新药的质量研究

第五章新药（化学药品）质量研究的

主要内容和技术要求

一、新药和新药的分类

新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。（《药品注册管理办法》）

新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2

二、新药研究的主要内容：

（一）临床前研究

1. 药学的研究

（1）原料药的制备工艺研究

（2）原料药的结构确证研究

（3）制剂的选择和处方工艺研究

（4）质量控制方法研究

（5）稳定性试验

（6）包材的选择

（7）质量标准的建立与修订

2. 药理、毒理的研究

（1）主要药效学的研究

（2）安全性试验一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。

（3）非临床药物代谢动力学研究

（二）临床研究

Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。可采用随机盲法对照实验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。

新药（化学药品）质量研究的基本要求

一、化学药品质量研究的基本要求

1. 过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺（GMP, SOP）；有效的中间体的质量控制方法。

终点控制：药品质量标准

2. 质量研究的科学性和规范性

是药物安全性、有效性研究的基础；

为制定可行的生产工艺提供依据；

为制定科学、可行的质量标准提供依据。

3. 把质量研究作为药学研究的核心

4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。

二、质量研究用样品的要求：

批次：至少3批。

代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。

系统性：小试、中试、工业化生产。

标准品和对照品：合法来源，或质量符合要求。

三、研究内容的确定：

根据药物的结构和理化特性，制备工艺，剂型特点，处方与工艺，临床应用，参考文献等。

原料药质量研究的主要内容

一、性状

（一）外观

聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。

是对药物感观的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。

（二）溶解性

1. 溶剂的选择

应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。

2. 表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》

凡例)。

3. 试验方法

按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。

（三）理化常数

理化常数包括：熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。

测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。

注意事项：

应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。

固体药物：熔点、吸收系数。

液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物：比旋度。

1、熔点

照《中国药典》”熔点测定法”测定。

（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔

的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按中国药典

要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。

(4) 应用DSC 予以佐证。

2、吸收系数

（ 1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8

之间）各2份，或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分

光光度计上测定，按下式计算吸收系数。

要求：

应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数，RSD 应小于1.5%。

3、晶型

（1）X 射线粉末衍射法（中国药典 附录 Ⅸ F ）。

X 射线衍射法：用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生

衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：

θ

λsin 2n d hkl =

X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察，也可以用来鉴别药物，测定含量。

（2）热分析法（DSC、DTA）

不同的晶型，熔点可能不同，DSC图谱可能不相同。

要求：

固体制剂的原料药应对晶型进行研究，确定药物的晶型。

若药物有同质异晶现象，不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。

晶型的检查可采用红外光谱法或X射线粉末衍射法。

二、鉴别

鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。

要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。

通常采用2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。

常用的方法有：

1、制备衍生物测定熔点

本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。

（1）成酯的反应

例：炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。

（2）成腙的反应

例：异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226℃。

（3）酯的水解

例: 丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150～156℃。

（4）与生物碱沉淀剂的反应

2．呈色反应或沉淀反应

要求：反应机理明确，现象明显，专属性强，简便。