制剂研发的基本工作基本流程

制剂研发的基本工作基本流程（主要环节）

1相关文献资料调研等前期准备

主要对其原料药进行资料调研。主要包括与制备制剂以及体内过程可能相关的各种基本理化性质，比如logP值（脂溶性如何以及可能的溶剂）、pKa值（酸碱性，尤其对注射剂）、溶解度（不同pH值和性质的溶出/溶解体系，初步判断是否具有pH值依赖等）、渗透性（初步判断其在体内的吸收与否）、晶型（晶型的不同，药物溶解性及稳定性有可能不同）、药物的剂型及规格、作用机制（靶点以及发挥作用的路径等）、药理毒理信息（有效治疗浓度和中毒剂量判断）、药动学行为（整个的ADME过程及各自的特点），相关制剂的上市信息、临床信息、专利情况以及有关的文献资料（综述或者具体研究）等。

对其以上市产品进行信息调研。包括其上市产品说明书，涉及大量的不良反应、临床治疗学、群体药动学等相关资料。还有国内及进口制剂剂型、规格以及相关特点（改剂型时尤其注意）；产品的质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准。这些标准能否弄到，并要比较不同标准的异同和实时标准更新）；原研处方组成及工艺研究资料（有时需要注意原研处方未必是最优处方）；原研处方中辅料情况（是否都可买到及是否有标准，有否进口）；药品稳定性资料（关注杂质变化、限度及其原因）；国内外专利情况（是否侵权及能否避开）；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家，注册与正式产品之间有差异，需要分析原因）；参比制剂的来源（通过对参比制剂的研究，如对外观、性状、溶出情况等等的观察，以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项目开发有重要参考价值的数据或资料）。

最后要对所有信息进行汇总形成该研药物的制剂研发调研报告，内容要包括或参比制剂的相关信息概述、所研药物制剂的开发策略、各阶段的原料大概需求、各阶段的研究时间表、

研究过程可能遇到或者出现的问题以及初步的解决方案等。该立题报告要突出调研二字，不能是信息的大杂烩，而应该是经过自己的信息提炼、分析和总结后得出的切实可行的项目开展方案。

2 处方前研究（基本理化性质等）

进行相关处方前的研究工作：主要包括溶解度研究（若有溶解度问题，还需要进行进一步的增溶实验）、粉体学性质研究、pH值（等电点等）、引湿性、稳定性研究等。具体来说包括以下几个方面：

2.1溶解度研究

了解原料在各种pH介质中若溶解度，根据溶解度结果进一步缩小溶出介质筛选。根据溶解度结果也可预测可能在体内存在的吸收问题（如果某些pH条件下溶解度过低的情况下），在处方设计中予以优化改善。若各pH条件下溶解度均较低，达不到漏槽条件。可在必要时加少量增溶剂（吐温80/十二烷基硫酸钠，注意在筛选表面活性剂的浓度时需要由低到高逐步添加形成梯度，以确定最佳/合适的浓度）。若原料药溶解度太小或溶解过慢需考虑微粉化、固体分散体等方式改善其溶出。

（1）介质筛选

对固体制剂而言，溶出介质的筛选和确定是你建立产品的体外质量控制指标以及体内外相关性研究的重点研究部分。溶出介质的选择基本宗旨应该包括与体内的吸收部位生理pH 值相适合的介质，最能反映产品的生产工艺以及质量控制的介质以及体外最有区分度的介质等，要为后续的处方筛选过程提供数据支持。因此在溶出介质开始选择时覆盖范围要广一些，最好包括一系列常用pH缓冲液，为溶出介质筛选提供一定参考。以下为溶出介质筛选的一般条件，在进行溶解度实验时应当包含：

(A) 酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；

(B) 中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；

(C) 难溶性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；

(D) 肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；

(E) 缓控释制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

（2）中国药典溶解度测定法

《中国药典》2005版及2010版采用“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极为溶解、几乎不溶或不溶”来描述药品在不同溶剂中溶解性能。

检测方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

(3) 饱和溶液测定法

通过配制原料药在特定温度条件下在某种介质中的饱和溶液，该饱和溶液的浓度即为原料药在该温度条件下在该介质中的溶解度。温度可选择37℃或25℃,配置方法可选用振荡、超声等，只要能配制得原料的饱各溶液即可。如可采用以下方法：

取溶出介质于适当容器（锥形瓶）中，置一定温度（37℃）水浴恒温振荡仪中，加入适量原料使其饱和（即有一定量可见不溶原料）。一定时间（24小时及48小时）取样，离心后取上清液（或过滤）测定。注意该方法中若要准确测定37℃，须注意操作过程持续保温，否则溶液冷却至室温后所测值实际为室温条件下的溶解度结果。溶液浓度可用UV或HPLC法测定。

2.2粉体学研究

原料的粒径可我们可对原料部门进行要求，让其提供基本合乎要求的原料。拿到原料后可对原料粒径进行测定。根据药物溶解度结果可初步推测药物的粒径是否满足溶出要求，也可比较不同粒径原料所制得产品的溶出情况老察粒径对溶出度的影响。同时关注不同粒径的原料药对其制剂成型性的影响（比重、粘附性、堆密度、休止角、流动性、可压性、原料药颗粒的形状观察等基本参数）。

不同粒径大小的可通过过筛、粉碎机粉碎、气流粉碎、球磨机等多种方式以得到不同粒径要求的原料颗粒。根据Noyes-Whitney方程，一般原料粒径越小溶出越快（也有特例是粒子过小反而溶出变慢，比如密度轻脂溶性强的原料等）。但并不是所有产品都是溶出越快越好，应根据临床需要选择合适的溶出度及与之相适应的原料粒径，同时也要兼顾制剂制备以及生产过程中对原料粒径的具体要求。

（1）马尔文激光粒径测定仪（测定的原理，样品要求需要注意）