趋化性细胞因子

诱导型、组成型和重叠型趋化性细胞因子
诱 导 型 和 组 成 型 趋 化 性 细 胞 因 子 受 体
趋化性细胞因子
一、趋化性细胞因子及其分类 二、趋化性细胞因子受体及其分类 三、趋化性细胞因子的生物学功能 四、趋化性细胞因子与临床
趋化性细胞因子受体及其分类
目前已发现CXCR（1-6） 、CCR（1-11） 、 CX3CR1及XCR1，均属G蛋白偶联受体。
* chemokine直接介导滚动和黏附，如NK及某些活化 T细胞表达CX3CR1与fraktalkine(内皮细胞跨膜 chemokine）可介导滚动及黏附。
2．参与淋巴细胞迁移、归巢、分化发育 （1）参与淋巴细胞迁移：
（2）参与淋巴பைடு நூலகம்胞归巢
一些趋化性细胞因子组成性表达在归巢部位，如 胸腺、淋巴结和其他淋巴组织，其受体主要表达在淋 巴细胞上。
3．增强淋巴细胞应答
* 促进免疫细胞的迁移及免疫细胞间相互作用
* 促进CTL和NK细胞的胞毒作用 * 促进T细胞增殖及分泌细胞因子 * 影响抗原提呈作用
4．其他：
* 调节血管生成：
ELR+CXCL(IL-8,GCP-2,GROa)刺激血管增生； ELR-CXCL(PF4,IP-10,MIG)抑制血管增生。
• 1992年:在Baden的第三届趋化性细胞因子的 国际会议上将这类具有趋化作用的小分子物质 称为chemokine(chemotactic cytokine);
• 1999年：在Keystone给予统一命名；
• 至今：已发现多种chemokine与受体
结构特点及分类
1. 根据chemokine N端保守半胱氨酸的数目及 其间隔分为4型：
• CXC（α）：CXCL1-CXCL16, 含4个保守半胱氨酸， 分ELR+ (Glu-Leu-Arg）或ELR-， ELR+ 趋化中性粒细 胞， ELR-趋化淋巴细胞；
• CC（β）: CCL1-CCL28; 含4或6个半胱氨酸（有亚 类）; 趋化单核/巨噬细胞、淋巴细胞、DC或嗜酸性粒细 胞、嗜硷性粒细胞等；
Erythrocyte NK，CD8+T
4．分布
(1) 细胞类型不同，表达CHR不同：不同的白细胞 上表达CHR不同；CHR也可表达在内皮细胞、神 经元、上皮细胞、脑小胶质细胞上；
(2) 细胞状态、功能不同，表达CHR不同：
*处女T与记忆T细胞：初始T细胞表达CXCR4、 CCR7等组成性CHR, 记忆T细胞表达CXCR3和 CXCR5等炎症CHR。
C5a、LTB4、PAF、fMLP(N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰-苯丙氨酸)。
* 趋化性细胞因子(chemokine)
一系列结构相似、分子量约为8～10kDa、具 有选择性趋化功能的细胞因子。目前发现近50种。
趋化性细胞因子的发展史
• 1977年：Walz等首例报道PF4的序列；
• 1987年：Walz和Yoshimura分别报道IL-8可 选择性趋化中性粒细胞，此为免疫学一重大标 志；相继发现MCP-1趋化单核细胞、 RANTES趋化T细胞、eotaxin趋化嗜酸性粒 细胞等；
染色体（CC)； • 其受体为CXCR1-3、CCR1-3、CCR5-6； • 参与炎症和免疫反应； 内环境稳定/组成型： • 组成性表达，且主要在胸腺、淋巴结等处表达；
• 编码此类趋化性细胞因子的基因或单独或形成小基因群位 于1，2，5，7，9，10和16号染色体；
• 其受体为CXCR4-5, CCR4, 7, 9； • 主要参与淋巴细胞和DC的迁移、归巢、发育和分化。 • 重叠型：如肿瘤时，原组成型MDC变成诱导型。
* 参与发育：小鼠缺失SDF-1，心脏室间隔缺陷
趋化性细胞因子
一、趋化性细胞因子及其分类 二、趋化性细胞因子受体及其分类 三、趋化性细胞因子的生物学功能 四、趋化性细胞因子与临床
趋化性细胞因子与疾病
1. 参与病原体的侵入：
• 作为HIV感染宿主细胞的共受体: CXCR4介
导T细胞嗜向性HIV感染；CCR5介导巨噬细 胞嗜向性HIV感染；双重嗜向性病毒利用 CXCR4和CCR5对宿主细胞的感染；
• 参与T细胞阴性选择：表达CD30L的胸腺髓质上皮 细胞产生MDC趋化表达CCR4的活化胸腺细胞，诱 导凋亡；胸腺髓质上皮细胞产生ELC趋化表达CCR7 的单阳性成熟T细胞，在阴性选择过程中存活。
• 参与B细胞发育分化：SDF-1/CXCR4只趋化前B和 早B细胞（对后阶段B无作用），并可趋化CD34+细 胞，吸引这些细胞与骨髓基质细胞接触，后者分泌 生长因子和分化因子，以提供适宜的发育场所。
• 虐原虫：Duffy参与间日疟原虫的入侵。
CXCR4（T细胞）与CCR5（巨噬细胞） 是HIV感染靶细胞的共受体
HIV感染宿主细胞
2. 病毒编 码的趋化 性细胞因 子类似物 或趋化性 细胞因子 结合蛋白 干扰正常 细胞的定 向运动
3．参与炎症和免疫性疾病：
主要与炎症、自身免疫病、超敏反应和免疫缺陷病有关
CXCR3 IP-10，MIG
CXCR4 SDF-1
CXCR5 CCR1
BCA-1 MCP-3，RANTES，MCP-1α
CCR2
MCP-1，-2，-3，-4，-5
CCR3
Eotaxin，MCP-3，-4，RANTES
CCR4
TARC
CCR5
MIP-1α，β，RANTES
CCR6
MIP-3α
CCR7
（1）炎症性疾病 ： 结核病
* 支气管上皮分泌IP-10、Mig、I-TAC↑
→选择性趋化CXCR3+ Th1细胞聚集 →结核病灶DTH
* 应用抗RANTES（Th1细胞特异性chemokine）抗体） →分枝杆菌诱导的Th1细胞型肉芽肿↓
（2）自身免疫病
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎局部浸润的几乎均是CCR5和 CXCR3 T细胞，关节滑液CCR5+T细胞>85%， 而血液及淋巴组织则5-10%。
→抑制所有chemokine生物学活性
2．信号传递
* 配体与受体结合
→受体变构并与G蛋白结合 →Gα亚基空间构象改变 →Gα、Gβ及Gγ亚基解聚 →激活磷脂酶C →IP3及DAG在胞浆内聚集 →蛋白激酶C活化及钙离子释放 →引起靶细胞效应
* 百日咳毒素不可逆地抑制Gα亚基
→抑制所有chemokine生物学活性
3．与配体结合特点
* 一种chemokine可与同一细胞几种受体结合， 导致相同功能；
*不同chemokine可与同一细胞的不同受体 结合，导致相同的细胞反应。
* 一种chemokineR可与几种chemokine结合， 传导不同信号；但不同类型的chemokineR仅 限于识别相应类型的chemokine。
1．结构特点：
* 有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构； * 经异源三聚体G蛋白传递信号属视紫红质样
G蛋白偶联受体超家族； * 结构保守，25-80%的一致性。
Chemokine Receptor 结构示意图
胞外第一襻变 异最大，可能 与配体结合有 关，胞外4个 结构域均含1 个Cys；C端 有十几个丝氨 酸和苏氨酸， 为蛋白磷酸化 位点。
• C（γ）：XCL1-XCL2, 含2与4位的Cys，趋化T细胞和 NK细胞；
• CX3C(d)：CX3CL1，含4个Cys，趋化T细胞和单核细 胞。
ELR: Glu-Leu-Arg
ELR: Glu-Leu-Arg
19
CCR9 CCR1 CCR1
CCR7 XCR1
结构特点及分类
2. 按功能及表达方式分类： 炎症/诱导性型： • 炎性刺激（如LPS、IL-1、TNF等）诱导表达； • 编码炎症趋化性细胞因子的基因群多位于4号(CXC)和17号
* 多种效应细胞共同表达同一chemokineR， 以促进细胞与细胞间的相互作用。
趋化性细胞因子与受体的作用特点
3．与配体结合特点
* 一种chemokine可与同一细胞几种受体结合， 导致相同功能；
*不同chemokine可与同一细胞的不同受体 结合，导致相同的细胞反应。
* 一种chemokineR可与几种chemokine结合， 传导不同信号；但不同类型的chemokineR仅 限于识别相应类型的chemokine。
MIP-3β
CCR8
I-309
CCR9
MIP-1α，β，RANTES
D6
MCP-1.-2等CC类chemokine
XCR1
Lymphotactin
Duffy Antigen IL-8，Groα，RANTES，MCP-1
CX3CR1 Fractalkine
主要表达细胞
N N
Th1 Native T，B B Th1，Th2，Mo，Eo，DC Mo，Ma，Th1，Th2 Eo，Ba，TH1，TH2 Th2，Ba，platelet Th1，Th2，Mo/Ma，DC DC，T B，T，DC Mo，Ma 胎盘，肝脏 胎盘，肝，甲状腺 胎盘、脾、胸腺
SDF-1与CXCR4 相互作用示意图
趋化性细胞因子受体的命名与分类
2．信号传递
* 配体与受体结合
→受体变构并与G蛋白结合 →Gα亚基空间构象改变 →Gα、Gβ及Gγ亚基解聚 →激活磷脂酶C →IP3及DAG在胞浆内聚集 →蛋白激酶C活化及钙离子释放 →引起靶细胞效应
* 百日咳毒素不可逆地抑制Gα亚基
向次级淋巴器官归巢：
T淋巴细胞表达CCR7,由高内皮静脉产生的SLC和 ELC,导致T细胞留在副皮质区；
B淋巴细胞高表达CXCR5，在BCA-1的作用下，进 入淋巴滤泡；
DC-CK1由生发中心和次级淋巴器官T细胞区的树 突状细胞产生，趋化初始淋巴细胞，提示在免疫应答 起始具有重要作用