抗骨质疏松药

第三十八章
抗骨质疏松药
作者 : 马丽杰 张子英
单位 : 内蒙古医科大学
目录
第一节 骨质疏松症的病理生理机制 第二节 抗骨质疏松症的药物 第三节 骨质疏松症药物的合理应用
重点难点
掌握 常用抗骨质疏松药的药理作用及临床应用
熟悉 常用抗骨质疏松药的不良反应
了解 骨质疏松的成因及影响因素
第一节
骨质疏松症的病理生理机制
可降低骨折后各种原因导致的死亡率。用于近期发生过脆性髋部骨折的患者。 唑来膦酸低钙血症者慎用，严重维生素D缺乏者需补足量。患者在首次输注药物后可出现
流感样症状；不建议预防用药。
药理学（第9版）
（二） 降钙素（calcitonin）
鲑降钙素（salmon calcitonin） 和依降钙素（elcatonin，鳗鱼降钙素）。 药理作用及机制 降钙素的主要靶器官在骨，它通过结合到破骨细胞抑制性受体上抑制骨吸收。减少肾脏
药理学（第9版）
骨微环境中的细胞因子
胰岛素样生长因子（insulin like growth factors , IGFs：IGF-Ⅰ& IGF-Ⅱ） 转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β） 白细胞介素（interleukin，IL） 核因子kB受体活化因子配体（receptor for activation of nuclear factor-κB ligand, RANKL），
药理学（第9版）
雷洛昔芬（raloxifene） 雷诺昔芬减少脊柱骨质疏松性压缩性骨折的发生率，对非脊柱部位骨折的风险无明显影
响。对冠脉无明显影响。但不能缓解绝经期的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下 肢麻痹感。 雷洛昔芬的不良反应主要是轻度增加静脉血栓形成，可增加脑卒中及深静脉血栓的风险， 禁用于有静脉栓塞病史、有血栓倾向及长期卧床的患者。
药理学（第9版）
作用机制 可促进成骨细胞的增殖，增加TGF--β和成骨蛋白的量，抑制成骨细胞的凋亡。 阻断骨代谢单位中前列腺素E2和白细胞介素（主要是IL-1和IL-6）的激活。它们参与破骨
细胞的形成和活化，刺激骨吸收，也能促进破骨细胞凋亡。 雌激素可以降低PTH对血钙波动的反应性，抑制PTH的分泌，减少骨吸收。 人类成骨细胞和破骨细胞上都有雌激素受体，雌激素及其类似物结合骨组织中的雌激素受
效下降。降钙素类制剂应用的疗程要视病情及患者的其他条件而定。 长期使用可引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。增加肿瘤风险，疗程限制在3个月内。
药理学（第9版）
（三） 雌激素类药物
1. 雌激素（estrogen） 雌激素对成年女性的骨代谢有重要的调节作用，停经后妇女体内雌激素水平下降，骨骼
失去雌激素保护成为其骨质疏松症重要原因之一。补充雌激素能有效地抑制绝经期后的骨高 转换的激活速率，通过调整每个重建周期的吸收与形成之间的平衡来快速提高骨量，特别是 脊椎的骨量，显著减少骨丢失。
骨质疏松症。 Ⅱ型为低转换型骨质疏松，即骨吸收与骨形成均不活跃，但仍以骨吸收为主，常见于老
年性骨质疏松症。 继发性骨质疏松症 多由某些疾病所致，如内分泌性疾病、骨骼增生性疾病、营养缺乏性疾病、药物性骨量
减少等引起。
特发性骨质疏松症 常见于8～14岁的青少年或成人，多伴有遗传性家族史。妊娠及哺乳期骨质疏松也属此类。
体，促进成骨细胞增殖，另一方面也可促进维生素 D3的生成和降钙素的合成。
药理学（第9版）
雌激素替代治疗（estrogen-replacement therapy, ERT）是绝经后骨质疏松的主要有效治 疗措施之一。ERT基础上可加用孕激素进行激素替代治疗（HRT），以减少并发癌症。 长期应用HRT存在增加肿瘤的风险，也能引起心脑血管病变和深静脉血栓的风险，不作
药理学（第9版）
利塞膦酸钠（risedronate sodium）
第三代双膦酸盐药物，利塞膦酸钠用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，也可以用 于治疗男子骨质疏松症。
与阿仑膦酸钠疗效相当，但利塞膦酸钠胃肠道不良反应小于阿仑膦酸钠，可用于不能耐 受阿伦膦酸钠治疗的患者。
药理学（第9版）
伊班膦酸（ibandronic acid） 伊班膦酸属第三代双膦酸盐新型的药物，可降低骨转化率，亦可促进骨损伤的修复。 注射剂无肾功能损害，用于治疗绝经后骨质疏松症。 也用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛和伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的
药理学（第9版）
一、定义
骨质疏松症（osteoporosis）是一种全身代谢性疾病，其特征为骨量降低，骨组织细微 结构破坏，骨的力学功能减弱，骨脆性增加，易于发生骨折。
骨质疏松症可分为： 原发性骨质疏松症 继发性骨质疏松症 特发性骨质疏松症
药理学（第9版）
原发性骨质疏松症又分为Ⅰ、Ⅱ两型 Ⅰ型为高转换型骨质疏松，即骨吸收与骨形成均活跃，但以骨吸收为主，常见于绝经后
可能，且胃肠道不良反应大。 第二代：氨基双膦酸盐，代表药物为帕米膦酸二钠和阿仑膦酸钠，对骨的钙化作用干扰
小，选择性强。 第三代：如利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸，具有作用强、用量小、使用方便等特点，
是广泛应用的抗骨吸收药物。
药理学（第9版）
阿仑磷酸钠（alendronate sodium）
高钙血症。 口服主要不良反应是上消化道反应，静脉输注常见发热，偶见流感样综合征。
药理学（第9Βιβλιοθήκη ）唑来膦酸（zoledronic acid）
唑来膦酸是长效双膦酸盐，在体内不被代谢。主要是抑制骨吸收，在体外可抑制破骨细胞 凋亡，还可以抑制多破骨细胞活动增强和钙释放。一年注射1次即可降低绝经后骨质疏松 症的髋部、脊椎和非脊椎在内的关键部位骨折的风险。
骨矿化：磷酸钙结晶沉积于骨基质的孔腔中使骨基质矿化形成新骨。
药理学（第9版）
内分泌因素
性激素：雌激素（estrogen）、雄激素（androgen） 维生素D（vitamin D） 降钙素（calcitonin） 甲状旁腺素（parathyroid hormone） 糖皮质激素（ glucocorticoid）
药理学（第9版）
不良反应及注意事项
少数患者可见消化道反应，刺激食道反应最明显，可诱发食道癌。 罕见皮疹或红斑。有颚骨坏死、大腿骨的非典型骨折和慢性肾功能不全的风险。慎用
于轻、中度肾功能减退者。 禁用于过敏者、低钙血症者、孕妇和哺乳期妇女。 抗酸药和导泻药因含金属离子影响本药吸收。与氨基糖苷类合用会诱发低钙血症。
用于继发于乳腺癌、肺癌、肾癌、骨髓瘤或其他恶性肿瘤骨转移性疼痛。 用于变形性骨炎（Paget's 骨病）
药理学（第9版）
不良反应及注意事项
降钙素注射液常见不良反应有面部潮红、恶心、局部炎症等。喷鼻剂对鼻部有局部刺激。 偶有过敏现象，严重者可致休克，对怀疑过敏或有过敏史的患者可做过敏试验。长期使用疗
药理学（第9版）
3. 植物雌激素 依普拉芬（ipriflavone） 药理作用及机制 依普黄酮的结构与雌激素相似，但无雌激素活性，进入人体内却可增加雌激素的活性。 直接抑制人破骨细胞前体细胞分化与聚集，或通过抑制成骨细胞对PTH的反应，抑制骨吸收。
对已分化的破骨细胞也有直接抑制作用，可直接作用于成骨细胞系，促进成骨细胞的增殖。
药理学（第9版）
骨质疏松形成的原因及影响因素 骨重建实现骨更新，参与骨更新的细胞主要有破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞负责
骨吸收，成骨细胞负责骨形成。骨重建过程包括3个阶段：
骨吸收：骨重建周期始于破骨细胞前体细胞的激活，细胞因子-诱导其分化为多核破骨 细胞。
类骨质分泌：成骨细胞分泌类骨质（骨基质），类骨质主要包含胶原蛋白，也包含骨 钙素、骨粘连蛋白、磷蛋白质。
为一线治疗方案，并且必须根据获益与风险比来衡量是否采用。 主要适用于骨折风险高的相对较年轻的绝经后妇女，特别是伴有潮热、盗汗等绝经症状
的患者。 绝经早期（60岁前）开始用药获益更大，风险更小。治疗方案应该个体化，应用最低
有效剂量，并坚持定期随访，每年进行安全评估。HRT一般不超过 5 年，研究发现用药 5 年可有效降低 50%～80%的椎体骨折及 25% 的非椎体骨折。 常用的雌激素有天然雌激素雌二醇（estradiol）、戊酸雌二醇（estradiol valerate）等以 及合成雌激素尼尔雌醇。雌孕激素联合制药有替勃龙等。
替勃龙（tibolone）
替勃龙主要成份为7-甲基异炔诺酮，口服后迅速 代谢成具有雌激素、孕激素和雄激素活性的化合物。 具有明显的组织特异性，对骨有较弱的雌激素作用，
抑制绝经后妇女骨丢失的作用。对绝经期症状，特 别是血管舒缩症状，如潮热、多汗等均有明显缓解。 用于自然绝经和外科手术绝经引起的各种症状，可 干扰糖代谢和脂代谢，与其他性激素一样，有致癌 风险。
也称为护骨素（ osteoprotegerin，OPG） 配体 肿瘤坏死因子受体相关因子（TNF receptor associated factor，TRAFs） T 细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATc）
第二节
抗骨质疏松症的药物
近端小管对Ca2+和磷酸盐的重吸收，降低血浆Ca2+浓度。流经甲状腺的血液中Ca2+增加可 引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收，使高血钙患者钙浓度下降。降钙素与PTH一起起着调 节体内钙平衡。
药理学（第9版）
临床应用
用于其他药物治疗无效的早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。通常不用 于骨质疏松的预防，也不减少骨折风险，对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是 治疗中度以上骨痛的首选药物。
药理作用及机制 阿仑膦酸钠进入骨基质羟磷灰石晶体中后，当破骨细胞溶解晶体时药物被释放，能抑制破