新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
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GL P21 是一种肠促胰岛素 ,主 要由 分布 于空 肠 、回肠和盲肠的 L 细胞分 泌 , 通 过 与 细 胞 表 面 相应受体结合起作用 。
GL P21 的 主 要 生 理 作 用 有 [ 2 ] : ①可 促 进 胰 岛素的分泌和生物合成 ,促进胰岛 β细胞再生 , 且能抑制胰高血 糖 素 的 分 泌 。 ②能 够 抑 制 胃 肠 的分泌功能 ,减弱胃肠动力 ,延缓营养物质的吸 收 ,控制 餐 后 血 糖 。 ③通 过 作 用 于 下 丘 脑 促 进 饱感的神经元 ,抑制食 欲 , 减 少 食 物 的 摄 入 。因 此 , GL P21 受 体 激 动 剂 能 促 进 胰 岛 素 的 分 泌 , 增 加胰岛素的敏感性 ,减少食物吸收 ,降低食欲 , 从而更好地控制血糖 。
目前 已 经 上 市 的 D PP24 抑 制 剂 有 : 默 克 公 司的西他列汀 ( sitaglip in ) , 于 2 006 年 在 美 国 上 市 ; 诺华公司 的 维 格 列 汀 ( vilda源自文库lip tin) , 于 2007 年在欧盟上市 。
西他 列 汀 主 要 经 肝 CYP3A 4 代 谢 , 经 肾 排 泄 [ 5 ] 。多项临床研究表明 西 他 列 汀 具 有 良 好 的 临床疗 效 。一 项 为 期 24 周 的 随 机 、双 盲 、安 慰 剂对照研究 [6]共纳入 741位饮食和运动控制不 佳的 2 型 糖 尿 病 患 者 , 评 价 西 他 列 汀 100 mg ( qd) 和 200 m g ( qd)单药治疗的有效性和安全 性 。研究表 明 西 他 列 汀 能 更 好 地 控 制 血 糖 , 至 研究结束 , 100 m g组约 41 %的患者 H bA 1 c控制 在 < 7 % , 200 m g组约为 45 % , 明显 高于安 慰剂 组的 17 % 。同时降糖效果和基线糖化血红蛋白 A 1 c ( H bA 1 c ) 值 密 切 相 关 , 对 基 线 值 较 高 的 患 者降糖 效 果 更 显 著 。与 安 慰 剂 相 比 , 西 他 列 汀 能显著降低餐后和空腹血糖 ,不同剂量间的降 糖效果无显著性 差 异 。该 药 还 能 改 善 患 者 胰 岛 β细胞功能 ,促进 胰 岛 素 分 泌 , 对 血 脂 无 显 著 影 响 。研究过程中观 察 到 的 最 常 见 不 良 反 应 有 胃 肠道反应 ,如腹 痛 、恶 心 、腹 泻 等 , 2 个 剂 量 组 的 发生率均为 1614 % ,安慰剂组 为 1115 % 。其他
将 超过 3 亿 。糖 尿 病 已 成 为 全 球 重 大 公 共 卫 生问题 。
临 床 常 用 的 抗 糖 尿 病 药 物 有 胰 岛 素 、双 胍 类 、磺 脲 类 、糖 苷 酶 抑 制 剂 、噻 唑 烷 二 酮 类 和 格列奈类等 ,但治疗效果各有局限性 ,均有不 同 程 度 的 不 良 反 应 。如 : 胰 岛 素 可 增 加 体 重 并 增加低血糖风险 ,同时每天注射患者依从性较 差 ;双胍类虽然作为 2 型糖尿病的一线用药 , 但有消化道不良反应 ,肾功能不全者可能引起 乳 酸 酸 中 毒 。因 此 , 新 型 抗 糖 尿 病 药 物 一 直 是
糖 尿 病 是 一 种 慢 性 疾 病 , 目 前 尚 没 有 根 治 的方 法 , 需 要 终 身 治 疗 。据 W HO 估 计 , 全 球 每年约有 1171 亿糖尿病患者 ,约 110 万人死 于糖尿病 [1] ,预计到 2025 年糖尿病患病人数
[作者 简 介 ] 赵 敏 , 女 , 主 要 从 事 临 床 药 学 研 究 。联 系 电 话 : 13811722927, E2mail: zhaom in0642@ yahoo1cn。 [通讯作者 ] 翟所迪 ,男 ,博士生导师 ,教授 ,主要从事医院药学和 临床药 学 研 究 。联 系 电 话 : ( 010 ) 8226669928515, E2mail: zhaisuodi @1631com。
1 99 中国新药杂志 2010年第 19卷第 3期
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
制 药界研 究 的 热 点 。随 着 对 糖 尿 病 病 理 生 理 机制的深入认识 ,针对不同作用靶点的药物正 在 被不断 研 发 。本 文 就 新 型 抗 糖 尿 病 药 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( glucagon2like p ep tide21 , GL P 2 1 ) 受 体 激 动 剂 、二 肽 基 肽 酶 24 ( d ip ep tidyl p ep ti2 da se24 , D PP 24 ) 抑 制 剂 、2 型 钠 葡 萄 糖 转 运 子 ( sod ium gluco se co2tran spo rte r 2 , SGL T2 ) 抑 制 剂 和 葡 萄 糖 激 酶 ( glucok ina se ) 激 动 剂 的 研 究 进展进行综述 。 1 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( g luca gon 2like pep2 t ide21 , GL P 21 ) 受 体 激 动 剂
[关键词 ] 降糖药物 ; GLP21受体激动剂 ; DPP24抑制剂 ; SGLT2抑制剂 ;葡萄糖激酶激动剂 [中图分类号 ] R977115 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 03 - 0199 - 04
Advance in clin ica l stud ies of new an tid iabetic drugs
好地提高患者的 用 药 依 从 性 。其 耐 受 性 和 安 全 性较好 ,试验过程中最常见的不良反应也是轻 到中 度 恶 心 , 低 剂 量 组 为 19% , 大 剂 量 组 为 27% ,安慰剂组为 15% ,其次是胃肠炎 ,低剂量 组为 19% ,大剂量组为 13% ,安慰剂组没有观 察到 。低血 糖 发 生 率 与 剂 量 无 关 , 低 剂 量 组 为 25 % ,大剂 量 组 和 安 慰 剂 组 都 没 有 观 察 到 。另 外低剂量组有 13%出现注射部位硬结 ,大剂量 组为 7 % , 安 慰 剂 组 没 有 观 察 到 。至 试 验 结 束 时 ,试验组约 67 %的患者体内检测到抗 Exena ti2 de抗体 ,但抗体的形成并不能预测药物的有效 性或安全性 ,关于抗体的作用有待进一步研究 。 2 二肽 基 肽 酶 24 ( d ipep t idy l pep t ida se24, D PP 2 4 )抑制剂
[ Abstract] D iabetes is a chronic disease, and needs lifelong treatment. The traditional antidiabetic drugs have their lim itations. Sulfonylureas and insulin can increase body weight and induces hypoglycem ia. M etform in and a2glycosidase inhibitors result in gastrointestinal reactions. Thiazolidinediones cause edema and weight gain, and increase the risk of heart failure and fractures. Thus, diabetes needs new antidiabetic drugs. After consulting literature, we summ arized the drugs for new targets that have been put into market and during ongoing clinical re2 search. These drugs include glucagon2like pep tide21 recep tor agonist, dipep tidyl pep tidase24 antagonist, sodium glucose co2transporter 2 antagonist, and glucokinase activators. The article introduced their mechanism s, clinical efficacy and safety.
Exend in24 的 长 效 注 射 剂 Exena tide2LAR 正 在进行临 床 研 究 , 一 项 为 期 15 周 的 随 机 、安 慰 剂对照临床研究 [4]表明每周注射 1 次 018 mg 或 210 m g Exena tide2LAR 能改善患者血糖 ,并能 降低体 重 , 210 m g组 效 果 更 显 著 。该 制 剂 能 更
ZHAO M in1, 2 , YANG L i1 , ZHA I Suo2di1 ( 1 D epa rtm en t of Pha rm acy, Pek ing U n iversity Th ird Hospita l, B eijing 100191, Ch ina;
2 Pek ing U n iversity S chool of Pha rm aceu tica l S ciences, B eijing 100191, Ch ina)
D PP24 抑制剂是一种丝氨酸 蛋白 酶 ,广 泛存 在于血 浆 和 组 织 中 , 是 体 内 主 要 促 使 GL P21 和 肠抑 胃 肽 ( ga stric inh ib ito ry po lyp ep tide, G IP ) 降 解失活的关键酶 ,而 GL P21 和 G IP能促进胰岛 β 细胞 分 泌 胰 岛 素 。因 此 , D PP24 抑 制 剂 能 延 长 血浆 GL P21 和 G IP的活性 ,促 使 胰 岛 素 分 泌 , 减 少胰高血糖素分泌 ,从而控制血糖水平 。
目 前 已 上 市 的 GL P21 受 体 激 动 剂 有 Ex2 end in24 ,于 2005 年 4 月在美 国上 市 。 Exend in24 是从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的 39肽 ,不易 被 D PP24 降解 ,半衰期较长 。一项 分别使 用 Ex2 end in24 5 和 10μg ( b id) ,长达 2 年的多中心 、双 盲 、随 机 、安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 [ 3 ] 显 示 , Ex2 end in24 可 以 降 低 患 者 H bA 1 c, 对 于 基 线 H bA 1 c > 7 % ,能 降 低 约 2 % 的 H bA 1 c。在 不 改 变患者原有生活方式的情况下 , 81%的患者有 体重下降 。另外 , Exend in24 能 保 护 胰 岛 细 胞 功 能 ,对血压 、血脂和肝功 能 都 具 有 改 善 作 用 。研 究过程中常见的不良反应有轻到中度的恶心 , 至治疗持续 10 周时 ,约 21%的患者发生恶心 , 但没有呕吐 ,其次是低血糖 ,发生率为 9% ,约 7 %的患者出现上呼吸道感染 。
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
·综述 ·
新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
赵 敏 1, 2 ,杨 丽 1 ,翟所迪 1 (1 北京大学第三医院药剂科 ,北京 100191; 2 北京大学药学院 ,北京 100191)
[摘要 ] 糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病 ,目前传统的降糖药物均有各自的局限性 ,如 :磺脲类和胰 岛素能增加体重 ,并增加低血糖风险 ,二甲双胍和 α糖苷酶抑制剂有消化道反应 ,噻唑烷二酮类可引起水 肿 、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险 。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物 。通过查阅文献 对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析 、归纳和总结 。文中就胰高 血糖素样肽 21受体激动剂 、二基肽酶 24抑制剂 、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物 的作用机制 、临床疗效和安全性三方面进行阐述 。
[ Key words] antidiabetic drugs; glucagon2like pep tide21 recep tor agonist; dipep tidyl pep tidase24 antago2 nist; sodium glucose co2transporter 2 antagonist; glucokinase activators
GL P21 的 主 要 生 理 作 用 有 [ 2 ] : ①可 促 进 胰 岛素的分泌和生物合成 ,促进胰岛 β细胞再生 , 且能抑制胰高血 糖 素 的 分 泌 。 ②能 够 抑 制 胃 肠 的分泌功能 ,减弱胃肠动力 ,延缓营养物质的吸 收 ,控制 餐 后 血 糖 。 ③通 过 作 用 于 下 丘 脑 促 进 饱感的神经元 ,抑制食 欲 , 减 少 食 物 的 摄 入 。因 此 , GL P21 受 体 激 动 剂 能 促 进 胰 岛 素 的 分 泌 , 增 加胰岛素的敏感性 ,减少食物吸收 ,降低食欲 , 从而更好地控制血糖 。
目前 已 经 上 市 的 D PP24 抑 制 剂 有 : 默 克 公 司的西他列汀 ( sitaglip in ) , 于 2 006 年 在 美 国 上 市 ; 诺华公司 的 维 格 列 汀 ( vilda源自文库lip tin) , 于 2007 年在欧盟上市 。
西他 列 汀 主 要 经 肝 CYP3A 4 代 谢 , 经 肾 排 泄 [ 5 ] 。多项临床研究表明 西 他 列 汀 具 有 良 好 的 临床疗 效 。一 项 为 期 24 周 的 随 机 、双 盲 、安 慰 剂对照研究 [6]共纳入 741位饮食和运动控制不 佳的 2 型 糖 尿 病 患 者 , 评 价 西 他 列 汀 100 mg ( qd) 和 200 m g ( qd)单药治疗的有效性和安全 性 。研究表 明 西 他 列 汀 能 更 好 地 控 制 血 糖 , 至 研究结束 , 100 m g组约 41 %的患者 H bA 1 c控制 在 < 7 % , 200 m g组约为 45 % , 明显 高于安 慰剂 组的 17 % 。同时降糖效果和基线糖化血红蛋白 A 1 c ( H bA 1 c ) 值 密 切 相 关 , 对 基 线 值 较 高 的 患 者降糖 效 果 更 显 著 。与 安 慰 剂 相 比 , 西 他 列 汀 能显著降低餐后和空腹血糖 ,不同剂量间的降 糖效果无显著性 差 异 。该 药 还 能 改 善 患 者 胰 岛 β细胞功能 ,促进 胰 岛 素 分 泌 , 对 血 脂 无 显 著 影 响 。研究过程中观 察 到 的 最 常 见 不 良 反 应 有 胃 肠道反应 ,如腹 痛 、恶 心 、腹 泻 等 , 2 个 剂 量 组 的 发生率均为 1614 % ,安慰剂组 为 1115 % 。其他
将 超过 3 亿 。糖 尿 病 已 成 为 全 球 重 大 公 共 卫 生问题 。
临 床 常 用 的 抗 糖 尿 病 药 物 有 胰 岛 素 、双 胍 类 、磺 脲 类 、糖 苷 酶 抑 制 剂 、噻 唑 烷 二 酮 类 和 格列奈类等 ,但治疗效果各有局限性 ,均有不 同 程 度 的 不 良 反 应 。如 : 胰 岛 素 可 增 加 体 重 并 增加低血糖风险 ,同时每天注射患者依从性较 差 ;双胍类虽然作为 2 型糖尿病的一线用药 , 但有消化道不良反应 ,肾功能不全者可能引起 乳 酸 酸 中 毒 。因 此 , 新 型 抗 糖 尿 病 药 物 一 直 是
糖 尿 病 是 一 种 慢 性 疾 病 , 目 前 尚 没 有 根 治 的方 法 , 需 要 终 身 治 疗 。据 W HO 估 计 , 全 球 每年约有 1171 亿糖尿病患者 ,约 110 万人死 于糖尿病 [1] ,预计到 2025 年糖尿病患病人数
[作者 简 介 ] 赵 敏 , 女 , 主 要 从 事 临 床 药 学 研 究 。联 系 电 话 : 13811722927, E2mail: zhaom in0642@ yahoo1cn。 [通讯作者 ] 翟所迪 ,男 ,博士生导师 ,教授 ,主要从事医院药学和 临床药 学 研 究 。联 系 电 话 : ( 010 ) 8226669928515, E2mail: zhaisuodi @1631com。
1 99 中国新药杂志 2010年第 19卷第 3期
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
制 药界研 究 的 热 点 。随 着 对 糖 尿 病 病 理 生 理 机制的深入认识 ,针对不同作用靶点的药物正 在 被不断 研 发 。本 文 就 新 型 抗 糖 尿 病 药 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( glucagon2like p ep tide21 , GL P 2 1 ) 受 体 激 动 剂 、二 肽 基 肽 酶 24 ( d ip ep tidyl p ep ti2 da se24 , D PP 24 ) 抑 制 剂 、2 型 钠 葡 萄 糖 转 运 子 ( sod ium gluco se co2tran spo rte r 2 , SGL T2 ) 抑 制 剂 和 葡 萄 糖 激 酶 ( glucok ina se ) 激 动 剂 的 研 究 进展进行综述 。 1 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( g luca gon 2like pep2 t ide21 , GL P 21 ) 受 体 激 动 剂
[关键词 ] 降糖药物 ; GLP21受体激动剂 ; DPP24抑制剂 ; SGLT2抑制剂 ;葡萄糖激酶激动剂 [中图分类号 ] R977115 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 03 - 0199 - 04
Advance in clin ica l stud ies of new an tid iabetic drugs
好地提高患者的 用 药 依 从 性 。其 耐 受 性 和 安 全 性较好 ,试验过程中最常见的不良反应也是轻 到中 度 恶 心 , 低 剂 量 组 为 19% , 大 剂 量 组 为 27% ,安慰剂组为 15% ,其次是胃肠炎 ,低剂量 组为 19% ,大剂量组为 13% ,安慰剂组没有观 察到 。低血 糖 发 生 率 与 剂 量 无 关 , 低 剂 量 组 为 25 % ,大剂 量 组 和 安 慰 剂 组 都 没 有 观 察 到 。另 外低剂量组有 13%出现注射部位硬结 ,大剂量 组为 7 % , 安 慰 剂 组 没 有 观 察 到 。至 试 验 结 束 时 ,试验组约 67 %的患者体内检测到抗 Exena ti2 de抗体 ,但抗体的形成并不能预测药物的有效 性或安全性 ,关于抗体的作用有待进一步研究 。 2 二肽 基 肽 酶 24 ( d ipep t idy l pep t ida se24, D PP 2 4 )抑制剂
[ Abstract] D iabetes is a chronic disease, and needs lifelong treatment. The traditional antidiabetic drugs have their lim itations. Sulfonylureas and insulin can increase body weight and induces hypoglycem ia. M etform in and a2glycosidase inhibitors result in gastrointestinal reactions. Thiazolidinediones cause edema and weight gain, and increase the risk of heart failure and fractures. Thus, diabetes needs new antidiabetic drugs. After consulting literature, we summ arized the drugs for new targets that have been put into market and during ongoing clinical re2 search. These drugs include glucagon2like pep tide21 recep tor agonist, dipep tidyl pep tidase24 antagonist, sodium glucose co2transporter 2 antagonist, and glucokinase activators. The article introduced their mechanism s, clinical efficacy and safety.
Exend in24 的 长 效 注 射 剂 Exena tide2LAR 正 在进行临 床 研 究 , 一 项 为 期 15 周 的 随 机 、安 慰 剂对照临床研究 [4]表明每周注射 1 次 018 mg 或 210 m g Exena tide2LAR 能改善患者血糖 ,并能 降低体 重 , 210 m g组 效 果 更 显 著 。该 制 剂 能 更
ZHAO M in1, 2 , YANG L i1 , ZHA I Suo2di1 ( 1 D epa rtm en t of Pha rm acy, Pek ing U n iversity Th ird Hospita l, B eijing 100191, Ch ina;
2 Pek ing U n iversity S chool of Pha rm aceu tica l S ciences, B eijing 100191, Ch ina)
D PP24 抑制剂是一种丝氨酸 蛋白 酶 ,广 泛存 在于血 浆 和 组 织 中 , 是 体 内 主 要 促 使 GL P21 和 肠抑 胃 肽 ( ga stric inh ib ito ry po lyp ep tide, G IP ) 降 解失活的关键酶 ,而 GL P21 和 G IP能促进胰岛 β 细胞 分 泌 胰 岛 素 。因 此 , D PP24 抑 制 剂 能 延 长 血浆 GL P21 和 G IP的活性 ,促 使 胰 岛 素 分 泌 , 减 少胰高血糖素分泌 ,从而控制血糖水平 。
目 前 已 上 市 的 GL P21 受 体 激 动 剂 有 Ex2 end in24 ,于 2005 年 4 月在美 国上 市 。 Exend in24 是从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的 39肽 ,不易 被 D PP24 降解 ,半衰期较长 。一项 分别使 用 Ex2 end in24 5 和 10μg ( b id) ,长达 2 年的多中心 、双 盲 、随 机 、安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 [ 3 ] 显 示 , Ex2 end in24 可 以 降 低 患 者 H bA 1 c, 对 于 基 线 H bA 1 c > 7 % ,能 降 低 约 2 % 的 H bA 1 c。在 不 改 变患者原有生活方式的情况下 , 81%的患者有 体重下降 。另外 , Exend in24 能 保 护 胰 岛 细 胞 功 能 ,对血压 、血脂和肝功 能 都 具 有 改 善 作 用 。研 究过程中常见的不良反应有轻到中度的恶心 , 至治疗持续 10 周时 ,约 21%的患者发生恶心 , 但没有呕吐 ,其次是低血糖 ,发生率为 9% ,约 7 %的患者出现上呼吸道感染 。
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
·综述 ·
新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
赵 敏 1, 2 ,杨 丽 1 ,翟所迪 1 (1 北京大学第三医院药剂科 ,北京 100191; 2 北京大学药学院 ,北京 100191)
[摘要 ] 糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病 ,目前传统的降糖药物均有各自的局限性 ,如 :磺脲类和胰 岛素能增加体重 ,并增加低血糖风险 ,二甲双胍和 α糖苷酶抑制剂有消化道反应 ,噻唑烷二酮类可引起水 肿 、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险 。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物 。通过查阅文献 对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析 、归纳和总结 。文中就胰高 血糖素样肽 21受体激动剂 、二基肽酶 24抑制剂 、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物 的作用机制 、临床疗效和安全性三方面进行阐述 。
[ Key words] antidiabetic drugs; glucagon2like pep tide21 recep tor agonist; dipep tidyl pep tidase24 antago2 nist; sodium glucose co2transporter 2 antagonist; glucokinase activators