长效注射剂释药技术研究进展_张芳

部分以前体药物上市的长效注射剂
给药频率 每日多次 qd 每日多次 每日多次 每日多次 长效制剂半衰期 / d 7 ～ 10 25 ～ 50 24 21 — 长效制剂给药频率 2 周1 次 4 周1 次 3 周1 次 2 ～4 周1 次 2 ～4 周1 次
睾酮环戊丙酸酯是雄性激素睾酮与环戊丙酸形 成的 酯 类 衍 生 物。 睾 酮 环 戊 丙 酸 酯 长 效 注 射 剂 （ DepoTestosterone ）
降解材料研究的不断深入， 前体药物、 微球、 微囊、 注 射植入剂、 凝胶类等长效注射剂相继问世。 新剂型 和最初的简易长效制剂相比， 生物相容性、 可降解性 以及生物利用度等均呈现出明显的优势 。长效注射 剂不但克服了口服给药不足， 更重要的是弥补了普 通注射剂给药频繁的缺点。 长 效 注 射 剂 能 提 供 更 能维持数日乃至数月治疗时间 ， 平稳的血药浓度 ， 同时降低注 射 的 给 药 频 率 ， 提高患者用药的顺应 精神疾病治疗 、 止痛剂给药 、 激素给药 、 性 。 目前 ， 干扰素给药 、 降糖 、 降压等多种治疗领域均有很强 烈的长效注射剂需求 。 本文以长效注射剂释药技 术为主线 ， 综述了各种释药技术的释药机制与研 究进展 。 1 长效注射剂的释药机制分类 根据控制长效注射剂的释药因素， 长效注射剂

1 ～ 2 次。 2． 2 PEG 化技术 一项重要技术
［4］
主要用来治疗性腺 功 能 减 退和生殖官能不良， 这些疾病的激素治疗是必要的。 由于形成环戊丙酸酯， 该药物的 logP 值为 6． 4 ， 与活 性成分睾酮 （ logP 值为 3． 3 ） 相比， 其疏水性更强。 该化合物的半衰期低于 2 h， 而贮库制剂能维持 2 ～ 4 周的治疗。 如表 1 所示， 这些前体药物具有明显的长效缓 释作用， 给药频率从每天 2 ～ 3 次缩减到现在每月
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的释药机制可分为 3 类。 1． 1 扩散控制 具体分为两类， 一类是控制药物的 难溶盐技术， 将溶解速率快的药物 溶解速率。例如， 制成难溶盐， 降低药物的溶出速率； 通过调整难溶药 物的粒径， 调整合适的释药速率； 将活性化合物制备 成前药， 也可以调整药物的溶出速率。 另一类是通 过调整介质或基质辅料， 控制药物透过基质的扩散 速率。 例如， 贮库制剂中， 可通过使用油溶液， 或调 整水性基质的缓释辅料， 来控制药物的扩散速率， 达 到调整释药的目的。 1． 2 溶蚀释药或扩散溶蚀 在体内以制剂骨架形 式释药的长效注射剂， 一般以扩散溶蚀机制释药。 例如， 微球制剂和注射植入剂， 药物的释放既通过扩 散控制， 又通过生物降解材料的溶蚀控制 。 1． 3 化学修饰， 延长半衰期 延长半衰期是实现药 物长效的有效手段。常见的化学修饰手段有前药技
母体化合物 氟奋乃静 帕潘立酮 氟哌啶醇 氟哌噻吨 睾酮 半衰期 / h 33 23 18 35 ＜2
1 。帕潘立酮棕榈酸酯长效注射 剂 （ Invega Sustanna ） ［2］由杨森公司推向市场， 是帕潘立酮棕榈酸酯 的纳米混悬剂。 该药物属非典型性抗精神病药物， 可治疗精神分裂症和双相情感障碍 。该棕榈酸酯前 体药物在水中不溶， 分配系数约为 10． 1 ， 疏水性强。 帕潘立酮棕榈酸酯的半衰期为 23 h， 与口服帕潘立 给药频率从每天 1 次降低到每月 1 次。 酮相比，
Progress of drug delivery technologies for longacting injections
2 ZHANG Fang1， ， YANG Zhiqiang2 ， WANG Xinglin2
（ 1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China； 2 Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics，Tianjin 300193 ，China） ［ Abstract］ With the constant development of science and technology，people's demand for drug therapy effect has become higher and higher． Due to the fact that longacting injection can prolong the action time，reduce the frequency of administration and improve the patient compliance，it has become a hot area of pharmaceutic research． In this review ，we introduced sustainedrelease drug delivery systems and reviewed the application of the Depotechnologies such as prodrug，PEGylation，microspheres，insoluble salts technology，injectable implants， Foam technology and temperaturesensitive in situ gel in the development of longacting injections． ［ Key words］ longacting injections； prodrug； PEGylation； microspheres technology； DepoFoam technology 在临床治疗中， 药物的半衰期和作用时间过短， 往往使得药物无法满足缓释和长效的要求。20 世 纪 90 年代， 长效注射剂的大量出现， 使半衰期较短 药物的药剂学特性得到了较大的改善 。所谓长效注 射剂是指通过肌肉或其他软组织局部注射给药后 ， 在局部或全身缓释作用的制剂。长效注射剂发展始 初， 主要以用油类基质所制备的乳类制剂为主 ， 乳类 长效注射剂虽然在临床上取得了较好的疗效 ， 但其 油相的刺激性和粒径等因素的不理想依然使其发展 步履维艰。随着药物制剂技术的不断发展和可生物
Mircera［12］， Macugen［13］。PEG 化药物能明显延长药 物的半衰期， 给药频率延长至数周注射一次， 具有长 效缓释作用， 见表 2 。
（ PEG 化 干 扰 素 表2
部分 PEG 化长效注射剂
给药频率 qd 每周 3 次 qd qd 每周 2 次 qd qd 每周 3 次 每年 9 ～ 12 次 长效制剂给药频率 1 周1 次 1 周1 次 1 周1 ～2 次 1 周2 次 2 周1 次 2 周1 次 2 周1 次 4 周1 次 6 周1 次 治疗作用 慢性丙型肝炎、 乙型肝炎 慢性丙型肝炎、 乙型肝炎 严重的儿童免疫缺陷症 慢性结肠炎 急性淋巴母细胞白血病 白细胞数量减少症 肢端肥大症 贫血症 年龄相关性黄斑变性
前体药物技术是使注射剂达到长效作用的一种 有效技术手段。许多类固醇类药物常采用该技术用 于非胃肠道给药 。 酯类前体药物是前体药物中 最常见的类型， 特别适合中枢神经系统药物的衍生 化。酯类前体药物进入体内后在酯酶催化下水解出 原药， 只要前药的水解速率足够慢， 即可有效地控制 活性母体化合物的释放， 从而达到延长活性药物作 用时间的效果。另外， 长链脂肪族酯类衍生化可使 化合物亲脂性更强， 可提高药物在注射用油中的溶 解度， 更有利于制成长效注射剂， 同时低溶解度的前 体药物在给药部位缓慢释放， 也达到延长活性药物 作用时间的效果。但由于前药技术的衍生化材料大 部分具有较强的脂溶性且衍生化后的药物的靶向性 较差， 在提高生物利用度的同时也增加了药物在吸 收部位或其他脂质富集部位的毒副作用 。探索脂溶 性适当且生物可降解性更加优越的载体材料 ， 依然 是该类技术所面临的一项重要任务 。 目前， 部分以前体药物上市的长效注射剂见表
［基金项目］ 国家 973 课题( 2010CB735602 ; 2012CB724002 ) ［ 作者简介］ 张芳， 女， 硕士研究生， 主要从事药物制剂方向的研究。 Email: zf553768304@ 126． com。 联系电话: ( 022 ) 23006876 ， ［通讯作者］ 王杏林， 女， 研究员， 主要从事药物制 剂和质量 分析方 Email: wangxl@ tjipr． com。 向的研究。联系电话: ( 022 ) 23006885 ，
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·综述·
长效注射剂释药技术研究进展
张Байду номын сангаас
1， 2 2 2 芳 ， 杨志强 ， 王杏林
（ 1 天津中医药大学， 天津 300193 ； 2 天津药物研究院释药技术与药动学国家重点实验室 ， 天津 300193 ） ［ 摘要］ 随着科学技术的不断发展， 人们对药物治疗作用的要求越来越高 。 长效注射剂因可延长药物 减少注射次数、 改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一大热点 。 本文以释药技术为主线， 的作用时间、 PEG 化技术、 DepoFoam 技术、 综述了前体药物技术、 微球技术、 难溶盐技术、 注射植入剂、 温敏型原位凝胶等 释药技术在长效注射剂中的应用 。 ［ 关键词］ 长效注射剂； 前体药物技术； PEG 化技术； 微球技术； DepoFoam 技术 ［ ［ ［ 中图分类号］ R943 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2013 ） 05 － 0547 － 09
［1 ］
术和 PEG 化技术。 2 释药技术 2． 1 前体药物技术 前体药物 （ prodrug ） 是指有生 物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物 在体内代谢转变为原型活性药物， 故又称为生物可 逆性药物。对某些化学稳定性差、 溶解度差、 油水分 配系数不佳的药物， 成酯或成盐制成前体药物， 可明 显改善母体药物的稳定性， 提高溶解度， 优化油水分 。 配系数 表1
［6］
α2b ） ， 由先灵葆雅公司研制 ， 于 2001 年在美国 上 市， 用于 慢 性 丙 型 肝 炎 和 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 。
［7 ］ 目前， 全世界已有很多 PEG 化药物上市： Pegasys ， Leukine［8］，Oncaspar［9］，Neulastin［10］，Somavert［11］，
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增加 ， 且可以有效地避免巨噬细胞等的吞噬 ， 能最 大程度地保证药物的活性 。 但该技术仅适用于修 在小分子药物方面的应用依 饰大分子靶 向 药 物 ， ［5］ 然受限 。 全 球 首 个 PEG 化 的 药 物 是 PEGADA （ PEG 化腺 苷 脱 氨 酶 ） ， 于 1997 年 获 得 FDA 批 准 上市 ， 用 于 治 疗 严 重 的 儿 童 免 疫 缺 陷 症。 首 个 PEG 化 干 扰 素 是 PEGIntron
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［3 ］
聚乙二醇化 （ PEGylation ） 又称 PEG 修饰是 20 世纪 70 年代后期逐渐发展起来的 。 该技术解决了多肽和蛋白质类 药物在体内 半 衰 期 太 短 ， 患者需频繁注射给药的 问题 。 通过 PEG 修饰能有效地增加注射部位的药 物吸收 ， 药物 在 注 射 部 位 的 残 留 量 相 对 于 其 他 的 注射剂而言 也 有 较 为 明 显 的 降 低 ， 药物的安全性 和有 效 性 均 有 较 大 程 度 的 提 高 。 除 此 之 外 ， 经 PEG 修饰后的药物分子的靶向性较修饰前有明显