chapter24-1 有机合成基础1

Oxidation
RCHO or RCOR'
Alcohol R1 R3 Ene Ellimination R2 R4 R'COCl
Oxidation RCO2H
(R'CO2)2O R'CO2R
回推到醇的合成， 回推到醇的合成，再拆分
实例
Ph
Target compound
OH OH Ph Ph Ph Mg, Et2O Br Ph Ph
H3C O H3C CH 3
O OEt2
+
MgX
MeMgBr
OH
+
MeMgI
H3C CH 3 O
+
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Target
合成
1) Mg Br 2) MeCOMe 3) H2O H3C CH 3 OH
实例
OH
目标化合物
O OEt2 OH
MgX
X
O
O
O H
+
OEt
+
H
二， 醇衍生的化合物
RX ROR H
+
PX3 or HX
一个分子切断的位置不是唯一
波纹线
切断必须以 可靠的反应 为基础
切断的重要基础 是基于合理的反 应机理和可行的 合成路线
3. 连接和重排
目标分子骨架上的转换通常可通过连接和重排来实施 目标分子骨架上的转换通常可通过连接和重排来实施 骨架上的转换
• 连接 在逆向分析中， 在逆向分析中，需要将目标分子中的两部分连接起来 的逆向过程称为连接(connection.简写为 简写为con)。 的逆向过程称为连接 简写为 例如
合理推断和分析！！！ 合理推断和分析！！！
利用目标分子的结构特征来简化合成路线 • 分子的对称性
酸性条件羟醛缩合反应
一基团拆开
一，简单的醇 1 Grinard reagent
RX R'COR" R R' R" R R R' OH HCO2R' R' O R' CHOH R HO CH2R OH R'CO2R O Mg RMgX R'CHO CH2O RCH2OH R HC OH R'
这项工作需要反复进行，一直到推出的化合物是指定原料或易得的化工 原料或天然原料为止
容易得到的化工原料有:含五个碳原子以下的单官能团化合物， 容易得到的化工原料有 含五个碳原子以下的单官能团化合物，含双数碳原 含五个碳原子以下的单官能团化合物 子的直链羧酸或含六个碳原子的直链二酸以及它们的单酯或双酯衍生物， 子的直链羧酸或含六个碳原子的直链二酸以及它们的单酯或双酯衍生物， 环己酮、环己烯、 萘或简单的一取代苯等。 环己酮、环己烯、苯，萘或简单的一取代苯等
等价物
反合成子(retron): 反合成子是指进行某一种转化所必需 反合成子 的结构单元或化合物.如下列结构单元 如下列结构单元1,2,3和4分别为 的结构单元或化合物 如下列结构单元 和 分别为 Diels-Alder反应、Claisen重排、Robinson增环和 反应、 重排、 反应 重排 增环和 Mannich反应的基本反合成元 反应的基本反合成元
在上述分析的基础上加上试剂和反应条件，写出完整的合成计划。
一个目标分子的合成路线不是唯一
马钱子碱(strychnine)合成
20世纪50年代Woodward第一次经过28步反应以总产率0. 00006% 1992年Magnus及其合作者经过27步反应以总产率0.03% 1993年，0verman及其合作者经过25步反应以总产率3% 1994年，Rawal及其合作者经过15步反应以总产率10%
例如在下面的反应中，重排的逆向过程可表示如下
4 官能团转换、官能团引人和官能团消除 官能团转换、
• 将一个官能团转换成另一个官能团称为官能团转换 将一个官能团转换成另一个官能团称为官能团转换(functional group inrerconversion. FGI).
例如:
在分子中添加一个官能团称为官能团引人(functional 在分子中添加一个官能团称为官能团引人 group addition, FGA)
+ PhCH2CH=PPh3
四， 芳香酮 Fredial-Crafts reaction是制备芳香酮类最重要的方法 是制备芳香酮类最重要的方法 之一， 之一，在酰基化中不发生烃基的重排 芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在 芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis 通常用无水三氯化铝)催化下发生酰基化反应 酸(通常用无水三氯化铝 催化下发生酰基化反应，得到芳香酮 通常用无水三氯化铝 催化下发生酰基化反应，
醇羟基的保护 • 二氢吡喃（DHP) 二氢吡喃（
弱酸性的环境 中生成一个缩醛
中等酸性的环境 中很容易被去除
硅保护基：随着硅上取代基的增加，其稳定性随之增加，因此三
甲基硅基保护基是最不稳定的保护基，此外，不同的硅保护基有不同 的去保护反应条件。在对醇羟基的保护中，不同的硅保护基对一级醇、 二级醇和三级醇有一定的选择性。目前常用的硅保护基有:三甲基硅基 (TMS)，三乙基硅基(TES)，三异丙基硅基(TIPS).叔丁基二甲基硅基 (TBS或TBDMS) r叔丁基二苯基硅基(TBDPS)，三异丁基硅基(TIBS)
•
•将一个官能团从分了中除去称为官能闭消除 将一个官能团从分了中除去称为官能闭消除(functional 将一个官能团从分了中除去称为官能闭消除 group removal,缩写为 缩写为FGR). 缩写为
5.保护基 保护基
选择保护基时须考虑以下几个因素 (1)保护基的来源以及经济性 保护基的来源以及经济性 (2)保护基必须能很容易高产率地进行保护反应，也能被 保护基必须能很容易高产率地进行保护反应， 保护基必须能很容易高产率地进行保护反应 选择性和高效率地除去
拟合成的分子称为目标分子 拟合成的分子称为目标分子(target molecule, TM) 目标分子
逆合成分析: 逆合成分析 它将目标分子按一定的规律通过切断或转换推导出目标 分子的合成子或与合成子相对应的试剂。 分子的合成子或与合成子相对应的试剂。是一种逻辑推理的分析过 程
2 合成子、反合成子、合成等价物和切断 合成子、反合成子、
• 有机合成的要求
合成的反应步骤越少越好， 合成的反应步骤越少越好，每步反应的产率越 高越好，以及原料越便宜越易得越好。 高越好，以及原料越便宜越易得越好。
• 有机合成的驱动力
• 合成一些特定需求的特殊有机分子 合成一些特定需求的特殊有机分子. • 将各种新的有机反应应用于有理论或实用意义分子 的合成中 • 利用天然的或未被充分利用的原料合成各种其有应用 价值的物质
在符号上标明转换的类 型和可能的反应种类
• 重排
目标分子是由前体分子经碳架重组后形成的，其逆向过程需 目标分子是由前体分子经碳架重组后形成的， 将目标分子的碳架结构转变为前体分子的碳架结构，这种逆 将目标分子的碳架结构转变为前体分子的碳架结构， 向过程称为重排(rearrangement, rearr). 向过程称为重排
(3)保护基的引人对化合物的结构表征不能产生更多的复杂性 保护基的引人对化合物的结构表征不能产生更多的复杂性 (4)保护基在随后的反应和后处理中具有较高的容忍性 保护基在随后的反应和后处理中具有较高的容忍性
(5)去保护过程中的副产物能很容易地和产物分离 去保护过程中的副产物能很容易地和产物分离. 去保护过程中的副产物能很容易地和产物分离
Ph OH
Ph
实例 合成路线分析比较
Ph O Ph Ph
O OEt2
+
MgX
PhMgBr
OH
+
PhMgBr
Ph Ph O
+
Target
+
O OEt
选择合适的路线
O
O
Ph Ph
OEt2 1) 2PhMgBr
+
OEt
OH
2) H2O
比较原料来源， 反应难易， 比较原料来源， 反应难易，步骤长短
实例 比较
24.3 逆合成分析的基本思路和方法
逆合成分析的基本思路: 逆合成分析的基本思路 从分析目标分子的结构出发合理地利用各种 反应来进行逆向推理,即利用实际化学反应的逆过程来实现各种官能团 反应来进行逆向推理 即利用实际化学反应的逆过程来实现各种官能团 的转换、产生或消去，或是实现键的断裂或形成， 的转换、产生或消去，或是实现键的断裂或形成，从而得出目标化合 物的前体---一个或几个新的化合物结构 物的前体 一个或几个新的化合物结构。
R CH2CH2OH
R
醇制备卤代烷 醇制备醛和酮等
2 羰基化合物的还原 酮的还原
R O R' R' NaBH4 R OH
酯的还原
LiAlH4 RCO2R' R C OH H2
实例
OH Ph
O Ph Ph
+
MgBr
H
OEt
+
Ph MgBr
O Mg Ph Br Ph 1) H MgBr 2) H2O OEt
切断(或称分拆 切断 或称分拆)(disconnection): 指通过合适的方 或称分拆 法将分子的一个键切开
切断的方法: 异裂切断、 切断的方法 异裂切断、均裂切断和电环化切断 • 异裂切断 给电子和接受电子的两种合成子 异裂切断:
• 均裂切断 两个电中性的自由基合成元 均裂切断:
•电环化切断 两个电中性的合成元 电环化切断: 电环化切断
O R OH RMgX
+
CO2
羧酸衍生物
R
O Cl SOCl2 O R O R OR' O R NR2' O O R' R or PCl5 O OH RMgX
+
CO2
实例 羧酸及衍生物 分析
N O N
CO2
+
HO O
新的有机反应应用
新的有机反应应用
新的有机反应应用
新的有机反应应用
新的有机反应应用
利用天然的或未被充分利用的原料合成各种其有应用价值的物质
24.2 有机合成设计的基本概念
1. 起始原料、目标分子和逆合成分析 起始原料、
逆合成分析得到的最简单的化合物， 逆合成分析得到的最简单的化合物，即整个合成 利用的第一个化合物称为起始原料 起始原料(starting 利用的第一个化合物称为起始原料 material, SM). 商业化的产品或在自然界中大量 存在的化合物 通过试剂(reagent)和起始原料或中间体反应可 和起始原料或中间体反应可 通过试剂 以生成各种新的中间体或目标分子。 以生成各种新的中间体或目标分子。试剂也是 合成子的合成等价物
BrMg
三，简单的烯烃的拆开 1. 醇的脱水 2. Witting反应：醛或酮与 反应： 反应 醛或酮与Witting试剂反应 试剂反应
Ph Ph P
+
Ph Ph
Ph
Ph
O
+
O H
+
H
+
P O H OH
Ph Ph
Ph
合成路 线分析
Br
O
O
+
H
H Ph
1) Ph3P PhCH2CH2Br 2) HO-
例如 切断 受体合成子 供体合成子
合成子是分子在切断时产生的片 断，它们往往是实际上并不存在 的结构片断或活性中间体. 的结构片断或活性中间体
合成等价物((synthetic equivalents): 合成 合成等价物 子相对应的试剂
正离子(受体 正离子 受体 合成子) 合成子
负离子(供体 负离子(供体 合成子) 合成子
合成子或叫合成元〔 合成子或叫合成元〔synthon)：在分子中的化 ： 学键进行切断时所产生的分子碎片。 学键进行切断时所产生的分子碎片。
合成子可以是正、负离子， 合成子可以是正、负离子，也可以是电中性的 正离子称为受体合成子 简称a， 正离子称为受体合成子(acepter synthon),简称 ， 受体合成子 简称 负离子称为供体合成子〔 简称d， 负离子称为供体合成子〔donor synthon).简称 ， 简称 电中性的合成子简写为e 电中性的合成子简写为 中性原子(radical)简写为 简写为r 中性原子 简写为
机理
四， 芳香酮
Fredial-Crafts reaction 实例
Me
Cl OMe O a
Me
NO2 NO2 b b a
H3C
Cl O
+
NO2 OMe O
+
OMe
Target compound
五， 羧酸及衍生物
1. 醇的衍生物，即伯醇的氧化， 回推到醇再进行拆开 醇的衍生物，即伯醇的氧化， 2. Grinard 试剂与 试剂与CO2 反应
第24章 章
有机合成基础（part 1)
Liusuyou 2009-11-18
有机合成
有机合成的目的和要求 有机合成设计的基本概念 逆合成分析 碳架的分析 官能团的转换 官能团的保护 天然产物全合成分析
医药
材料
生物
24.1有机合成的要求和驱动力 有机合成的要求和驱动力
Corey E J:逆合成分析理论(relrosynthesis)