长效土霉素注射液的工艺研究
长效土霉素注射液在猪体内的药动学及相对生物利用度研究
长效土霉素注射液在猪体内的药动学及相对生物利用度研究廖雪玲;张炳旭;丁焕中【摘要】The pharmacokinetics and relatively bioavailability of oxytetracycline long acting injection were investigated in 7 healthy swineby a random cross experimental design. Animals were intramuscularly administrated 30% oxytetracycline long acting injection and 20% terramycin long acting injection, all at the single dose of 20 mg/kg body weight. The plasma concentrations of oxytetracycline were determined by HPLC method. The plasma concentration- time data obtained from experiments were analyzed using MCPKP program. The main pharmacokinetic parameters for 30% terramycin long acting injection and 20% terramycin long acting injection administrated intramuscularly wereas follows respectively: tl/EKa (0. 088 ± 0.016) and(0. 140 ± 0. 076) h, t1/2β (52.499 ±22.885) and (36.481 ±21.673) h, Tmax(0.609 _0. 100) and (0.832±0.373) h, Cmax(4. 956 ± 1.171) and (5.018 ±0.948) μg/mL, AUC (112.483±18. 135) and (109.877±19.949) mg/L · h,F(105.368 ±26.027)%. These results showed that there was no signifi pharmacokinetic parameters of 30% oxytetracycline long acting injection and 20%%对7头健康猪随机交叉设计进行单剂量肌肉注射国产30％长效土霉素注射液和进口20％长效土霉素注射液药动学试验，给药剂量以土霉素计均为20mg／kg体重。
复方长效土霉素注射液的工艺研究及疗效试验
物 自动测 量分析 仪 （ 北京 先 驱威 锋技 术 开发 公 司 生产 ）、Ｈ 一 Ｃ ｐ Ｓ ３ ＋酸度 计 （ 都市 方舟科 技 开发有 成 限公 司生产 ）、Ｙ 一 Ｂ ２型澄 明度 检测 仪 （ 天津 大 学 精 密仪 器厂 生产 ） 恒 温培 养箱 。 、
２ 方 法
２． 制 备 方 法 １
华 亨试剂供应站供应 ， 系分析纯 。以上原料 药都经 赣 州市利华兽药有 限公司质 检部检验为合格产 品。 １２ 仪器 设 备 自制 反应 锅 、 ． 高效 过 滤 器 、 瓿 安
拉丝 灌封 机 、 高压 灭 菌柜 、Ｙ ０ Ｉ Ｚ 一３ ０ Ｖ多功 能微生
已不再 口服使 用 ， 普遍 使用 土霉素注 射 液 。 国 现 美 Ｐ ｉｅ ｆ ｚ ｒ公司最 早 开发 出长 效 土霉 素注 射 液 ， 其商
三氮脒 ２ ｇ 、对 乙酰 胺 基酚 ８ ｇ Ｑ一吡 咯烷 酮 ３ 、 Ｏ ｍ、 Ｌ 丙二醇 ３ Ｏ札 、 乙醇 １ Ｉ 氯化镁 ３ ｇ 乙醇胺 ０ ｍＪ 、 、 ５ Ｌ（ ） 硫代硫 酸钠 ０２ ｇ ｍ 约 、 ． 。水加至 １ ０ｍ 。 ０ Ｌ ２ １２ 工 艺 Ａ液 ： 水 １ Ｌ 加 入 氯 化 镁 ， ．＿ 取 ０ｍ， 再 加入硫 代硫 酸钠 使溶 解 ，加入土 霉 素碱 ，搅成 混 悬 ， 处方 量 的 乙醇 胺 调 ｐ 用 Ｈ至 ８ ０左 右 ， 速 加 ． 迅 入处 方量 的 。一吡咯烷 酮 。 Ｂ液 ： 处方 量 的丙二 取 醇、 乙醇 组成 的混 合 溶媒 ， 热 至 ７ ℃， 次加 入 加 ０ 依 二 甲嘧 啶、 三氮 脒及对 乙酰氨基 酚溶解 而成 。 混合 Ａ Ｂ二 液 ， 拌均 匀 ， 慢加 入 乙醇胺溶 液 渐渐 澄 、 搅 缓 明 ，调 ｐ Ｈ值 至 ８ ５ ． 。加 水 至 全 量 ，灌 封 ， ． ～９ ０ １０Ｃ灭菌 ３ ｉ 。 ０。 ０ ｍ ｎ
两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究的开题报告
两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究的开题报告一、研究背景和意义：长效注射药物是一种越来越受到人们重视的制剂，与短效制剂相比，长效制剂具有效药时间长、给药频次少、治疗效果稳定等优点。
土霉素作为广谱抗生素，在动物养殖业中广泛应用。
然而，土霉素在体内代谢快，药效短，需要频繁注射，因此出现了长效注射制剂。
在目前市场上，有两种型号的长效土霉素制剂，分别为A型和B型。
然而，这两种制剂的生物等效性是否相同尚未得到系统的研究。
因此，本研究旨在比较两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性，并为更好地指导临床用药提供理论支持。
二、研究内容和方法：（1）研究内容：本研究将对两种长效土霉素注射液在猪体内的药动学特征及药效学参数进行对比分析，得出两种型号的生物等效性。
（2）研究方法：①试验动物：选择健康的肉猪，同龄、同性别、同重量，随机分为两组，每组20头。
②样本采集：于试验前15分钟，试验前5分钟，试验后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时采集猪的血液，采用高效液相色谱法对土霉素进行测定。
③数据处理：对采集的样本数据进行统计学分析，得出药动学参数及药效学参数。
三、预期成果：（1）明确两种长效土霉素注射液在猪体内的药动学特征及药效学参数。
（2）建立两种型号长效土霉素注射液生物等效性评价模型。
（3）为长效土霉素的临床应用提供科学依据，促进养殖业的健康发展。
四、研究计划和时间表：1. 研究内容拟定：2021年6月-7月；2. 动物试验及血样采集：2021年8月-11月；3. 数据分析处理：2021年12月-2022年1月；4. 论文写作及论文答辩：2022年2月-3月。
五、研究经费：本项目研究经费共计10万元，其中用于试验动物购置及饲养、试验用药采购及实验室测试设备购置等。
长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ￣Ｔ ｈ ｅ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ｓ ｏ ｆ ｐ ｈ ａ ｒ ｒ ｎ ａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ ｂ ｉ ｏ ｅ ｑ ｕ ｉ ｖ ｌｅ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｈ ｏ ｍｅ— － ｍａ ｄ ｅ ａ ｎ ｄ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｌ ｏ ｎ ｇ— － ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ
液 与参 比制剂 的主 要药动 学参 数ห้องสมุดไป่ตู้ 下 ： Ａ Ｕ Ｃ分别 为 （ １ ４ ５ ． ４ １ ４ － ３ ． ５ ９ ） 、 （ １ ５ ９ ． ２ ８ － ４ ４ ． ４ ７ ） ｔ ｘ ｇ ／ ｍＬ ， ・ ｍＬ ～・ ｈ ，
Ｔ １ ／ ２ ｆ ￣ 分另 ４ 为（ ８ ４ ． ７ ７ ６－ ４ － ２ ． ２ １ ） 、 （ ７ ２ ． ７ ４ ０ ４ － １ ． ９ ５ ）ｈ ，Ｃ 分另 为（ ３ ． ５ １ ９ －１ ４ ． ６ ６ ） 、 （ ３ ． ９ ２ ４ －１ ４ ． ３ ４ ）
注 射 的药代 动力 学和 生物等 效性 ， 为 临床应用 提供 参 考 和依 据 。采用 双处 理 、 双 周期 随 即 交叉试 验 设 计。１ ２头健康 猪分 为 两组 ， 分 别先 后单 剂量 肌 肉注射 自制长 效土 霉 素注 射 液 与得 米先 注射 液 ， 用
高效液相色谱法测定血浆 中土霉素的浓度 ， ３ Ｐ ９ ７软件计算药代 动力学参数。 自制长效土霉素注射
分 别为 （ １ ． ８ ４ ８ － ４ ０ ． ５ ４ ）、 （ １ ． ７ ６ ０ － ４ ０ ． ４ １ ）ｈ 。采用 ３ Ｐ ９ ７药代 动 力 学软件 分 析 比较 Ａ Ｕ Ｃ
和Ｃ ９ ０ ％ 置信 区间， 自制 长 效 土 霉 素注 射 液 的 Ａ Ｕ Ｃ 、 Ｃ ｍ ａ ｘ的 ９ ０ ％ 置 信 区 间分 别 为 ９ ４ ． ７ ％ ～
长效土霉素注射液的研究进展
长效土霉素注射液的研究进展
魏占勇
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2003(037)010
【摘要】综述了土霉素注射液在处方、局部刺激和局部残留、药代动力学、生物药剂学和在动物体内残留等方面的研究进展.
【总页数】3页(P47-49)
【作者】魏占勇
【作者单位】河北远征药业股份有限公司,河北石家庄,050041
【正文语种】中文
【中图分类】S859.796
【相关文献】
1.分析长效土霉素注射液对猪喘气病的治疗效 [J], 岳学全
2.两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性分析 [J], 朱海明;单玉华
3.长效先锋注射液（复方土霉素注射液） [J],
4.长效土霉素注射液的急性毒性及肌肉刺激性研究 [J], 任含柳; 路美玉; 段鹏; 黄月辉
5.长效土霉素注射液对猪喘气病临床治疗分析 [J], 景莉
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30％土霉素注射液制备工艺的研究
30％土霉素注射液制备工艺的研究李双江;刘聚祥【摘要】为开发出优质的30％的土霉素注射液,通过在比较不同溶媒下制剂的性状,筛选最佳溶媒,利用正交试验确定注射液的最佳组方,同时对制剂的添加工艺进行探索.最终得出制备30％土霉素注射液最佳配方为:六水合氯化镁11％,甲醛合次硫酸氢钠0.8％,注射用水5％,二甲基甲酰胺60％,聚乙烯吡咯烷酮K175％.添加工艺为六水合氯化镁和甲醛合次硫酸氢钠溶解于注射用水中,体系中加入有机溶媒,并依次溶解聚乙烯吡咯烷酮K17和盐酸土霉素,最后调pH,灭菌灌装.结果表明,在本试验条件下所得30％土霉素注射液,符合国家兽药标准,性状稳定,价格经济,工艺简单,适合工业化生产.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2018(039)010【总页数】5页(P60-64)【关键词】土霉素;注射液;正交试验;有机溶媒;液相色谱【作者】李双江;刘聚祥【作者单位】河北农业大学动物医学院,河北保定 071000;河北农业大学动物医学院,河北保定 071000【正文语种】中文【中图分类】S852.796土霉素(oxytetracycline，OTC)属于四环素类广谱抗生素，通过抑制细菌肽链的增长，影响蛋白质的合成而达到抑菌杀菌效果[1]，同时也对附红细胞体、支原体立克次氏体及血液原虫和梨形虫等感染有特殊功效[2]。
临床上一般使用土霉素的盐酸盐，即盐酸土霉素，盐酸土霉素呈淡黄色粉末状，按照土霉素的传统用法口服给药，不仅给药剂量大，扰乱正常的肠道菌群，造成各种副作用，而且由于病畜的吸收不完全、排泄物等造成严重的环境污染[3-4]。
土霉素注射液最早是由美国辉瑞制药公司开发研制。
近年来，农业部也审批了10%和20%两种规格的土霉素注射液，但在考察实际应用中，还存在诸多问题[5]。
在低温环境下，土霉素注射液的黏稠度高，使实际生产环节中过滤灭菌工艺无法顺利进行，并且在临床使用时不宜注射。
而在高温条件下，注射液中有效成分不稳定，盐酸土霉素容易发生开环裂解，活性成分遭到不可逆的破坏。
长效土霉素注射液在猪体内的药代动力学研究
思诺沙星是我国兽医临床中常用的合成抗菌药物，有研究表明，ＴＭＰ作为抗菌增效荆，可与多种抗菌药物 配伍。本制剂以恩诺沙星为主药，辅以ＴＩｖＩＰ增强其抗菌效力已在临床得到证实。近年来，混悬型注射剂在我国 兽药生产中日益受到重视，主要缘于混悬型注射剂使难溶性药物注射给药成为了可能，而且混悬型注射剂本身 由于药物颗粒较大，吸收较慢而具有长效作用，因其可减少给药次数而深受用户欢迎。但混悬型注射剂要求颗 粒大小要均匀，不能沉降太快，通针性和再分散性好，而实际生产中其物理稳定性往往较差，因而我们在进行 处方设计时根据混悬剂稳定的原理，选用助悬剂以提高分散介质的黏度而避免药物颓粒沉降，选用润湿剂改善 恩诺沙星的疏水性，又根据正交设计筛选其虽佳用量，得到了质量稳定的复方恩诺沙星混悬型注射剂，这样的 处方和工艺适合工业化生产。
减少猪对外界的应激反应，从而尽可能的反映土霉素在猪体内的变化。猪单剂量肌肉注射２５ ｍｇ，ｋｇ土霉素后的 血药浓度时间曲线符合一级吸收二室模型，从矗。、Ｃ一和ｆｌｎＢ可以看出此药品在猪体内分布较快，持效时间 长。ｙｌ，Ｆ为４．６４８Ｌ／ｋｇ，大于１．０Ｌ／ｋｇ，表明药物的组织浓度高于血浆浓度，药物在体内的分布广泛，或组织蛋 白对药物有高度结台‘”。结果显示：单剂量肌肉注射土霉素后，药物在体内能逐渐被吸收，并广泛分布后，消 除缓慢，同时也显示了药物在组织中能长时间的维持较高的血药浓度，有利于药物本身的药效发挥，以达到长 效之目的。
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长效土霉素注射液的工艺研究
李
晶，常
明，常永芳，牟
薇，任
蕾
（石家庄学院化工学院，河北石家庄
０５００３５）
摘
要：通过探讨长效土霉素注射液的制备工艺，确定一条最佳生产工艺路线和工艺参数．并对偏重亚硫酸钠、α－吡咯烷酮、吊白块、ＰＶＰ的用量进行了研究．应用正交试验确定了土霉素注射液的处方，并采用ＨＰＬＣ测定了土霉素注射液的含量．结果表明样品室温下稳定，本工艺适用工业化生产，质量可控．
关键词：长效土霉素；注射液；工艺中图分类号：Ｒ９７８．１＋４Ｒ９４４１＋１
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７３－１９７２（２００７）０６－００３３－０４
母猪产后高热，如不及时治疗会引起母猪泌乳机能下降，降低仔猪成活率，甚至造成母、子猪死亡．长效土霉素注射液是上个世纪末由美国辉瑞制药公司最先开发成功的，是治疗母猪产后高热综合症的首选药物．上市后迅速得到普及．我国在本世纪初开始这类药物的生产．但同国外产品比较仍存在较大差距，主要表现在稳定性差、工艺控制难等问题．本文就影响土霉素注射质量的关键因素进行研究，目的在于优化出最佳的工艺操作条件，为国内生产厂家提供参考和借鉴．
１
实验部分
１．１
仪器与试剂
仪器ＬＣ－１０ＡＴ高效液相色谱仪（日本岛津公司），ＣＬＡＳＳ－ＶＰ色谱工作站（日本岛津公司），ｐＨＳ－３Ｂ型
ｐＨ计（上海雷磁仪器厂）．
土霉素对照品（威远动物药业提供，纯度９９．２％），土霉素注射液（本实验自制，规格为１００ｍｌ：２０ｇ），注射级土霉素碱（威远动物药业提供，纯度９９．２％），聚乙烯吡咯烷酮Ｋ１７（上海厚诚精细化工有限公司），α－吡咯烷酮（博爱新开源制药有限公司），甲醛合次硫酸氢钠（杭州盛利化工有限公司），乙腈（色谱醇，天津市四友生物医学技术有限公司）．
１．２测定方法
参考文献［１］中的色谱条件，测定土霉素注射液的含量，色谱条件如下．
色谱柱：ＤｉａｍｏｎｓｉＬＣ１８柱（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ，迪马公司）；流动相︰０．０５ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾溶液－乙腈，
（用磷酸调节ｐＨ值至３．８）（３０∶｀１７０）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：３５℃；检测波长：２８０ｎｍ；进样量：１０μＬ．
２
结果与讨论
２．１
正交试验
由于土霉素溶液易被氧化，且溶解度低，故筛选处方时通常要考虑加入抗氧剂、有机溶剂和稳定剂．在
已发表的文献［２，３］中通常采用α－吡咯烷酮和Ｎ－甲基吡咯烷酮混合溶剂作为有机相，但是Ｎ－甲基吡咯烷酮刺激性较大，在使用中经常造成动物痛苦，影响治疗．在本研究中，完全采用刺激性较小的α－吡咯烷酮作为有机相，也能达到溶解要求．并以聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰＫ１７）、α－吡咯烷酮、甲醛合次硫酸氢钠（吊白块）、焦亚硫酸钠作为考察因素，进行四因素三水平正交试验，见表１．
按Ｌ９（３４）正交表安排９次实验，分别按表中处方配制样品，每份样品另加入氧化镁１．６ｇ、土霉素碱２３ｇ溶解后定容至１００ｍＬ，并灌装于茶色西林瓶中，１１５℃灭菌４５ｍｉｎ，观察溶液颜色变化，测定样品含量，并以灭菌前后含量变化值为指标，进行因素水平分析，结果见表２．
２．３灭菌条件的选择
表１
正交试验表Ｌ９（３４）
表２正交试验结果
根据注射液灭菌前后变化值越大样品稳定性越差的原则，筛选的最优结果为：Ａ１Ｂ３Ｃ３Ｄ３．通过对结果进一步分析可以看出，吊白块对注射液稳定性的影响最大，而α－吡咯烷酮影响较小．这与一些文献［３］中报道的结果基本一致．
２．２ｐＨ的控制
根据土霉素注射液的质量标准，本品的ｐＨ的范围在８．３～８．８．故分别采用单乙醇胺、双乙醇胺、５％碳酸
氢钠、１％氢氧化钠作为ｐＨ调节剂，结果见下表李晶，常明，常永芳，等：长效土霉素注射液的工艺研究根据注射液的一般要求，为保障使用的安全性，需对灌封后溶液进行灭菌．选择１００℃，３０ｍｉｎ；１００℃，４５
ｍｉｎ；１１５℃，４５ｍｉｎ；１２１℃，１５ｍｉｎ几个灭菌条件对土霉素注射液进行灭菌操作，结果见表４．
表４
灭菌条件选择试验表
２．４操作温度的筛选
注射液的配制过程中，温度的控制十分必要，温度过高则易导致溶液氧化，还会造成能源浪费．操作温
度过低则造成溶解时间过长，造成生产周期延长及人力和物力的消耗．故优化最适宜的操作温度有利解决上述问题．通过对４０，４５，５０，５５℃等几个操作温度进行试验，优化了适合本品的最佳操作温度．结果见下表５．
表５
操作温度筛选试验表
影响本品稳定性的主要因素是空气中的氧气，因而除在处方设计中加入一定量的抗氧剂外，在生产流程中还采取了填充氮气、严格使用新沸注射用水等措施．同时在加工过程中应尽可能减少药液暴露于空气中的时间，以提高注射液稳定性．通过对溶液ｐＨ值、
灭菌条件、操作温度等几个工艺因素的试验摸索，确定的几个ｐＨ调节剂无明显差别，都能起到稳定本品的作用．在灭菌条件的筛选中，１００℃，３０ｍｉｎ；１００℃，４５ｍｉｎ均无法保证本品无菌，而１２１℃，１５ｍｉｎ因温度过高可能导致产品降解，溶液颜色加深．因此，最佳的灭菌条件应为１１５℃，４５ｍｉｎ．在对操作温度的优化中，４０，４５℃两个条件下溶液颜色无显著差别，而操作温度过高也会导致溶液颜色不可逆改变．在
正常生产中，操作温度控制在４０～４５℃之间较为适宜．
３结论
实验表明适合于生产的最佳处方为：每１００ｍｌ溶液中含ＰＶＰｋ１７７．５０ｇ、偏重亚硫酸钠０．０７ｇ、α－吡咯烷
酮５０ｇ、氧化镁１．６ｇ、吊白块０．５ｇ、注射级土霉素碱２３ｇ．在处方中吊白块对产品的稳定性作用显著，是影响本品稳定性的关键因素．同时吊白块在处方中并非越多越好，该品具有较强的刺激性，需严格限定在一定浓度范围内使用．建议在进一步规范工业生产中吊白块的使用，以免个别厂家过多投料导致产品刺激性过大，应用出现危险．在本试验条件下，不同ｐＨ调节剂对稳定性无明显影响，这与较早一些文献［４］报道基本一致，在一些文献［２，３］报道中还采用了氨基酸调节本品的ｐＨ，因受本实验室条件所限并未采用．本品的最佳灭菌条件为１１５℃，４５ｍｉｎ，操作温度控制在４０～４５℃之间，可以保证简化工艺控制的同时获得稳定产品。