左氧氟沙星.尹敏 (2)
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盐酸左氧氟沙星生产工艺
报告人：尹敏
目录
1.概述
2.合成路线综 述
3.合成路线选 择
4.总结
5.参考文献
一、概述
1、产品名称、化学结构及理化性质 1.1 产品名称： 中文名：左氧氟沙星 俗名： 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌 嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧 酸半水合物 英文名：Levofloxacin 1.2 化学结构式、分子式及分子量： 1.2.1化学结构式： 1.2.2分子式：C18H20FN3O4 1.2.3分子量：361
但该技术路线中仍存在一些缺陷 主要表现为: 一、酰化、胺化、环合阶段反应不完全;
二、环合产品颜色较深,而且颜色无法去除; 三、缩合产品颜色很深,吸光度较差,N-甲基哌嗪的回收率 较低,仅为50%。 以四氟苯甲酰氯为起始原料,与丙二酸二乙酯缩合、部分 水解脱羧、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(简写为:DMF-DMA) 缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩 合精制得到左氧氟沙星。
1.3 理化性质： 左旋氧氟沙星(levofloxacin,1) 化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7氧代-7-氢吡啶[1,2,3de][1,4]苯并 恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。 它是由日本第一制药株式会社开发 成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物， 是氧氟沙星的左旋光学异构体，具 有抗菌谱广，毒性低的特点，属国 家基本药物，目前在临床上得到广 泛应用。
2.以四氟苯甲酸为原料制备左氧氟沙星。
route1：
route2：
三、左氧氟沙星合成路线选择
1、从合成途径来说
化学拆分的两种途径最多只有50%转化为左氧氟沙星,而剩下 的为活性很弱的右旋物,目前尚未见其转化成左氧氟沙星的报道。 所以化学拆分法无法实现大规模工业化,而立体选择性合成法合成 左氧氟沙星更加适合工业化生产。
二、合成路线综述
有关左氧氟沙星(Levofloxacin)的合成,国内外有很多文献报道。 综合起来,其合成工艺基本上可分为化学拆分和立体选择性合成两种。 （一）化学拆分。化学拆分主要有两种途後:
（二）立体选择性合成。
1.以三氟硝基苯为起始原料。该法以三氟硝基苯为原料,通过多种 方法合成出光学活性的苯并噁嗪中间体后,再通过常用的方法合成 出产品。
3、以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的合成工艺来分析
路线1步骤较长,有8步反应。路线2虽然只有6步反应,但受另一 关键原料N,N-二甲氨基丙稀酸乙酯合成路线的制约,国内尚无该产 品的商业化供应,使得该工艺难以工业化,从原料和价格等方面考虑 该工艺均不适宜规模化生产。 路线1原子经济性较高,所有原料国内均有商品供应,反应条件温 和,容易控制操作,反应后处理方便,收率较高,符合绿色化学发展的 方向,所以选择第一条路线合成左氧氟沙星。
2、从起始原料来说 三氟硝基苯属于第一类危险品:爆炸物质和物品。沸点只有 92°C,其燃点也很低,在使用、储藏和运输过程中都需要釆取妥善 措施,同时文献合成路线的反应步骤较多,副反应较多,试劍用量也 比较大,部分工艺操作复杂,成本较高,收率较低,大规模生产尚有一 定困难。 对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说,显而易见,优势明显,以此为原料 的合成工艺主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(S)-(+)-氨基丙醇国内均 有售,方法1的文献总收率提高到39.2%,且工艺稳定,方法2的文献收 率则更高,达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氣苯甲酸为起始原 料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产。
四、总结
合成左氟沙星的工艺路线很多，要选择合理的合成路线，主要 考虑的因素有：所选途径是否方便，所用原料是否易得、价格是否 低廉、危险性是否较小，反应过程是否较短，反应效率是否较高， 原子利用率是否较好，反应过程是否产生三废量，三废量是否较少 等因素，使产品经济效益达到最大化。上述的新工艺路线是在我国 左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工 艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料 的损失，使原子经济性提高，具有一定的工业化前ห้องสมุดไป่ตู้。
五、参考文献
[1] TANG Jian-guo(唐建国). Fluoroquinolone drug levofloxacin(氟 喹诺酮药物左氟沙星) [J]. World Notes on Antibiotics(国外医药 ⎯⎯抗生素分册), 1996, 17(5): 380-387. [2] LI Jia-ming(李家明), WANG Gang, et al(王刚等). Studies on stereospecific synthesis of (S)-(-) ofloxacin(左旋氧氟沙星不对称合 成工艺的研究) [J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry(中国药 物化学杂志), 2000, 10(4): 276-278. [3] Mitscher Lester A, Chu Daniel T. Process for preparation of racemate and optically acetive ofloxacin and related erivatives [P]. US 4777253, 11 Oct 1988.
报告人：尹敏
目录
1.概述
2.合成路线综 述
3.合成路线选 择
4.总结
5.参考文献
一、概述
1、产品名称、化学结构及理化性质 1.1 产品名称： 中文名：左氧氟沙星 俗名： 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌 嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧 酸半水合物 英文名：Levofloxacin 1.2 化学结构式、分子式及分子量： 1.2.1化学结构式： 1.2.2分子式：C18H20FN3O4 1.2.3分子量：361
但该技术路线中仍存在一些缺陷 主要表现为: 一、酰化、胺化、环合阶段反应不完全;
二、环合产品颜色较深,而且颜色无法去除; 三、缩合产品颜色很深,吸光度较差,N-甲基哌嗪的回收率 较低,仅为50%。 以四氟苯甲酰氯为起始原料,与丙二酸二乙酯缩合、部分 水解脱羧、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(简写为:DMF-DMA) 缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩 合精制得到左氧氟沙星。
1.3 理化性质： 左旋氧氟沙星(levofloxacin,1) 化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7氧代-7-氢吡啶[1,2,3de][1,4]苯并 恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。 它是由日本第一制药株式会社开发 成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物， 是氧氟沙星的左旋光学异构体，具 有抗菌谱广，毒性低的特点，属国 家基本药物，目前在临床上得到广 泛应用。
2.以四氟苯甲酸为原料制备左氧氟沙星。
route1：
route2：
三、左氧氟沙星合成路线选择
1、从合成途径来说
化学拆分的两种途径最多只有50%转化为左氧氟沙星,而剩下 的为活性很弱的右旋物,目前尚未见其转化成左氧氟沙星的报道。 所以化学拆分法无法实现大规模工业化,而立体选择性合成法合成 左氧氟沙星更加适合工业化生产。
二、合成路线综述
有关左氧氟沙星(Levofloxacin)的合成,国内外有很多文献报道。 综合起来,其合成工艺基本上可分为化学拆分和立体选择性合成两种。 （一）化学拆分。化学拆分主要有两种途後:
（二）立体选择性合成。
1.以三氟硝基苯为起始原料。该法以三氟硝基苯为原料,通过多种 方法合成出光学活性的苯并噁嗪中间体后,再通过常用的方法合成 出产品。
3、以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的合成工艺来分析
路线1步骤较长,有8步反应。路线2虽然只有6步反应,但受另一 关键原料N,N-二甲氨基丙稀酸乙酯合成路线的制约,国内尚无该产 品的商业化供应,使得该工艺难以工业化,从原料和价格等方面考虑 该工艺均不适宜规模化生产。 路线1原子经济性较高,所有原料国内均有商品供应,反应条件温 和,容易控制操作,反应后处理方便,收率较高,符合绿色化学发展的 方向,所以选择第一条路线合成左氧氟沙星。
2、从起始原料来说 三氟硝基苯属于第一类危险品:爆炸物质和物品。沸点只有 92°C,其燃点也很低,在使用、储藏和运输过程中都需要釆取妥善 措施,同时文献合成路线的反应步骤较多,副反应较多,试劍用量也 比较大,部分工艺操作复杂,成本较高,收率较低,大规模生产尚有一 定困难。 对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说,显而易见,优势明显,以此为原料 的合成工艺主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(S)-(+)-氨基丙醇国内均 有售,方法1的文献总收率提高到39.2%,且工艺稳定,方法2的文献收 率则更高,达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氣苯甲酸为起始原 料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产。
四、总结
合成左氟沙星的工艺路线很多，要选择合理的合成路线，主要 考虑的因素有：所选途径是否方便，所用原料是否易得、价格是否 低廉、危险性是否较小，反应过程是否较短，反应效率是否较高， 原子利用率是否较好，反应过程是否产生三废量，三废量是否较少 等因素，使产品经济效益达到最大化。上述的新工艺路线是在我国 左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工 艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料 的损失，使原子经济性提高，具有一定的工业化前ห้องสมุดไป่ตู้。
五、参考文献
[1] TANG Jian-guo(唐建国). Fluoroquinolone drug levofloxacin(氟 喹诺酮药物左氟沙星) [J]. World Notes on Antibiotics(国外医药 ⎯⎯抗生素分册), 1996, 17(5): 380-387. [2] LI Jia-ming(李家明), WANG Gang, et al(王刚等). Studies on stereospecific synthesis of (S)-(-) ofloxacin(左旋氧氟沙星不对称合 成工艺的研究) [J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry(中国药 物化学杂志), 2000, 10(4): 276-278. [3] Mitscher Lester A, Chu Daniel T. Process for preparation of racemate and optically acetive ofloxacin and related erivatives [P]. US 4777253, 11 Oct 1988.