实现选择。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
类型反应法实例分析： ——苯甲酰吡咯的合成（术后镇痛药酮洛酸氨丁三醇 关
（1）追溯求源法
基本内容：
从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程 一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒 推法或逆向合成分析。
“我想：希望本是无所谓有，无所谓 无的。这正如地上的路；其实地上本 没有路，走的人多了，也便成了 路。 ”
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
追溯求源法实例分析：
• 培美曲塞二钠是礼来公司耗巨资、历经十年开发成功的抗 肿瘤药物，也是首个可以三个不同的酶作为靶标的叶酸拮 抗剂，2004年2月在美国上市。截止目前，培美曲塞二钠已 在70余个国家被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线 治疗。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 专利路线1：
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
多晶形 处方
盐/水合物 医学用途
合成路线 给药途径
纯化
剂量方案
检验技术 包装
用 于 镇 痛
配合物
一、化学药物工艺改进研究的背景
变化中的中国专利法案
. 1984年—遵照巴黎协定 （15年期限，药品不能获得专利权） . 1992年—TRIPS协议修订案 （20年期限，允许获得药品专利权） . 2001—为加入WTO做了修订
O
HN
H2N
NN H
O
HN
H2N
NN H
COOH O
N H
COOH
PM
O COOEt N H COOEt
PMA
Br
72%
O COOEt N H COOEt
O
PMC
O COOEt
N H
COOEt
93%
PMD
Total yield = 46%
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
授权专利证书
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
键中间体）
N H O
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
以苯甲酰吡咯为中间体的合成路线：
PhCOCl
ClCH2CH2Cl
N
PhOC
N
K2CO3 , n-Bu4N+Br- PhOC
（2）类型反应法
基本内容：
类型反应法是指根据药物分子的化学结构类型和 功能基特点，利用典型的有机化学反应与合成方 法，进行合成工艺设计。对于有明显类型结构特 征和官能团的药物分子，通过采用类型反应法进 行合成工艺路线的设计。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
基本步骤：
类型反应法包括有机合成中通用方法，功能基的 形成、转换和保护等。
工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。
工艺改进
改进老产品 的生产工艺
为新产品寻找 更好的技术路 线和较满意的 工艺条件
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
有机合成、化学工程等
类型 反应法
模拟 类推法
追溯 求源法
药物合成工艺改 进的研究方法
新反应 新技术
异常 现象法
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
优缺点分析: (1)反应原料易得,适合于产业化; (2)反应步骤多（11步）,总收率低（10%）;
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 专利路线2：
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
优缺点小结: (1)同样存在着反应步骤长的问题，总收率也不是很高， 仅为15%。(2)在L-谷氨酸二乙酯缩合反应中仍需用到价 格较高的CDMT，成本上没有优势。
. 更多的仿制药获得专利保护 . 如果发生侵权，中国的生产 厂商将会被海外企业追究责任
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 • 1. 两个概念
药物合成路线：
针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随 后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究， 几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
怎么样才能规避礼来的专利，提高收率并降低成本呢？
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
经过总结和综合分析，考虑综合生产成本，我们设计了以下 合成路线：以对溴苯甲酰氯为起始原料，经酰胺化、偶联、 溴代、缩合、水解共计五步反应合成培美曲塞。
O
O COOEt
Cl
工工 艺艺 先先 进进
成成 本本 低低
赢赢 得得 市市 场场
反之，则被市场所淘汰！！！ 在中小企业居多的中国尤为严峻
一、化学药物工艺改进研究的背景
• （4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之 计，创造专利则是长久之计
附加专利保护
药物合成工艺：
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结 构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机 合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产 业化的桥梁与瓶颈。药物合成工艺的研究是医药产业化的 一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。
苏为科创新团队学术报告
化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析
一、化学药物工艺改进研究的背景 二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 三、结语
一、化学药物工艺改进研究的背景 • （1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心 以色列TEVA的成功，在世界范围内兴起仿制热潮
1986
收购美国列蒙
2001
(1)H2N-L-Glu(OEt)2
N H
Br
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二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O HN H2N N NH2
t
N H
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二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O Cl
Br
95%
Br
O COOEt
N H
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O
PMB
PMB PMD 73%
2010
2004
50亿美元德国大型 仿制药生产企业 Ratiopharm公司
74亿美元大手笔收购Ivax
收购美国罗瑞恩 以仿为主，仿中有创，仿创结合
一、化学药物工艺改进研究的背景 • （2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下
经济发展不能以牺牲环境为代价 “解铃还需系铃人”
一、化学药物工艺改进研究的背景
反应单元相同，顺序不同或原辅料不同，反应的 难以程度及条件随之发生变化。如果功能基的形 成与转化反应的排列方式在两种以上，不仅要从 理论上考虑其合理性，还要从实践的角度，对原 辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及其 优化，实现选择。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
类型反应法实例分析： ——苯甲酰吡咯的合成（术后镇痛药酮洛酸氨丁三醇 关
（1）追溯求源法
基本内容：
从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程 一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒 推法或逆向合成分析。
“我想：希望本是无所谓有，无所谓 无的。这正如地上的路；其实地上本 没有路，走的人多了，也便成了 路。 ”
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
追溯求源法实例分析：
• 培美曲塞二钠是礼来公司耗巨资、历经十年开发成功的抗 肿瘤药物，也是首个可以三个不同的酶作为靶标的叶酸拮 抗剂，2004年2月在美国上市。截止目前，培美曲塞二钠已 在70余个国家被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线 治疗。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 专利路线1：
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
多晶形 处方
盐/水合物 医学用途
合成路线 给药途径
纯化
剂量方案
检验技术 包装
用 于 镇 痛
配合物
一、化学药物工艺改进研究的背景
变化中的中国专利法案
. 1984年—遵照巴黎协定 （15年期限，药品不能获得专利权） . 1992年—TRIPS协议修订案 （20年期限，允许获得药品专利权） . 2001—为加入WTO做了修订
O
HN
H2N
NN H
O
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H2N
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N H
COOH
PM
O COOEt N H COOEt
PMA
Br
72%
O COOEt N H COOEt
O
PMC
O COOEt
N H
COOEt
93%
PMD
Total yield = 46%
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
授权专利证书
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
键中间体）
N H O
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
以苯甲酰吡咯为中间体的合成路线：
PhCOCl
ClCH2CH2Cl
N
PhOC
N
K2CO3 , n-Bu4N+Br- PhOC
（2）类型反应法
基本内容：
类型反应法是指根据药物分子的化学结构类型和 功能基特点，利用典型的有机化学反应与合成方 法，进行合成工艺设计。对于有明显类型结构特 征和官能团的药物分子，通过采用类型反应法进 行合成工艺路线的设计。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
基本步骤：
类型反应法包括有机合成中通用方法，功能基的 形成、转换和保护等。
工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。
工艺改进
改进老产品 的生产工艺
为新产品寻找 更好的技术路 线和较满意的 工艺条件
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
有机合成、化学工程等
类型 反应法
模拟 类推法
追溯 求源法
药物合成工艺改 进的研究方法
新反应 新技术
异常 现象法
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
优缺点分析: (1)反应原料易得,适合于产业化; (2)反应步骤多（11步）,总收率低（10%）;
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 专利路线2：
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
优缺点小结: (1)同样存在着反应步骤长的问题，总收率也不是很高， 仅为15%。(2)在L-谷氨酸二乙酯缩合反应中仍需用到价 格较高的CDMT，成本上没有优势。
. 更多的仿制药获得专利保护 . 如果发生侵权，中国的生产 厂商将会被海外企业追究责任
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 • 1. 两个概念
药物合成路线：
针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随 后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究， 几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
怎么样才能规避礼来的专利，提高收率并降低成本呢？
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
经过总结和综合分析，考虑综合生产成本，我们设计了以下 合成路线：以对溴苯甲酰氯为起始原料，经酰胺化、偶联、 溴代、缩合、水解共计五步反应合成培美曲塞。
O
O COOEt
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