工艺路线的设计_选择与改革
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对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化 合物，可采用此种方法进行设计。
（一）类型反应法
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤 烷通过烷基化反应形成。
+ C l C l
C H N 6 5
C 6 H 5 C l
H N
N
N
C 6 H 5
C H 6 5 邻 氯 苯 基 二 苯 基 氯 甲 烷咪 唑
二、药物结构剖析方法
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析 药物的化学结构入手，然后根据其结构特点， 采取相应的设计方法。 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时， 应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团， 进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或 基本骨架连接。
二、药物结构剖析方法
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接 点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
未来仍属于中国
一、概述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工 原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化 学改造和物理处理过程制得。
化学制药工艺上，通常将具有工业生产价值的合 成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。
一、概述
技术先进、经济合理
理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路
第一节 工艺路线的设计
一 药物工艺路线设计的意义
1）满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物 的需求
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药 物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计 研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入 规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材 料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改 进与革新。
料的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
二、文献查阅内容
1．药理和临床试验的情况，包括药理作用、药 物代谢及其特点和适应症，临床治疗效果、毒 性和副作用，剂型、剂量和用法，以及与同类 其他药物相比较的优缺点等。
线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
一、概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资
第一章 工艺路线的设计、选 择与改革
制药工程专业
一、概述
化学制药工艺学 是研究药物合成路线、工艺原理、
工业生产过程及实现其最优化的一般 途径和方法的一门科学。 研究对象：合成路线、工艺原理、工业 生产过程
一、概述
分析化学
物理化学 有机合成化学
化学制药工艺学 有机化学
药物化学
化工过程与设备
一、概述
二、文献查阅内容
4．原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱 数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和 防护方法等。对于文献中尚无记载者，必要时应 列人试验研究计划内进行测定。
5．产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体 的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无 规定的质量标准时，应拟定分析研究项目。
2 -5
线 路1
Cl
Cl
C O O C2H5 2 C 6H 6B r, M g, 乙 醚 G rig n a rd 反 应
邻 氯 苯 甲 酸乙 酯
C
6
H5 O
H
S
O
C
l2
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺 路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操 作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易 燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使 生产受到限制。
研究内容： 1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。 2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影
响因素是药物工艺研究的主要任务。 3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。 4）“三废”防治。
一、概述
化学制药工业的特点 1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发
展的工业。 2）以新药研究与开发为基础的工业。 3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。 2.其在化学工业中地位
苯氧布洛芬钙
O
CH 3 C COO -
Ca 2＋ ●H2O
H
2
三、药物工艺路线设计方法
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应 法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
（一）类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反 应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功 能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
H 3C
布洛芬 H3C
CH
CH3
C COOH H
苯丙酸类抗炎药
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH Baidu NhomakorabeaO
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
第二或第三名。
一、概述
国外化学制药工业发展的特征和趋势 新药研究开发竞争加剧 巨型企业增多。 重视科技信息，开展预测及新药评价工作。
一、概述
我国化学制药工业发展和前景
仿制为主，现已行不通。
创制，难度大。
中国化学制药工业出路在哪里？
“有所为，有所不为”方针
加强中药二次创新
摒弃悲观情绪，积极行动
2．国内外已经发表的各种合成路线和制备方法， 包括有关原辅材料的来源、制备等。
二、文献查阅内容
3．有关各步化学反应的原理、技术条件、影响 因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生 产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要 设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻 等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。
线路2
Friedel－Crafts反应
+ C C l 4 3 C 6 H 6 C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl
（一）类型反应法
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤 烷通过烷基化反应形成。
+ C l C l
C H N 6 5
C 6 H 5 C l
H N
N
N
C 6 H 5
C H 6 5 邻 氯 苯 基 二 苯 基 氯 甲 烷咪 唑
二、药物结构剖析方法
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析 药物的化学结构入手，然后根据其结构特点， 采取相应的设计方法。 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时， 应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团， 进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或 基本骨架连接。
二、药物结构剖析方法
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接 点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
未来仍属于中国
一、概述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工 原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化 学改造和物理处理过程制得。
化学制药工艺上，通常将具有工业生产价值的合 成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。
一、概述
技术先进、经济合理
理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路
第一节 工艺路线的设计
一 药物工艺路线设计的意义
1）满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物 的需求
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药 物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计 研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入 规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材 料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改 进与革新。
料的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
二、文献查阅内容
1．药理和临床试验的情况，包括药理作用、药 物代谢及其特点和适应症，临床治疗效果、毒 性和副作用，剂型、剂量和用法，以及与同类 其他药物相比较的优缺点等。
线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
一、概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资
第一章 工艺路线的设计、选 择与改革
制药工程专业
一、概述
化学制药工艺学 是研究药物合成路线、工艺原理、
工业生产过程及实现其最优化的一般 途径和方法的一门科学。 研究对象：合成路线、工艺原理、工业 生产过程
一、概述
分析化学
物理化学 有机合成化学
化学制药工艺学 有机化学
药物化学
化工过程与设备
一、概述
二、文献查阅内容
4．原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱 数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和 防护方法等。对于文献中尚无记载者，必要时应 列人试验研究计划内进行测定。
5．产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体 的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无 规定的质量标准时，应拟定分析研究项目。
2 -5
线 路1
Cl
Cl
C O O C2H5 2 C 6H 6B r, M g, 乙 醚 G rig n a rd 反 应
邻 氯 苯 甲 酸乙 酯
C
6
H5 O
H
S
O
C
l2
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺 路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操 作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易 燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使 生产受到限制。
研究内容： 1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。 2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影
响因素是药物工艺研究的主要任务。 3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。 4）“三废”防治。
一、概述
化学制药工业的特点 1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发
展的工业。 2）以新药研究与开发为基础的工业。 3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。 2.其在化学工业中地位
苯氧布洛芬钙
O
CH 3 C COO -
Ca 2＋ ●H2O
H
2
三、药物工艺路线设计方法
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应 法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
（一）类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反 应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功 能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
H 3C
布洛芬 H3C
CH
CH3
C COOH H
苯丙酸类抗炎药
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH Baidu NhomakorabeaO
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
第二或第三名。
一、概述
国外化学制药工业发展的特征和趋势 新药研究开发竞争加剧 巨型企业增多。 重视科技信息，开展预测及新药评价工作。
一、概述
我国化学制药工业发展和前景
仿制为主，现已行不通。
创制，难度大。
中国化学制药工业出路在哪里？
“有所为，有所不为”方针
加强中药二次创新
摒弃悲观情绪，积极行动
2．国内外已经发表的各种合成路线和制备方法， 包括有关原辅材料的来源、制备等。
二、文献查阅内容
3．有关各步化学反应的原理、技术条件、影响 因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生 产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要 设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻 等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。
线路2
Friedel－Crafts反应
+ C C l 4 3 C 6 H 6 C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl