原料药的清洁验证
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021（实用版）目录一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估五、APIC 原料药清洁验证的常见问题及解决方法六、总结与展望正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述APIC 原料药清洁验证指南 2021 是为了确保药品生产过程中的原料药质量，降低药品生产过程中污染和交叉污染的风险，提高药品的安全性和有效性而制定的。
该指南主要针对 APIC（Active Pharmaceutical Ingredients）原料药的生产、质量控制和清洁验证过程，为药品生产企业提供了一套完善的清洁验证体系和方法。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性原料药是药品生产的基础，其质量直接影响到药品的安全性和有效性。
在药品生产过程中，原料药可能会受到污染和交叉污染，导致药品质量下降。
因此，对原料药进行清洁验证，确保其质量符合要求，是药品生产过程中非常重要的一环。
三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤：1.制定清洁验证方案：根据原料药的特性、生产工艺和设备情况，制定合适的清洁验证方案。
2.采集样品：在生产过程中，对原料药及生产设备表面进行采样，以评估清洁效果。
3.检测样品：对采集到的样品进行检测，判断其是否达到清洁验证的要求。
4.分析结果：根据检测结果，分析清洁验证效果，如有问题，及时调整清洁验证方案。
5.完成清洁验证报告：对清洁验证过程及结果进行总结，形成清洁验证报告。
四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估在实施 APIC 原料药清洁验证过程中，应注意以下几点：1.严格按照清洁验证方案进行操作，确保验证过程的准确性和可靠性。
2.对采集的样品进行充分混合，以保证检测结果的准确性。
3.在检测过程中，应采用科学的检测方法，确保检测结果的可靠性。
清洁验证-原料药 ppt课件
原料药限度特殊性-2
对原料药（API）来说，采用“1级清洁”
进行清洁，清洁合格的标准 a) 目检无可见残留物 b) 化学残留 c) 清洁剂和微生物残留限度。
另外，根据化学合成原料药的生产特点，
允许同一设备连续生产若干批而不需要 作批次间彻底的清洗。
ppt课件 33
新原料药杂质-标准
ppt课件
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清洁合格标准-1
FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firm's rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer's knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable.
ppt课件 35
清洁标准中的微生物限度
实施验证时，非无菌原料药生产企业还采用以下
微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制
原料药的清洁验证(1)
原料药的清洁验证(1)随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。
在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。
原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。
一、原料药清洁验证的意义原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。
这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。
原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。
二、原料药清洁验证的方法1.物质溶解度测试物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。
该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。
如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。
2.超声波中性清洗此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。
超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。
该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。
三、原料药清洁验证的注意事项1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。
2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。
3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。
4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。
综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。
制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南概述2.2021 版指南的主要内容3.指南的适用范围和对象4.指南的实施建议5.总结正文：一、APIC 原料药清洁验证指南概述APIC 原料药清洁验证指南是由药品生产和质量管理领域的专家制定的，旨在为制药企业提供关于原料药清洁验证的指导性文件。
该指南旨在确保制药企业在生产过程中遵循良好的生产质量管理规范，保证药品的质量和安全性。
二、2021 版指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于原料药的生产、质量控制和清洁验证过程。
2.目标：本指南旨在帮助制药企业建立一个有效的清洁验证程序，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平，防止交叉污染和药品质量问题。
3.原则：本指南基于风险评估原则，要求制药企业根据原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定科学合理的清洁验证方案。
4.清洁验证程序：本指南详细阐述了清洁验证的程序，包括清洁验证方案的制定、实施、验证和回顾等环节。
5.清洁验证方法：本指南介绍了多种清洁验证方法，如染色法、荧光法、气相色谱法等，并要求制药企业根据生产工艺和设备状况选择适当的验证方法。
三、指南的适用范围和对象本指南适用于药品生产和质量管理领域的制药企业、药品监管部门、第三方检测机构等相关单位。
这些单位可以参考本指南，制定和完善原料药清洁验证的相关规范和标准。
四、指南的实施建议1.制定清洁验证方案：制药企业应根据本指南的要求，结合自身生产工艺和设备状况，制定科学合理的清洁验证方案。
2.实施清洁验证：制药企业应按照清洁验证方案，开展清洁验证工作，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平。
3.验证清洁效果：制药企业应采用适当的方法和技术，验证清洁效果的符合性。
4.回顾和持续改进：制药企业应定期回顾清洁验证的实施情况，根据回顾结果进行持续改进，不断提高清洁验证的质量和有效性。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述2.验证的重要性3.验证的范围4.验证的方法5.验证的结果与应用6.总结正文：1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述APIC 原料药清洁验证指南2021 是为了确保制药企业进行原料药清洁验证的可靠性和有效性而制定的指南。
该指南旨在为制药企业提供清洁验证的统一标准和规范，以保障药品的质量和安全性。
2.验证的重要性原料药的清洁验证是药品生产过程中的重要环节，其目的是确保原料药在生产过程中不受到污染，从而保证药品的质量和安全性。
通过清洁验证，可以有效地评估原料药在生产过程中的清洁程度，并对清洁效果进行科学评价。
3.验证的范围APIC 原料药清洁验证指南2021 适用于所有原料药的生产企业，包括化学原料药、生物制品原料药等。
此外，该指南还适用于原料药生产过程中的各个环节，如生产设备、生产环境、生产工艺等。
4.验证的方法APIC 原料药清洁验证指南2021 提供了一系列验证方法，包括：（1）清洁效果验证：通过检测原料药中的残留物、微生物等指标，评估清洁效果。
（2）清洁过程验证：通过对清洁过程的监控和记录，确保清洁过程符合要求。
（3）清洁设备验证：通过检测设备的清洁效果，评估设备的清洁性能。
5.验证的结果与应用通过原料药清洁验证，企业可以获得以下结果：（1）评估原料药的清洁效果，确保药品质量。
（2）优化清洁工艺，提高生产效率。
（3）降低生产过程中的污染风险，保障生产安全。
（4）为药品注册提供必要的技术支持。
6.总结APIC 原料药清洁验证指南2021 为制药企业提供了进行原料药清洁验证的统一标准和规范，有助于确保药品的质量和安全性。
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of ContentsLuisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。
另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。
目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将“PD A第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。
原料药清洁验证问答
原料药清洁验证问答关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？作者：王江林332（联系人TA网站）发布：2022年5月6日1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？2、限度的制定到底如何决策？原料药限量配制方法：10ppm法，每日治疗剂量的千分之一，下一批的0.1%（以低毒原料药杂质限量标准为准）。
通常选择哪个？或者，这三种方法是公认的，仅取决于具体的种类。
是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？3.取样回收率是否应真实模拟设备残留物，以调查取样方法？喷洒浓度无关，但综合回收率不低于50%，偏差不低于20%。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？5.TOC法不适用于化学原料药设备的清洁验证。
如果是，是选择目标残留物还是国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？我希望知情人士能给我一个答案。
非常感谢你！国美100（联系车站TA）你的问题也是我的问题。
我也很想知道。
请各位大神解答。
我个人的看法是：1.无论是共用设备还是专用设备，都应进行清洁验证。
2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。
按每个品种做验证。
3.单独淋洗，单独取样。
yan1984(站内联系ta)1.都需要清洁和验证，但目视检查不好。
2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。
具体可参见apic最新的清洁验证指南。
原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。
生产a中间体的设备用b中间体的限度肯定不行。
3.采样回收率应真实模拟设备的残留情况，可使用与设备相同材料的板模拟。
50%的回收率太低，80%以上的回收率最好。
4.见2，按每种产品划分。
5.只需使用HPLC或GC。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为 2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
12微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021【最新版】目录1.APIC 原料药清洁验证指南 2021 简介2.验证的重要性3.验证的目的和范围4.验证的流程5.验证的方法和标准6.验证的实施和检查7.验证的记录和报告8.验证的维护和更新正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 简介APIC 原料药清洁验证指南 2021 是一份关于原料药清洁验证的专业指南，旨在为制药企业提供清洁验证的理论和实践指导，以确保药品的质量和安全性。
该指南汇总了各国在原料药清洁验证方面的研究成果和经验，为制药企业提供了可靠的参考依据。
二、验证的重要性原料药的清洁验证是药品生产过程中的一个重要环节，其目的是确保原料药的纯度和质量。
在制药过程中，原料药可能因为生产环境、生产设备、人员操作等因素而受到污染，因此必须进行清洁验证，以保证药品的安全性和有效性。
三、验证的目的和范围清洁验证的目的是评估原料药在生产过程中的清洁程度，确保其符合药品生产质量管理规范的要求。
验证的范围包括生产设备、生产环境、人员操作等方面。
四、验证的流程验证的流程通常包括以下几个步骤：1.制定验证计划：根据药品生产的实际情况，制定合适的验证计划，明确验证的目的、范围、方法等。
2.采集样品：在生产过程中采集原料药样品，以便进行清洁程度的检测。
3.检测样品：对采集到的样品进行检测，评估其清洁程度是否符合要求。
4.分析结果：根据检测结果，分析原料药的清洁程度，并提出改进措施。
5.实施改进：根据分析结果，对生产过程进行改进，提高原料药的清洁程度。
6.审核验证报告：验证结束后，对验证报告进行审核，确保其准确性和完整性。
五、验证的方法和标准验证的方法主要包括以下几种：1.染色法：通过染色剂的吸附和显色反应，评估原料药的清洁程度。
2.荧光法：利用荧光剂对原料药进行检测，评估其清洁程度。
3.光谱法：通过测量原料药的光谱特性，评估其清洁程度。
4.质谱法：通过对原料药进行质谱分析，评估其清洁程度。
原料药的清洁验证-V1
原料药的清洁验证-V1原料药是制药过程中至关重要的一环。
作为制药的基础材料，原料药的质量直接关系到最终的药品质量。
因此，在制药过程中，原料药的清洁验证显得至关重要。
1. 原料药的清洁验证是什么？原料药的清洁验证是通过执行一系列的测试和评估来确定原料表面的清洁程度。
这些测试和评估通常包括可视检查、微生物测试、物化特性的测量等。
目的是为了保证原料药的表面没有残留有可能影响药品质量的污染物。
2. 为什么要进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是为了确保原料药的表面没有残留其它物质，这些物质有可能影响药品质量。
例如，可引起结晶的盐类残留物、化学药剂污染、微生物污染等。
污染物的存在会影响原料药的质量，从而影响制剂的质量和稳定性。
3. 实施原料药的清洁验证流程（1）准备清洁验证样品清洁验证样品是原料药生产线上的实际样品，表示生产线的真实情况。
样品的准备应遵循严格的操作规程，例如：必须在生产和清洁状态下进行取样，在相对清洁的环境下保持样品完整、防止样品表面再次污染、最好用不同的工具进行取样等。
（2）进行可视检查可视检查是一种基本的方法，可以用肉眼或支持工具进行检查，以确定可见的污染或不良质量的瑕疵存在。
（3）进行化学测试例如，表面残留物检测测试，可以检测出残留的药物、溶剂、盐类等污染物。
（4）进行微生物测试微生物是常见的原料药表面污染源。
因此，进行微生物测试是必要的。
测试包括总细菌、毛霉、酵母菌的检测，以及对特定微生物的检测，如大肠杆菌和沙门氏菌。
4. 结论实施原料药的清洁验证可以帮助制药公司确保产品的稳定性和一致性，保证生产线的清洁和生产效率。
清洁验证应被认为是制药质量控制中的重要一环，制药公司应重视其重要性，加强清洁验证的监管和落实。
原料药清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
原料药生产清洁验证取样方法回收率试验
取样方法回收率实验研究1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。
2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。
量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。
3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。
将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。
4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。
5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。
6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。
用同法共取三个样品。
一起送至化验室。
7.样品检测和回收率计算8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。
精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。
HPLC 检测的样品浓度=20⨯⨯⨯对对样稀释倍数A C A =对对样A C A ⨯50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2×50cm 2=10mg 50cm 2取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml公式：回收率=50cm 2取样量/50cm 2涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率=评价人： 日期：。
原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证(一)原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。
其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。
下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。
如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。
因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。
一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？原料药的清洁验证需要注意以下几点：1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。
合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
原料药清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
原料药清洁验证规范指南.doc
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范围4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准4.1 Introduction介绍4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法4.2.1. Acceptance criteria using health-based data使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic DailyDose基于日治疗剂量的可接受标准4.2.3. Acceptance criteria based on LD50基于半数致死量的可接受标准4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在药品和化学生产中使用不同限度的合理性5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别5.1 Introduction介绍5.2 Cleaning Levels清洁级别5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍7.2 Bracketing Procedure分类法程序7.3 Cleaning Procedures清洁程序7.4 Worst Case Rating最差情况分级8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测8.1 Introduction介绍8.2 Validation Requirements验证要求8.3 Sampling Methods取样方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案9.1 Background背景9.2 Purpose目的9.3 Scope范围9.4 Responsibility职责9.5 Sampling Procedure取样程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受标准9.8 Deviations偏差9.9 Revalidation再验证10.0 VALIDATION QUESTIONS验证问题11.0 REFERENCES参考文献12.0 GLOSSARY词汇13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及声明1.0 FOREWORD 前言本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：一、简介二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、2021 版APIC 原料药清洁验证指南的主要内容四、实施APIC 原料药清洁验证的建议五、总结正文：一、简介APIC，即活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient），是指用于制药的药物成分。
在药品生产过程中，APIC 原料药的清洁验证显得尤为重要，因为它关系到药品的质量和安全性。
为了规范和指导APIC 原料药的清洁验证工作，2021 版APIC 原料药清洁验证指南应运而生。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性APIC 原料药的清洁验证是确保药品质量的关键环节。
如果原料药在生产过程中未能得到有效清洁，可能会导致药品中残留有害物质，从而影响药品的安全性和疗效。
因此，对于制药企业来说，进行APIC 原料药清洁验证是至关重要的。
三、2021 版APIC 原料药清洁验证指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于APIC 原料药的生产、质量控制和清洁验证。
2.目标：本指南旨在为制药企业提供APIC 原料药清洁验证的科学依据和实践指导，以确保药品的质量和安全性。
3.原则：APIC 原料药清洁验证应遵循以下原则：风险评估、科学合理、可行有效、持续改进。
4.方法：本指南提供了APIC 原料药清洁验证的一般方法和技术要求，包括取样、检测、验证等步骤。
5.验证：APIC 原料药清洁验证应包括清洁方法的确定、清洁效果的验证、清洁过程的控制等方面的内容。
四、实施APIC 原料药清洁验证的建议为确保APIC 原料药清洁验证的顺利实施，制药企业可参考以下建议：1.制定详细的清洁验证方案，明确清洁目标、方法和流程。
2.建立专门的清洁验证小组，负责清洁验证工作的组织和实施。
3.采用科学的取样方法和检测技术，确保取样和检测的准确性。
4.注重清洁验证过程的记录和资料保存，以便进行持续改进和监管部门的检查。
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第二阶段：清洁程序的确定阶段
通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。 清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。
2015/12/23
清洁规程的要求
2015/12/23
手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 以上两种方式相结合的清洗过程
那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使 用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物 限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解， 而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被 验证的。”
2015/12/23
换言之
企业应根据其生产设备和产品的实际情况， 制定科学合理的，能实现并能通过适当的方 法检验的限度标准。 从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位 置的理由以及可接受标准。 第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样， 或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结 果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取 样。企业应当评估取样的方法有效性。 第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每 批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应 当根据本附录的相关要求进行。 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品 应当采用专用设备生产。
检测方法的灵敏度（10 ppm）
药品的生物活性（1/1000）
检查的方便性及可行性。
2015/12/23
在实施清洁验证时，还需要根据产品的不同，制定微生物限度的 标准，微生物限度的标准擦拭取样可以参照对等的洁净区的表面 微生物标准，淋洗水的标准可以对应使用的清洗水的标准。
对于注射剂使用的原料药，还需要考虑细菌内毒素的测试，标准 也为对等的清洗水的标准。
2015/12/23
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度 --10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
2015/12/23
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面 来确定的；
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）
清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2015/12/23
问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要 进行分析方法验证么？
2015/12/23
清洁验证的常用的分析方法 •HPLC •GC •UV •TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。 所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法 来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能 作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？
如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如 需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间 隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产 的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应 当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检 查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行 连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果 需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进 行持续确认。
2015/12/23
1.概述
阐述待验证的设备、系统和清洁方法 2.验证人员
2015/12/23
2015/12/23
在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为 清洁难度大，也需要验证。
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确定最难清洁部位和取样点
清洗的方法
手工清洗：机械摩擦，效果较好
一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
2015/12/23
最难清洁的部位：
死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位
自动清洗
半自动清洗
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参照设备说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，以期每个操作 人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。
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清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的 时间）
2、最难清洁部位和最难取样部位
3、残留物允许限度
4、Holding time的研究
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确定最难清洁的物质（参照物）
2015/12/23
对于单一品种，清洁验证时的参照物为该 品种或其降解物。
对于共线产品，需要综合考虑其：
毒性
在清洗溶剂中的溶解度
已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力
2015/12/23
2015/12/23
对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采 用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗 水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的 水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应 该用淋洗水中的残留物的含量来判定。 检查婴儿，而不是检测洗澡水。
问题：回收率可以取平均值么？
2015/12/23
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁 方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人 工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁 规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变 因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。 第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文 献资料的评估建立。
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对 最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进 行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应 当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都 应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有 代表性的设备进行清洁验证。
在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点 进行研究，初步确定最难清洁点。 最差点： •理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔， 搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个 或几个排水口为取样口。 •实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁 确认中，测试的残留最多的位置。
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
2015/12/23
确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对 最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进 行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应 当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都 应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有 代表性的设备进行清洁验证。
工艺设计阶段
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施 实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
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清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。
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清洁验证通常会和工艺验证同步实施，当 然，也可以在工艺验证前的工艺确认批实 施，如果工艺确认批的规模和工艺与最终 的工艺验证批完全一致的前提下。 清洁验证至少需要进行三批连续的验证， 才能算是成功的验证。
2015/12/23
验证方案的关键点 1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）
第一阶段：实验室开发阶段
在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什 么？（对于多组分成分的原料药）的多种化合物，哪种最难去除
是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等）， 如氰化物 •所选择的残留物是否可以被检测到？
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2015/12/23
第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清 洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压 力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考 虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪 些工作？