制剂研发的基本工作基本流程
院内制剂研发流程
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在决定进行院内制剂研发之前，需要展开一系列的准备工作。
注射剂研发的基本流程细则
注射液研发的流程一、试验前期资料信息的收集1、初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额、销量，药物研究历史等安全有效的信息，有无专利和保护信息、技术壁垒等。
2、综合评估撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。
3、是否有合法原料提供，及价格如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。
4、了解临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料5、了解国内及进口制剂剂型及规格全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型、规格、厂家等。
6、产品质量标准查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。
7、工艺研究资料查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。
8、专利、国家政策及生产注册情况查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。
二、试验用物品的采购1、原料的采购如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射级别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。
2、辅料和包材的购买要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，已有的材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，GMP 证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。
固体制剂的一般流程
固体制剂的一般流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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在进行固体制剂生产之前，需要充分做好一系列准备工作。
新药研发基本流程
新药研发基本流程概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异.鉴于药监局的监管政策在不断更新,从事医药研发的企业和人员越来越多。
考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。
现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体,(寡）核苷酸，小分子-抗体复合物，还有疫苗。
下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。
新药的发现（Drug Discovery)1.药物作用靶点（target）以及生物标记(biomarker)的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限,往往只知道有效，但不知如何起效。
比如,百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。
直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖.现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标.2.先导化合物(lead compound）的确定一旦选定了药物作用的靶标,药物化学家（medicinal chemist)首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。
这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）;也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现.比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。
治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。
目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。
3.构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物,通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析,进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。
药物研发的基本流程
药物研发的基本流程药物研发的基本流程药物研发是一项复杂而关键的工作，涉及到许多阶段和环节。
它旨在发现、开发和推出市场上能够治疗、预防或诊断疾病的新药物。
这个过程需要深入的科学研究、严格的安全性和效用评估以及良好的质量控制。
以下是药物研发的基本流程概述。
1. 前期研究阶段药物研发的起点通常是通过基础研究、药理学和生物化学等领域的实验来发现新的治疗目标和化合物。
在这个阶段，研究人员探索并验证治疗某种特定疾病的可能途径。
他们通过实验室试验和模型研究来评估多个化合物的活性和效果。
2. 基础和应用研究一旦发现了潜在的药物候选物，接下来的步骤是对其进行更深入的研究和验证。
这包括基础研究，如细胞培养和动物模型试验，以评估候选物的安全性和有效性。
如果候选物经过初步筛选后显示出良好的结果，研究人员将继续开展应用研究，包括临床前毒性和药代动力学研究。
3. 临床前研究在进行临床试验之前，药物需要经过一系列临床前试验。
这些试验旨在评估候选药物的安全性、毒性、代谢动力学特性以及制剂的适应性。
这些研究提供了有关药物在生物体内行为的关键信息，并为进一步的研究和注册申请提供了依据。
4. 临床试验一旦药物通过了临床前研究，并获得了监管机构的批准，就可以进行临床试验。
这是验证药物的安全性和效果的最后阶段，涉及到人体实验。
临床试验分为三个阶段：I期、II期和III期。
I期试验主要评估药物的安全性和耐受性；II期试验评估药物的效果以及最佳剂量；III期试验对大规模人群进行试验，评估药物的安全性、有效性和不良反应。
5. 上市申请和审批如果临床试验顺利完成，药物开发公司将准备上市申请并递交给监管机构。
该申请需要提供在临床试验中获得的结果、药物的质量和制造过程，以及潜在的风险和益处。
监管机构将评估这些信息，并做出决定是否批准该药物上市，以及是否对使用该药物的条件进行限制。
6. 市场监测和后期研究一旦药物上市，公司需要密切监测药物的安全性和效果。
中医药品的研发与生产流程
中医药品的研发与生产流程中医药品作为中华传统医学的重要组成部分，承载着悠久的历史与深厚的文化底蕴。
其独特的药理特性和疗效，在世界范围内引起了广泛关注。
本文将深入探讨中医药品的研发与生产流程，从中医药材的采集、鉴定、加工，到中药制剂的研发与生产，全面介绍其中的环节与要求。
一、中医药材的采集与鉴定中医药材的采集是整个研发与生产流程的第一步，它对中药品质的保证至关重要。
采集的时间、地点和采集人员的经验都会直接影响药材的质量。
因此，在采集过程中，需要遵循以下几个原则：1. 选择适宜的时间：根据中药材的性质和药用部位的特点，选择最佳采集时间。
例如，春末夏初采集具有生长特征的地上部分药材，而秋冬季节适合采集根茎类药材。
2. 选择适宜的地点：中药材的生长环境对其品质和疗效有着重要影响。
应选择符合要求的地点，避免受到污染和化学物质的污染。
3. 合理采集量：要根据具体情况和草药资源的可持续性，合理控制采集量，确保资源的可持续利用。
采集完成后，还需要进行药材的鉴定工作。
鉴定过程需要依据相应的标准和技术规范，包括形态学鉴定、理化性质分析、显微鉴定等。
只有通过鉴定后确保药材的真实性和质量，才能继续进行后续的加工和利用。
二、中药材的加工与提取中药材的加工是确保中医药疗效及药物安全性的重要环节。
在加工过程中，常见的方法包括炮制、晒制、蒸制、烘制等。
这些加工方法可以通过改变药材的性状、化学成分和毒性等方面，提高药效或减轻对机体的刺激。
提取是中药材制备中重要的环节，通过提取可以获得中药材中的有效成分。
提取方法包括浸提、渍提、溶剂提取、超声波提取等。
提取过程中要注意温度、溶剂选择、时间等因素，以确保提取效果和药物的稳定性。
三、中草药提取物的研发与评价中药提取物研发是中医药品研发的关键步骤之一。
通过对中草药的提取物进行研究，可以进一步提高草药的活性成分含量和药物的稳定性。
研发过程中，需要进行中草药提取物的性质和成分分析。
常见的分析方法有气相色谱-质谱联用（GC-MS）、高效液相色谱（HPLC）、红外光谱（IR）等。
化药3类仿制药研发流程
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医药研发的步骤和流程
医药研发的步骤和流程医药研发的步骤和流程一、引言医药研发是指为了开发新药或改良现有药物，以满足临床需求，通过科学的实验和临床试验等方法，从发现药物的理念到临床使用的全过程。
医药研发的成功需要经历一系列精确而繁琐的步骤和流程，本文将对其进行深入探讨，并讨论医药研发的挑战和前景。
二、医药研发的步骤1. 药物发现与筛选药物发现与筛选是医药研发的起点，它是通过生物学、化学和计算机等多学科的协作，寻找潜在的药物分子。
这个过程包括从先前的研究成果、自然产物或仿制药开始，进行高通量筛选、结构优化和药理学评价。
最终筛选出具有治疗潜力和安全性的候选药物。
2. 药物临床前研究药物临床前研究是将候选药物从实验室环境转化为患者身上使用前的关键阶段。
它包括体内外药动学研究、毒理学评价和安全性评估等。
通过这些研究，可以了解候选药物对人体的作用、代谢途径以及药物的安全性和有效性。
3. 临床试验临床试验是药物研发的关键环节，是评估候选药物在人体内安全性和有效性的过程。
它主要包括四个阶段：I期试验、II期试验、III期试验和注册前试验。
其中，I期试验主要评估药物的耐受性和安全性，II期试验评估药物的疗效和剂量选择，III期试验评估药物在大规模人群中的疗效和安全性。
4. 管理和监督在医药研发的整个过程中，国家监管机构和医药公司都起到了重要的管理和监督作用。
国家监管机构负责审查临床试验申请、制定药物注册和审查标准等。
而医药公司则负责协调各个环节的工作，并确保研发过程的合规性和高质量。
三、医药研发的挑战尽管医药研发有着巨大的潜力和回报，但也存在着一系列的挑战：1. 时间和成本医药研发是一个漫长而昂贵的过程。
从药物发现到上市，可能需要数年甚至更长时间。
高昂的研发成本也是一个挑战，因为只有极少数研发项目最终能够成功上市，而其他项目则可能失败。
2. 合规性和法规医药研发必须符合各个国家和地区的法规和合规要求。
这涉及到临床试验的伦理审查、药物注册和审批等环节。
仿制药一般流程
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对制剂影响较大的一些理化性质
• pH值— 注射剂时要重点考虑 • pKa — 可以了解药物在一定pH下的解离状态，粗略地估
计口服药物的体内吸收 • 粒度— 影响药物的溶出速率和溶解度，难溶性药物要特
别关注 • 晶型—影响药物的溶出速率和溶解度，可能会影响体内吸
收 • 溶解度— 影响制剂的体内吸收 • 脂水分配系数（logP）—影响制剂的体内吸收
• 如果研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药 效的重要因素，如原料药的水分或辅料的某些指 标，应进行重点控制，确保药品质量
14
制剂工艺研究
• 处方筛选后进行工艺研究。一般同时进行，但在 资料中须分条理整理。
• 一般须研究粘合剂用量范围，制粒设备参数，原 料粒径控制，干燥方式及时间，整粒方式及参数， 混合强度及时间，压片速度，硬度等。一般根据 经验值作微调即可，或是对关键步骤进行考察， 不必全部详细考察。对于常规工艺，经过多批样 品验证即可。
15
工艺设计
• 根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性 质，设计几种基本合理的制剂工艺
• 如果药物存在多晶型现象，要注意制剂工艺过程中的粉碎、 制粒、包衣过程对药物晶型的影响。原料药单独晶型研究 比较容易，与辅料一起进行晶型研究难度较大。
• 如果药物对湿不稳定，应注意对生产环境的湿度进行控制， 制备工艺尽量避免水分的影响，可采用干法制粒。粉末直 接压片工艺等。
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需要给出研究报告的一些理化性质
• 粒度研究：主要针对难溶性药物，可以先考察不同粒度的 原料药的溶出速率的影响，进而考虑是否在处方设计时， 控制原料药的粒度。
• 晶型研究：以前重视程度不够，现在应该引起足够的重视。 因为化合物的晶型对药物的稳定性、溶解度和溶出速率有 很大的影响，另外目前存在很多化合物的晶型专利，有时 需要绕开保护的晶型选择另一种有效晶型。
新药从研发到上市的全流程(全文)
新药从研发到上市的全流程(全文)新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。
无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。
每款新药的成功研发顺利上市，最终受益的是我们每一个人！那么一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程？每一步又有哪些经验可以借鉴？本文以小分子药物为例，试着做了一个梳理，希望能对您有所帮助。
1、临床前研究1.研究开发（一般2-3年）实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。
药物靶点的发现及确认这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。
化合物的筛选与合成根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。
活性化合物的验证与优化不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点、C靶点有非常好活性的情况，暂且不表。
2.临床前实验（一般2-4年）这一阶的段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。
二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。
第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。
这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
第二局部需要在符合GMP要求的车间完成。
药理学研究包孕：药效学、药动学毒理学研究急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情形制剂的开发总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。
比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。
有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
制剂研发的基本工作基本流程
制剂研发的基本工作基本流程（主要环节）1相关文献资料调研等前期准备主要对其原料药进行资料调研。
主要包括与制备制剂以及体内过程可能相关的各种基本理化性质，比如logP值（脂溶性如何以及可能的溶剂）、pKa值（酸碱性，尤其对注射剂）、溶解度（不同pH值和性质的溶出/溶解体系，初步判断是否具有pH值依赖等）、渗透性（初步判断其在体内的吸收与否）、晶型（晶型的不同，药物溶解性及稳定性有可能不同）、药物的剂型及规格、作用机制（靶点以及发挥作用的路径等）、药理毒理信息（有效治疗浓度和中毒剂量判断）、药动学行为（整个的ADME过程及各自的特点），相关制剂的上市信息、临床信息、专利情况以及有关的文献资料（综述或者具体研究）等。
对其以上市产品进行信息调研。
包括其上市产品说明书，涉及大量的不良反应、临床治疗学、群体药动学等相关资料。
还有国内及进口制剂剂型、规格以及相关特点（改剂型时尤其注意）；产品的质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准。
这些标准能否弄到，并要比较不同标准的异同和实时标准更新）；原研处方组成及工艺研究资料（有时需要注意原研处方未必是最优处方）；原研处方中辅料情况（是否都可买到及是否有标准，有否进口）；药品稳定性资料（关注杂质变化、限度及其原因）；国内外专利情况（是否侵权及能否避开）；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家，注册与正式产品之间有差异，需要分析原因）；参比制剂的来源（通过对参比制剂的研究，如对外观、性状、溶出情况等等的观察，以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项目开发有重要参考价值的数据或资料）。
最后要对所有信息进行汇总形成该研药物的制剂研发调研报告，内容要包括或参比制剂的相关信息概述、所研药物制剂的开发策略、各阶段的原料大概需求、各阶段的研究时间表、研究过程可能遇到或者出现的问题以及初步的解决方案等。
该立题报告要突出调研二字，不能是信息的大杂烩，而应该是经过自己的信息提炼、分析和总结后得出的切实可行的项目开展方案。
新药研发基本流程
新药研发基本流程概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。
鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。
考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。
现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。
下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。
新药的发现（Drug Discovery）1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。
比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。
直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。
现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。
2.先导化合物（lead compound）的确定一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。
这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。
比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。
治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。
目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。
3.构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。
院内制剂立项流程及管理事项
院内制剂立项流程及管理事项（修改稿）医疗机构制剂立项和研发项目工作流程一、背景医院制剂是名医、名院、名科建设的基础，是医院专科特色和学术特色的体现。
继2005年国家食品药品监督管理局颁布《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》及《医疗机构制剂配制监督管理办法》之后，2010年8月，卫生部、国家中医药管理局、国家食品药品监督管理局联合出台的《关于加强医疗机构中药制剂管理的意见》，对简化申报程序中使用历史溯及、证明资料项目、临床病例数量等各环节内容及标准进行了明确界定，对中药制剂管理相关管理办法与规定予以了进一步补充和完善，为医院中药制剂研发注入了新的活力。
面对政策提供的发展空间，医疗机构应把握机遇，制定与之相适应的对策与措施，更好地发挥医院临床科研优势、带动医院特色建设、推进中药制剂研发工作不断深化发展。
根据国家药监局发布的《医疗机构制剂注册管理办法》，院内制剂的审批周期相比药品的审批周期大大缩短，有价值的临床经验方易于通过申报院内制剂的形式进行转化，以便更快地服务于临床，让患者受益。
同时2021年，四川省政府办公厅印发《四川省“十四五”全民医疗保障规划》（以下简称《规划》），明确了发展目标和重点任务。
其中包含动态调整优化医保目录，将临床价值高且经济性评价好的药品、医用耗材、医疗服务项目纳入医保支付范围。
其中《规划》明确，实施适合四川省情的民族药、医疗机构制剂、中药饮片医保支付管理办法，按规定将符合条件的民族药、医疗机构制剂、中药饮片纳入四川省基本医疗保险支付范围，支持中医药传承创新发展。
跟随规划，四川省医疗保障局四川省人力资源和社会保障厅关于印发《四川省基本医疗保险、工伤保险和生育保险医疗机构制剂目录(2022年)》（川医保规 (2023) 5号）的通知，《目录》中收载基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金予以支付的医疗机构制剂共2867种，其中西药制剂182种，中药制剂854种，藏药制剂1831种。
生物制药技术的工作流程详解
生物制药技术的工作流程详解生物制药技术是指利用生物体或生物细胞作为制药工艺的主要参与者，通过基因工程、发酵、分离纯化、药品制剂等工艺过程，生产出用于医疗或预防疾病的药物。
它已经成为现代医药领域的重要支柱，广泛应用于治疗癌症、糖尿病、心脑血管疾病等多种疾病的药物研发和生产。
下面将详细介绍生物制药技术的工作流程。
1. 基因工程技术：基因工程技术是生物制药的基石，它通过改变生物体的遗传信息，实现对药物基因的改造和优化。
该过程通常包括基因克隆、蛋白表达和遗传处理等步骤。
首先，研究人员通过PCR反应从相关生物体中扩增目标基因，然后将基因导入宿主细胞中，利用细胞的代谢功能表达特定的蛋白质，并利用基因检测技术对其进行分析和鉴定。
2. 发酵过程：发酵是生物制药过程中的核心步骤之一，通过将基因工程改造后的细胞大规模培养，生产出目标药物的生物材料。
在发酵过程中，合适的培养基、温度、pH值、氧气供应和搅拌等条件被控制在合适范围内，以确保细胞正常生长和药物产量的最大化。
此外，为了防止细胞污染，应采取严格的无菌措施和灭菌手段。
3. 分离纯化：发酵过程中生产的混合物常常包含大量的非目标物质，需要通过分离和纯化过程将目标药物提纯出来。
通常采用超滤、离心、柱层析等技术，将混合物中的固体颗粒、杂质、溶剂等去除，得到纯度较高的目标物质。
其中，离心技术可以根据细胞的大小和密度来进行选择性分离，而柱层析则可以根据目标物质的特性选择适合的固相材料进行分离。
4. 药品制剂：药品制剂是将已经分离纯化的目标药物转化为满足临床使用要求的制剂形式。
制剂的选择通常根据药物的理化性质、给药途径和药效等因素来确定，常见的制剂形式包括片剂、胶囊、注射液、膏剂等。
在制剂过程中，需要考虑多种因素，如药物的稳定性、可溶性、生物利用度和药效等，以确保制剂的安全性和疗效。
5. 质量控制：生物制药的质量控制是确保产品质量和安全性的关键环节。
该过程通常包括药物的理化性质、化学和生物活性、微生物检测等多个方面的测试和分析。
制剂的研发注册流程
制剂的研发注册流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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仿制药一般流程
对制剂影响较大的一些理化性质
• pH值— 注射剂时要重点考虑 • pKa — 可以了解药物在一定pH下的解离状态，粗略地估
计口服药物的体内吸收 • 粒度— 影响药物的溶出速率和溶解度，难溶性药物要特
别关注 • 晶型—影响药物的溶出速率和溶解度，可能会影响体内吸
收 • 溶解度— 影响制剂的体内吸收 • 脂水分配系数（logP）—影响制剂的体内吸收
不同溶出介质中溶出曲线，并非溶出越快 越好，而应该是对产品有较强的区分能力，而 亦能在一定程度上反应体内实际吸收情况
2019/11/29
方法的确立
• 溶出介质体积的选择：使药物符合漏槽条件 漏槽条件：即所用介质的体积应达到被测
物质在37℃时在此介质中达到饱和溶液浓度的 体积的3～10倍。指溶出到介质中的药物很快被 介质稀释带走，药物的溶出不受溶出介质中药 物浓度的影响，亦即浓度差不是药物溶出的限 速步骤。 • 转速的选择：一般从50转开始，若速度提高须 有充分理由。
2019/11/29
溶出度/释放度
• 溶出度/释放度方法的确立 • 方法学验证
2019/11/29
方法的确立
参考上市产品的溶出度测定条件
• 溶出方法的选择：篮法、浆法、小杯法 • 溶出介质筛选：自制与参比制剂在pH1.0盐酸、
pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯 化水中的溶出曲线要相似，用相似因子（f2） 判断。
• 单剂量包装的口服混悬剂、内充混悬物的软胶囊剂、胶囊 型或泡囊型粉雾剂、单剂量包装的眼用、耳用、鼻用混悬 剂、固体或半固体制剂，其限度应为±20%；透皮贴剂、 栓剂限度应为±25%.
2019/11/29
溶出度
• 凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 • 溶出度研究应测定至少三批样品，考察其溶出曲线
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制剂研发的基本工作基本流程（主要环节）1相关文献资料调研等前期准备主要对其原料药进行资料调研。
主要包括与制备制剂以及体内过程可能相关的各种基本理化性质，比如logP值（脂溶性如何以及可能的溶剂）、pKa值（酸碱性，尤其对注射剂）、溶解度（不同pH值和性质的溶出/溶解体系，初步判断是否具有pH值依赖等）、渗透性（初步判断其在体内的吸收与否）、晶型（晶型的不同，药物溶解性及稳定性有可能不同）、药物的剂型及规格、作用机制（靶点以及发挥作用的路径等）、药理毒理信息（有效治疗浓度和中毒剂量判断）、药动学行为（整个的ADME过程及各自的特点），相关制剂的上市信息、临床信息、专利情况以及有关的文献资料（综述或者具体研究）等。
对其以上市产品进行信息调研。
包括其上市产品说明书，涉及大量的不良反应、临床治疗学、群体药动学等相关资料。
还有国内及进口制剂剂型、规格以及相关特点（改剂型时尤其注意）；产品的质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准。
这些标准能否弄到，并要比较不同标准的异同和实时标准更新）；原研处方组成及工艺研究资料（有时需要注意原研处方未必是最优处方）；原研处方中辅料情况（是否都可买到及是否有标准，有否进口）；药品稳定性资料（关注杂质变化、限度及其原因）；国内外专利情况（是否侵权及能否避开）；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家，注册与正式产品之间有差异，需要分析原因）；参比制剂的来源（通过对参比制剂的研究，如对外观、性状、溶出情况等等的观察，以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项目开发有重要参考价值的数据或资料）。
最后要对所有信息进行汇总形成该研药物的制剂研发调研报告，内容要包括或参比制剂的相关信息概述、所研药物制剂的开发策略、各阶段的原料大概需求、各阶段的研究时间表、研究过程可能遇到或者出现的问题以及初步的解决方案等。
该立题报告要突出调研二字，不能是信息的大杂烩，而应该是经过自己的信息提炼、分析和总结后得出的切实可行的项目开展方案。
2 处方前研究（基本理化性质等）进行相关处方前的研究工作：主要包括溶解度研究（若有溶解度问题，还需要进行进一步的增溶实验）、粉体学性质研究、pH值（等电点等）、引湿性、稳定性研究等。
具体来说包括以下几个方面：2.1溶解度研究了解原料在各种pH介质中若溶解度，根据溶解度结果进一步缩小溶出介质筛选。
根据溶解度结果也可预测可能在体内存在的吸收问题（如果某些pH条件下溶解度过低的情况下），在处方设计中予以优化改善。
若各pH条件下溶解度均较低，达不到漏槽条件。
可在必要时加少量增溶剂（吐温80/十二烷基硫酸钠，注意在筛选表面活性剂的浓度时需要由低到高逐步添加形成梯度，以确定最佳/合适的浓度）。
若原料药溶解度太小或溶解过慢需考虑微粉化、固体分散体等方式改善其溶出。
（1）介质筛选对固体制剂而言，溶出介质的筛选和确定是你建立产品的体外质量控制指标以及体内外相关性研究的重点研究部分。
溶出介质的选择基本宗旨应该包括与体内的吸收部位生理pH 值相适合的介质，最能反映产品的生产工艺以及质量控制的介质以及体外最有区分度的介质等，要为后续的处方筛选过程提供数据支持。
因此在溶出介质开始选择时覆盖范围要广一些，最好包括一系列常用pH缓冲液，为溶出介质筛选提供一定参考。
以下为溶出介质筛选的一般条件，在进行溶解度实验时应当包含：(A) 酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(B) 中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；(C) 难溶性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；(D) 肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；(E) 缓控释制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
（2）中国药典溶解度测定法《中国药典》2005版及2010版采用“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极为溶解、几乎不溶或不溶”来描述药品在不同溶剂中溶解性能。
检测方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
(3) 饱和溶液测定法通过配制原料药在特定温度条件下在某种介质中的饱和溶液，该饱和溶液的浓度即为原料药在该温度条件下在该介质中的溶解度。
温度可选择37℃或25℃,配置方法可选用振荡、超声等，只要能配制得原料的饱各溶液即可。
如可采用以下方法：取溶出介质于适当容器（锥形瓶）中，置一定温度（37℃）水浴恒温振荡仪中，加入适量原料使其饱和（即有一定量可见不溶原料）。
一定时间（24小时及48小时）取样，离心后取上清液（或过滤）测定。
注意该方法中若要准确测定37℃，须注意操作过程持续保温，否则溶液冷却至室温后所测值实际为室温条件下的溶解度结果。
溶液浓度可用UV或HPLC法测定。
2.2粉体学研究原料的粒径可我们可对原料部门进行要求，让其提供基本合乎要求的原料。
拿到原料后可对原料粒径进行测定。
根据药物溶解度结果可初步推测药物的粒径是否满足溶出要求，也可比较不同粒径原料所制得产品的溶出情况老察粒径对溶出度的影响。
同时关注不同粒径的原料药对其制剂成型性的影响（比重、粘附性、堆密度、休止角、流动性、可压性、原料药颗粒的形状观察等基本参数）。
不同粒径大小的可通过过筛、粉碎机粉碎、气流粉碎、球磨机等多种方式以得到不同粒径要求的原料颗粒。
根据Noyes-Whitney方程，一般原料粒径越小溶出越快（也有特例是粒子过小反而溶出变慢，比如密度轻脂溶性强的原料等）。
但并不是所有产品都是溶出越快越好，应根据临床需要选择合适的溶出度及与之相适应的原料粒径，同时也要兼顾制剂制备以及生产过程中对原料粒径的具体要求。
（1）马尔文激光粒径测定仪（测定的原理，样品要求需要注意）分干法和湿法，可根据药物性质选取适当的方法。
通过该方法能测得较为准确的粒径参数，D10、D50、D90及平均粒径等，且重现性佳。
该方法简单方便，样品用量较少（一般1g左右即可完成测量），测定结果准确可信，对于较细的粉末，如微粉化的粉末，该方法测定结果较其他方法如筛分法准确度要高。
（2）通过药典筛筛分称取一定量粉末置药典筛顶层，反复振摇药典筛使小于上层筛网孔径的粉末全部通过筛网直至大于某层筛网孔径。
通过测定每层筛网截留粉末量可计算粒径介于每两层筛网孔径之间的粉末在粉末总量中所占比例。
通过该方法测得原料粒径较为粗略，且不同试验者所测定结果差异较大，对于较细粉末测定结果准确度较差。
对于较粗的粉末或颗粒，用该方法所测结果可满足要求。
2.3原料理化性质和生物学性质对原料理化性质和生物学性质，比如晶型、熔点、溶解度、吸湿性、原料影响因素及稳定性、吸收性能等等进行一定的研究。
如晶型可用X-射线衍射法测定，吸湿性可于高湿条件下测定经过一定时间的吸湿增重。
通过该步研究可以初步确定处方的制备工艺及预计处方制备中可能遇到的问题。
对湿热均稳定的最好考虑湿法制粒，对湿热敏感或者转晶型的药物一般选用直压或干法，对熔点低的药物注意压力和干燥温度，针对吸收的好坏选择是否添加增溶剂或者特殊处理等。
3 原辅料相容性研究根据制剂相关信息以及原料药自身的性质，设计较易制备的处方和工艺。
然后对可能涉及的处方所用到的辅料进行原辅料相容性实验，实验的设计和要求可参考制剂研发的指导原则。
实验方案设计列表，统计相关的实验数据和结果，并最终形成原辅料相容性的研究报告，为进一步的处方筛选提供支持。
通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。
初步考察原料与辅料在湿热条件下放置，是否会引起外观性状、含量、有关物质等变化。
可初步排除与原料不相容的辅料，筛选出处方中可以用到的辅料。
或根据原辅料混合物在不同条件下的相容性结果分析若使用该种原料须注意的问题。
3.1 SFDA指导原则辅料用量较大的（如稀释剂等）可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等）可按主药：辅料=20：1的比例混合；取一定量，放置在高湿、高温、光照条件下（同影响因素条件），于5天、10天取样，重点考察外观性状、有关物质等；必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
一般将样品盛放于西林瓶后进行试验。
3.2 FDA相关指导原则主药：填充剂＝1：10主药：崩解剂/粘合剂＝1：1主药：润滑剂＝10：1其余功能的辅料可根据用量参照上述比例配制。
放置条件为（1）40℃、RH75%开口，（2）40℃、RH75%闭口，（3）60℃闭口单独的原料药和辅料分别平行放样。
一般将样品盛放于西林瓶后进行试验，须闭口放置的样品加塞后加轧铝盖。
于两周、四周取样检查外观性状及有关物质。
仿制药可以视参比制剂的信息等具体情况选择。
相容性结果为工艺及辅料选择提供很大的依据，最好选择各条件下均稳定的辅料。
但并不是相容性结果不好的辅料就一定不能用，特别是对于主药本身就很不稳定的情况下。
4 处方工艺筛选和优化该部分是研究工作的重点。
基本要求是筛选之前要有方案（方案科学合理，在前面工作基础上，具体项目具体设计），实验过程要有记录（研发过程的记录要体现真实、及时、完整、可溯源和重现性）、处方优化要有比较和设定关键指标（设定关键指标，优化过程就是比较指标的过程）、实验结果要有分析和总结（发现问题、分析问题、解决问题和总结问题）、定期要有进展汇报（带有数据分析和实验计划）、完成处方筛选和优化得到较优处方。
由于药物剂型的种类很多，制剂工艺也各有特点，因此处方工艺筛选过程需针对具体情况加以调整和优化。
但要保证确定的剂型选择的依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程可控，适合工业化生产。
一般处方工艺的筛选从以下几个方面加以考虑：4.1原料原料的某些理化性质可能会对制剂造成影响。
应重点关注的原料性质包括粒度、晶型、熔点、水分、溶解度、pH值等。
例如原料的粒径对固体制剂，特别是难溶性药物的制剂相关性质具有较大影响，开发时应加以关注。
此外，应关注原料药在固态和/或液体状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性，为后期工艺的确定提供参考。
4.2辅料(1) 应根据原辅料相容性实验结果，优选不易于药物发生相互作用的辅料进行研究。
(2) 参照药典、辅料手册、IIG以及文献报道中的辅料用量，确保辅料用量在常规和许可范围。
同时应关注辅料的型号和生产厂家等基本信息。
(3) 当使用新型辅料时，应咨询该辅料是否为药用级别、是否有注册证等，确定使用后根据计划用量及时订购、催办、入库检验，确保实验顺利进行。