非离子型表面活性剂HS15在药剂中的研究进展_张蕾

Prog Pharm Sci May 2015 Vol. 39 No. 5
2015 年 5 月 第 39 卷 第 5 期
371 张蕾 , 等：非离子型表面活性剂 HS 15 在药剂中的研究进展
的剂量为 30 mg·m-2，在该剂量下可有效减少肿瘤血流（减 临床未见与辅料相关的不良反应 [2]。目前其Ⅱ期临床试 少 16% ~ 82%）、肿瘤疼痛以及其他机械性相关不良反应， 验已完成 [3-4]，无安全性问题出现，将进行Ⅲ期临床试验。
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Prog Pharm Sci
May 2015 Vol. 39 No. 5
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张蕾 , 等：非离子型表面活性剂 HS 15 在药剂中的研究进展
受试者参与随机试验，通过分析药动学数据发现，HS 15 口服胶囊组在饮食和禁食状态下生物利用度均最高，且 在饮食状态下 AUC0-∞为 122 ~ 439 μg·L-1·h-1，与其 他处方有统计学显著差异（P = 0.007）。
2 HS 15 的基础研究进展
2.1 HS 15 在不同给药途径中的应用 2.1.1 注射给药 研究发现 HS 15 的溶血活性低于聚山梨 酯 80，血清组胺释放水平和引起生物过敏的可能性远低 于后者 [10]。易红等 [11] 也进行了类似的研究，发现给小鼠 静脉注射 HS 15 后测得其 LD50 为 3.16 g·kg-1。豚鼠过敏 性实验结果显示，与聚山梨酯 80 组相比，HS 15 组血浆 的组胺释放更低（60 min 静脉注射后 HS 15 组血清组胺 水平为 8 nmol·L-1，聚山梨酯 80 组为 247 nmol·L-1）， 溶血性也较低（以增溶剂质量浓度为 1% 静脉注射后， HS 15 组有 1% 红细胞溶解，聚山梨酯 80 组为 4%）； 且由于 HS 15 本身黏度低，溶解的药物对溶液黏度几乎 无影响，大大降低了注射给药刺激性，使注射含量达 30% 的 HS 15 而不引起疼痛成为可能。
国外已上市含有 HS 15 的产品如表 1 所示，包括注 射液、口服给药和皮下给药等剂型，其中注射液 Panitol 中 HS 15 的含量高达 50%。另外，目前已知美国有 5 个正在进行临床研究的制剂中含有 HS 15，其中 3 个为 静脉注射给药，1 个为鼻腔给药，1 个为口服给药（见 表 2）。
表 1 含 HS 15 的已上市产品 Table 1 The registered drug products containing HS 15
商品名
原料药
给药途径 HS 15 含量 / 质量浓度 上市国家
开发公司
Sedalam
氯甲西泮
Oxadisten
双氯芬酸
Panitol
丙泮尼地
Aquafol
丙泊酚
HS 15 重新设计微乳处方进行临床研究，并考察药动学 与药效学。结果发现新制备微乳 AquafolTM 与得普利麻 生物等效，且在一定剂量范围内 2 种制剂的安全性及有 效性基本无差异 。 [1,6]
1.2 口服给药 含 100 g·L-1HS 15 的 口 腔 喷 雾 剂 盐 酸 氨 溴 索
（Ambrospray）由 Cyathus Exquirere 公司在奥地利上市。 另有一种口服活性 Akt 抑制剂 SR 13668 的 0 期临床试 验和Ⅰ期研究也已经完成。已公开的 0 期临床试验结果 中，为了考察口服过程中食物对 SR13668 生物利用度的 影响，分别比较了 PEG 400 / Labrasol（体积比为 1 : 1） 口服溶液、HS 15 口服胶囊、HS 15 / 维生素 E 聚乙二醇 琥珀酸酯（Vitamin E TGPS）（质量比为 1 : 1）口服胶囊、 VitaminE TGPS 口服胶囊和 Myrj 53 口服胶囊 5 种制剂在 饮食和禁食状态下 SR13668 的口服生物利用度 [7]。18 位
接受日期：2015-03-08 * 通讯作者：张灿，教授； 研究方向：药物新制剂与新技术及药用高分子材料； Tel：025-83271171； E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn
的葡萄糖溶液稀释 20~200 倍，给药方案为 4 周 1 个循 环，每个循环给药 3 次，分别在每个循环的第 1、8 和 15 d 给药 1 次，在 15~30 min 内静脉注射完毕。给药剂 量从 2 ~ 30 mg·m-2 逐级递增，最终推荐Ⅱ期临床研究
Daewon Pharma. Co., Ltd. Cyathus Exquirere
Bayer Animal Healthcare
表 2 在美国进行临床研究的含 HS 15 的制剂 Table 2 Preparations containing HS 15 in US clinical studies
实验单位
原料药
给药途径
HS 15 含量 / 用量
Nereus Pharma Inc. Asan Medical Center National Cancer Institute Nottingham University Hospitals NHS Trust GW Pharmaceuticals Ltd.
1 上市产品及其临床研究进展
HS 15 在室温时呈浅黄色至白色黏稠状，约 30 ℃ 时变为液体，由于其临界胶束浓度仅为 0.005% ~ 0.02% （质量分数），因此对多种难溶性药物都具有强大的增 溶能力。近年来，HS 15 得到了广泛的应用。国外已有 多个含 HS 15 的制剂上市或正在进行临床试验。其在注 射液的应用中表现出良好的安全性，在口服胶囊、注射 用乳剂、眼用制剂和滴鼻液等各种剂型中也有广泛的 研究。除良好的增溶能力和安全性外，HS 15 在促进药 物吸收和提高生物利用度方面也表现出了极大的优势。 该产品的主要特点包括：①化学稳定性佳，经长时间加 热再冷却后会发生物理分离成固液两相，经均质搅拌 即可复原；②保质期长，在室温下（≤ 25 ℃）未开封
Research Progress of Nonionic Surfactant HS 15 in Pharmaceutical Preparations
ZHANG Lei1, ZI Peng1, GAO Jie2, ZHANG Can1 (1.Center for Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.BASF (China) Co., Ltd., Shanghai 200137, China) [Abstract] Kolliphor® HS 15 (HS 15) is a novel solubilizer for injections. With high solubilizing capacity and excellent safety, HS 15 has been used to increase drugs' solubility, enhance absorption and improve bioavailability. This paper reviewed the applications of HS 15 in marketed formulations as well as the progress in related clinical investigations and basic researches so as to provide reference for its application in pharmaceutical formulations. [Key words] Kolliphor® HS 15; safety of injection; clinical research
普那布林 丙泊酚 SR13668 特立帕肽 GWP42006
静注 静注 口服 鼻用 静注
40% 0.7%
每 5 mg GWP42006 含 10 mL HS 15
研发阶段
Ⅱ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床
AquafolTM 为韩国大元制药公司研制的丙泊酚微乳， 可避免含辅料长链三甘酯的丙泊酚乳剂（商品名：得 普利麻）中脂质溶剂所引起的不良反应，包括感染、 脂肪栓塞、高三酰甘油酯血症和胰腺炎。AquafolTM 最 初的处方含有 8% HS 15 和 5% 的 Glycofurol。Sim 等 [5] 的研究结果显示，AquafolTM 注射时疼痛剧烈程度和频 次均大于得普利麻，同时比较了 2 个制剂中游离丙泊 酚的浓度，发现前者中游离丙泊酚浓度是后者的 7 倍， 而通过评价 AquafolTM 中的辅料，发现 HS 15 等并不会 引起疼痛，证实 AquafolTM 疼痛刺激较剧烈主要由游离 药物引起。在美国进行的Ⅰ期临床研究在评价聚合物 载体的安全性和耐受性时，发现该处方在健康志愿者 身上会出现剂量限制性毒性，如注射部位疼痛及红肿、 荨麻疹、感冒、头晕、呕吐以及体内总胆红素和乳酸 脱氢酶升高等症状。后改用 10% 泊洛沙姆 188 和 0.7%
1.3 鼻腔给药 用于治疗骨质疏松的人生长激素特立帕肽的Ⅰ临床
期研究目前已经完成，其商品名为 CriticalSorbTM（主要 辅料为 HS 15）。生物标记物胰岛素生长因子诱导的初 步数据显示 CriticalSorbTM 鼻腔给药的疗效与皮下注射时 相当。Illum 等 [8] 用有意识的大鼠模型对该制剂的吸收 效率进行了研究。给予大鼠含不同浓度 HS 15 的人生长 激素制剂，发现 HS 15 含量为 10% 的制剂在给药后 2 h 生物利用度可达 49%，当 HS 15 与人生长激素质量比 为 4 : 1 时，对其促吸收的效果最佳。对大鼠反复鼻腔 给药 6 个月后，组织病理学研究发现 HS 15 对鼻黏膜无 毒性作用，表明 HS 15 是 CriticalSorbTM 有效且无毒的鼻 腔吸收促进剂。此外，HS 15 还可促进上皮细胞吸收， 其作用包括细胞旁路和跨细胞转运双重机制，且未见 细胞毒性，其对相对分子质量高达 22 000 的药物也能 有效促渗 [9]。
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PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2015,39 (5):370-375
非离子型表面活性剂 HS 15 在药剂中的研究进展
张蕾 1，訾鹏 1，高洁 2， 张灿 1*
(1. 中国药科大学新药研究中心，江苏南京210009；2. 巴斯夫（中国）有限公司，上海200137) [ 摘要 ] Kolliphor® HS 15（HS 15）是一种新型注射用增溶剂，具有强大的增溶能力和优良的安全性，可用于提高药物的溶解度、促 进吸收以及增加生物利用度。综述 HS15 在制剂中的应用、临床研究和基础研究进展，为其在药剂中的应用研究提供参考。 [ 关键词 ] Kolliphor®HS15；注射剂安全性；临床研究 [ 中图分类号 ] TQ423.2[ 文献标志码 ] A[ 文章编号 ]1001-5094（2015）05-0370-06
Ambrospray
盐酸氨溴索
VetADE
动物用维生素 ADE 补充剂
静注 静注 静注 静注 口服 皮下注射
50% 8% 100 g·L-1 147 g·L-1
德国 阿根廷 墨西哥 韩国 奥利地 新西兰
Dr. F. Köhler Chemie Laboratorios Beta Cryopharma
临床数据表明，HS 15 人体单次静脉注射给药的最 大耐受剂量为 8 g·d-1，比泊洛沙姆 188 耐受性更好（最 大耐受剂量为 2 960 mg·kg-1·d-1）[1]。
1.1 静脉给药 普那布林注射液中 HS 15 的含量占 40%，在 38 名
小细胞肺癌患者参加的Ⅰ期临床研究中，该注射液以 百度文库%
Kolliphor®HS 15，又名 Solutol® HS 15，是由德国巴 的原始容器中，至少可保存 24 个月；③可耐受高温灭菌，
斯夫公司开发并上市的新型非离子型增溶剂和乳化剂， HS 15 水溶液可加热至 121 ℃灭菌，加热过程中可能出
由 15 mol 环氧乙烷和 1 mol 12- 羟基硬脂酸反应制得的 现相分离，但只要对热溶液进行搅拌即可使其复原。
15- 羟基硬脂酸聚乙二醇酯，已被德国药典、英国药
本文对 HS 15 在药剂中的应用及研究进展作一介
典、美国药典和欧洲药典收录，其中，在美国药典和欧 绍，为其在药剂中的进一步应用提供参考。
洲药典中的化学名分别为 polyoxyl 15 hydroxystearate 和
macrogol 15 hydroxystearate。