O药联合化疗显著延长晚期胃癌及食管癌的总生存期

O药联合化疗显著延长晚期胃癌及食管癌的总生存期胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死亡原因。

在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大瘤种，其发病率与死亡率分别占全球胃癌发病数与死亡数的44%与50%。

胃癌的定义较为广泛，包括形成于胃和食管交界处的胃食管连接部（GEJ）癌在内的多种癌症均可被归属于胃癌。

相较胃癌，胃食管连接部癌的患病率虽低，却呈持续增长趋势。

由于众多胃癌患者会因病情恶化而无法耐受后续治疗，一线治疗往往是胃或胃食管连接部癌患者取得疗效的最佳机会。

食管癌是全球第七大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。

尽管食管癌的组织学特征因地域而异，鳞状细胞癌和腺癌仍然是其中最常见的两大类型，分别占食管癌患者总数的近85%与15%。

大多数食管癌患者确诊时已为晚期，包括其饮食在内的日常生活均会受到影响。

2020年8月11日百时美施贵宝今日宣布，一项名为CheckMate-649，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究，达到主要研究终点总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；其中，本次分析OS为预先设定的中期分析，PFS为最终分析。

在所有随机人群中，同样观察到OS获益。

纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合用于上述治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。

在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗及胃癌与食管癌一线化疗的安全性特征一致。

食管癌及胃癌患者存在着改善治疗方式的急迫需求。

他们对目前的标准化疗应答短暂，且仅有不足6%的转移性患者能够生存五年以上，免疫治疗助力变革了我们对不同瘤种患者的治疗方式,令人备受鼓舞的CheckMate-649研究结果有望为患者带来优于标准化疗的生存获益。

CheckMate-649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究。

结果表明，纳武利尤单抗联合化疗将有望改变胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗格局，并成为这类患者新的治疗标准。

此外，CheckMate -649研究也评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的治疗效果。

这部分研究仍在进行中以待数据成熟，百时美施贵宝对该数据持盲。

据悉，另一项III期临床研究CheckMate-577的结果也已于同日公布：纳武利尤单抗用于术后辅助治疗食管癌及胃食管连接部癌，达到了无病生存期（DFS）的主要终点，成为首个且目前唯一在经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者中被证实疗效显著的治疗方案。

至此，在胃癌免疫疗法领域，O药在一线、三线、辅助治疗中实现齐头并进，全面开花；“胃免”之王，实至名归。

关于CheckMate-649CheckMate-649是一项III期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。

纳武利尤单抗联合化疗组的患者接受纳武利尤单抗360 mg 联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每3周一次；或接受纳武利尤单抗240 mg联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每2周一次。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg治疗, 每3周一次，连续用药四个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周一次。

化疗组患者分别接受FOLFOX治疗，每2周一次，或CapeOX治疗，每3周一次。

所有患者持续治疗至两年，或直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意。

研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5患者的总生存期（OS），以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。

关键次要终点包括接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的CPS≥1患者以及所有随机患者的OS，以及接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比单独化疗治疗患者的OS 及至症状恶化时间（TTSD）。

接来下看看目前国际上关于PD-1抑制剂在晚期胃癌治疗领域的探索情况今年（2020年）CSCO胃癌诊疗指南中关于转移性胃癌药物治疗的免疫治疗更新要点：纳武利尤单抗可用于转移性胃癌的三线治疗（I级专家推荐，IA类证据），帕博利珠单抗可用于PD-L1 CPS≥1患者的三线治疗（II级专家推荐，1B类证据）。

注释增加：尚不常规推荐PD-1单抗用于dMMR/MSI-H患者的一线和二线治疗。

尚不常规推荐帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥1患者的一线治疗。

相关研究进展III期随机对照ATTRACTION-2研究，评估了纳武利尤单抗对比安慰剂用于二线或后线化疗后进展的晚期G/GEJ患者的疗效。

研究纳入亚洲患者，80%患者为≥三线治疗，2年随访结果显示，纳武利尤单抗组的ORR为11.9%，中位应答时间为1.6个月，疗效持久，中位持续缓解时间长达9.8个月，2年OS率明显高于安慰剂组（10.6% vs 3.2%）（P＜0.0001），治疗缓解的胃癌患者生存更佳，中位OS长达26.6个月。

2020年3月，纳武利尤单抗获NMPA 批准用于治疗既往接受过两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性G/GEJ患者。

接来下看看目前关于PD-1抑制剂在食管癌治疗领域的探索情况卡瑞利珠单抗I级推荐（鳞癌，1A类证据）从本版指南的具体更新来看，对于“PS=0-2”的患者，I级专家推荐方案新增卡瑞利珠单抗（鳞癌，1A类证据）。

该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2，作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究，ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次）。

结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位生存期（mOS，8.3个月对6.2个月），降低死亡风险近30%，提高客观缓解率（ORR，20.2%对6.4%），延长应答持续时间（DoR，7.4个月对3.4个月），并且无论PD-L1表达状态，食管鳞癌患者相比化疗都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。

卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2（19.3%对39.5%）。

在研究方案上，ESCORT研究也充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗，二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康，更适合中国的临床实践。

综合以上所述，新版指南发布会上专家们表示，ESCORT研究堪称中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑研究。

帕博利珠单抗I级推荐（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）帕博利珠单抗（鳞癌，PD-L1 CPS ≥10，1A类证据）由旧版指南中的III级专家推荐“晋升”为I级专家推荐，证据级别也由2B调整为1A。

KEYNOTE-181研究3中证实，相较标准化疗，帕博利珠单抗可显著改善既往接受过一次系统性治疗的转移性食管癌PD-L1阳性（CPS≥10）患者的OS。

然而，KEYNOTE-181的研究中同时入组了鳞癌和腺癌患者，并且仅在CPS≥10的食管鳞癌患者中获得了阳性结果。

因此，FDA根据KEYNOTE-180及KEYNOTE-181审批的适应证也仅是针对接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1阳性（联合阳性分数：CPS≥10）的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。

在线上发布会上，专家们指出，帕博利珠单抗在后期补充的中国扩展队列的研究中，入组的中国患者数量相对有限，仅在一定程度上体现了其在中国食管鳞癌患者中的疗效。

纳武利尤单抗II级推荐（鳞癌，2A类证据）纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐，证据级别由2B调整为2A。

在ATTRACTION-3研究4中，纳武利尤单抗对419例晚期食管鳞癌患者的治疗降低死亡风险23%，改善中位OS 2.5个月。

新版指南发布会上，有专家表示，ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者，基于前文所述，中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异，因此，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据证实。

我国食管癌患者人数较多，既往的传统治疗存在获益人群少、生存期短、预后差等问题，免疫治疗的出现使晚期食管癌患者的二线治疗有了新的突破。

新版指南对于二线治疗的更新充分体现了免疫治疗在该领域的突破性进展与重要地位，标志免疫治疗正式成为食管鳞癌二线的标准治疗。

当然，除了二线治疗外，免疫治疗在晚期食管癌一线治疗、局部晚期食管癌治疗领域也有诸多探索业已开展，比如一项探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究中，联合治疗组患者的ORR高达80%，疾病控制率（DCR）达96.7%，且不良反应可控、可预期。

在放疗领域，一项卡瑞利珠单抗联合放疗一线治疗不耐受同步放化疗的局部晚期食管鳞癌的研究中，联合治疗组患者的ORR达85%，DCR达100%。

另一项卡瑞利珠单抗联合化疗与阿帕替尼用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的单中心、Ib期临床研究的初步结果提示，该联合治疗方案作为新辅助治疗安全可行。

总之，免疫治疗如今已成为指南推荐的晚期食管癌二线治疗的标准治疗方案，未来其在晚期食管癌一线治疗以及更早期患者中的应用同样值得期待。