细胞自噬与代谢
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2 小自噬
▪ 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；
3 分子伴侣介导的自噬（CMA）：
▪ 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶 酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白 质时有选择性，而前两者无明显的选择性。
5
Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
蛋白激酶 ❖ AMPK：腺苷酸活化蛋白
激酶 ❖ TSC 1/2:结节性硬化复合
物1/2 ❖ Rheb:鸟苷三磷酸酶 ❖ HIFs:缺氧活化因子
❖ 内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 ❖ 细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被
的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
1 大Βιβλιοθήκη Baidu噬（一般）
▪ 由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体 融合并降解其内容物；
▪ 比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体 （autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出 了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖 。Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖
DAPK相关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导 自噬。 ▪ PKA、casein激酶 Ⅱ、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调 控网格中，但其机制还不甚清楚。
13
Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.2 自噬的调控
14
❖ PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 ❖ MAPK：促分裂素原活化
❖ Atg5:决定膜伸展方向 ❖ LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，
判断诱导或抑制 ❖ Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动
活化该激酶复合物从而产生自 噬分隔膜。 ❖ PE:磷脂酰乙醇胺
Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.2 自噬的调控
❖ 依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬
▪ PI3K-AKT-mTOR信号通路 ▪ AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路
❖ 应激功能
▪ 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强 ，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。
❖ 防御功能
▪ 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。
❖ 维持细胞稳态
▪ 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细 胞浆成分，包括线粒体，进行更新。
1
目录
1
自噬的概念
2
自噬的机制与调控
3 自噬的代谢与疾病
2
Part 1Par自t 1噬的概念
❖ 自噬（autophagy）
▪ 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为Ⅱ型 细胞死亡，是细胞在自噬相关基因 (autophagy related gene， Atg)的调控下利用溶酶体降解自身 受损的细胞器和大分子物质的过程 。
http://news.dxy.cn/bbs/thread/18181343
3
Part 1Par自t 1噬的概念
1.1 细胞内成分的主要降解途径
❖ 蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化 (ubiquitination)的蛋白质。
▪ 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。 ▪ 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。
Atg基因
作用
Atg1,Atg13,Atg17 Atg6,Atg14,Vps15,Vps34
丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，TOR激酶等上游 信号的调控
脂质激酶，介导囊泡成核
Atg2,Atg9,Atg18
促进成熟自噬体与Atg蛋白分离后的循环利用
Atg8,Atg12 Atg22
构成两种泛素样系统促进囊泡迁移
❖ 延长寿命
▪ 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 ▪ 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。
❖ 控制细胞死亡及癌症
▪ 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。 所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。
8
Part 1Par自t 1噬的概念
6
Part 1Part 1自噬的概念
1.2 自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性
❖ 通常认为大自 噬是一种非特 异过程。但是 ，在一些情况 下细胞器，如 ：线粒体，过 氧化物酶体等 ，似乎是优先 包裹的对象， 提示有一定选 择性或特异性 。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.3 细胞自噬的生物学意义
发挥空泡透酶的作用使自噬降解产生的氨基 酸从降解腔隙中释放
11
Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.1 自噬的分子机制
12
❖ mTORC1：哺乳动物的雷帕 霉素靶蛋白复合物1
❖ Atg12/LC3：两种泛素样加工 系统，包裹自噬底物形成自噬 体。
❖ Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜 结合，促进伸展
❖ 其它的信号通路
▪ 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class Ⅲ PI3K的活性抑制自噬。 ▪ beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参
与组成Class Ⅲ PI3 复合物调控自噬。 ▪ GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬；GDP结合的Gαi3蛋白活化自噬。 ▪ 死亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和
1.4 自噬过程
❖ 自噬的诱导 ❖ 自噬体的形成 ❖ 自噬体的运输、融合 ❖ 自噬体的裂解
9
Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬过程
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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.1 自噬的分子机制
❖ 研究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及 其编码的蛋白参与自噬体的形成
▪ 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；
3 分子伴侣介导的自噬（CMA）：
▪ 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶 酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白 质时有选择性，而前两者无明显的选择性。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
蛋白激酶 ❖ AMPK：腺苷酸活化蛋白
激酶 ❖ TSC 1/2:结节性硬化复合
物1/2 ❖ Rheb:鸟苷三磷酸酶 ❖ HIFs:缺氧活化因子
❖ 内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 ❖ 细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被
的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同
1 大Βιβλιοθήκη Baidu噬（一般）
▪ 由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体 融合并降解其内容物；
▪ 比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体 （autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出 了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖 。Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖
DAPK相关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导 自噬。 ▪ PKA、casein激酶 Ⅱ、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调 控网格中，但其机制还不甚清楚。
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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.2 自噬的调控
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❖ PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 ❖ MAPK：促分裂素原活化
❖ Atg5:决定膜伸展方向 ❖ LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，
判断诱导或抑制 ❖ Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动
活化该激酶复合物从而产生自 噬分隔膜。 ❖ PE:磷脂酰乙醇胺
Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.2 自噬的调控
❖ 依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬
▪ PI3K-AKT-mTOR信号通路 ▪ AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路
❖ 应激功能
▪ 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强 ，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。
❖ 防御功能
▪ 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。
❖ 维持细胞稳态
▪ 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细 胞浆成分，包括线粒体，进行更新。
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目录
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自噬的概念
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自噬的机制与调控
3 自噬的代谢与疾病
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Part 1Par自t 1噬的概念
❖ 自噬（autophagy）
▪ 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为Ⅱ型 细胞死亡，是细胞在自噬相关基因 (autophagy related gene， Atg)的调控下利用溶酶体降解自身 受损的细胞器和大分子物质的过程 。
http://news.dxy.cn/bbs/thread/18181343
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.1 细胞内成分的主要降解途径
❖ 蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化 (ubiquitination)的蛋白质。
▪ 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。 ▪ 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。
Atg基因
作用
Atg1,Atg13,Atg17 Atg6,Atg14,Vps15,Vps34
丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，TOR激酶等上游 信号的调控
脂质激酶，介导囊泡成核
Atg2,Atg9,Atg18
促进成熟自噬体与Atg蛋白分离后的循环利用
Atg8,Atg12 Atg22
构成两种泛素样系统促进囊泡迁移
❖ 延长寿命
▪ 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 ▪ 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。
❖ 控制细胞死亡及癌症
▪ 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。 所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。
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Part 1Par自t 1噬的概念
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Part 1Part 1自噬的概念
1.2 自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性
❖ 通常认为大自 噬是一种非特 异过程。但是 ，在一些情况 下细胞器，如 ：线粒体，过 氧化物酶体等 ，似乎是优先 包裹的对象， 提示有一定选 择性或特异性 。
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.3 细胞自噬的生物学意义
发挥空泡透酶的作用使自噬降解产生的氨基 酸从降解腔隙中释放
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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.1 自噬的分子机制
12
❖ mTORC1：哺乳动物的雷帕 霉素靶蛋白复合物1
❖ Atg12/LC3：两种泛素样加工 系统，包裹自噬底物形成自噬 体。
❖ Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜 结合，促进伸展
❖ 其它的信号通路
▪ 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class Ⅲ PI3K的活性抑制自噬。 ▪ beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参
与组成Class Ⅲ PI3 复合物调控自噬。 ▪ GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬；GDP结合的Gαi3蛋白活化自噬。 ▪ 死亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和
1.4 自噬过程
❖ 自噬的诱导 ❖ 自噬体的形成 ❖ 自噬体的运输、融合 ❖ 自噬体的裂解
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Part 1Par自t 1噬的概念
1.2 自噬过程
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Part P2ar自t 1噬的分子机制与调控
2.1 自噬的分子机制
❖ 研究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及 其编码的蛋白参与自噬体的形成