透明质酸及其衍生物在医学上的应用_蒋丽霞

·综　述·透明质酸及其衍生物在医学上的应用

蒋丽霞　王文斌

【摘　要】 目的　综述近年来国内外有关透明质酸及其衍生物在医学应用上的研究进展。方法　广泛查阅相关文献,对透明质酸衍生物的制备以及它们的医学应用进行整理、综合和分析。结果　透明质酸及其衍生物在粘连性手术、关节炎治疗、防止粘连、药物缓释、软组织的增大、经皮的栓塞治疗方面均起重要作用。结论　透明质酸衍生物的开发扩大了在医学领域的应用。

【关键词】 透明质酸 衍生物 交联 医学应用

MEDICAL APPLICATION OF H YALURONIC ACID AND ITS DERIVATIVES/J I AN G Li-x ia,W AN G Wen-bin.

Shanghai Qisheng Biotechnology Institute.Shanghai,P.R.China201106

【Abstract】 Obj ective　To review the recent adv ances o f hyaluro nic acid and its de riv ativ es in medica l application.Methods　Recent o rig inal a rticles related to hy alur onan deriva tiv es and their medical a pplica tio ns w ere r etriev ed ex tensiv ely.Results　Hy alur onic acid and its deriv a tiv es play impo r ta nt roles in visosurg er y,ar thritis thera py,prev entio n o f adhesio n,drug deliv er y,so ft-tissue dilatio n,and per cuta neo us embo lization.Conclusion Dev elo pme nt o f hyaluro na n deriv ativ es may widen their medical applica tio n.

【Key words】 Hya lur onic acid Deriv a tives Cr oss linking M edical a pplicatio n

透明质酸(h yaluronic acid,HA)及其衍生物在

过去20年已成为医学上重要的治疗手段之一。60年代后期,从动物组织中提取以及继后发展为细菌发酵而制备的高度纯化的HA应用到一些敏感的组织部位,如:眼睛的玻璃体和关节腔的滑膜间隙,有极好的生物相容性,引起了许多学者对其进一步研究。几年后,这一发现推动了HA在眼科手术以及人和动物的关节疾病治疗上的应用。

80年代中期,交联的HA衍生物开始发展,开发了两种交联形式的HA,即HA流体和HA凝胶,并且广泛地研究了它们的生物活性及其医学应用。与天然的HA相比,它们的生物相容性相同,但其流变性能增加,在组织中的滞留时间增加。单纯的HA 制剂在临床应用中有三种剂型:液体喷雾、胶体涂布及薄膜覆盖,可广泛用于眼科、耳鼻喉科、骨科及普外科等,并已取得了令人满意的效果[1]。HA已在医学领域得到广泛应用,包括粘连性手术、关节炎治疗、防止粘连、药物缓释以及软组织的增大(如皮肤、泌尿系统及再造术的应用)。这一重要发展引起了学者们对HA新交联形式或其它修饰形式的更大兴趣。

作者单位:上海其胜生物材料技术研究所(上海,201106)1　透明质酸

HA是一种天然的高分子直链多糖,它是由N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替连结而成的线型多糖。广泛分布在动物和人体组织及细胞外基质中,在眼玻璃体、房水、滑液、皮肤和脐带中含量较高。被认为是一种填充空间、稳定结构、涂层细胞和保护细胞的多糖。其主要生物作用是稳定细胞间纤维和膜蛋白结构,粘弹性的HA溶液对细胞及细胞间基质的影响,形成了目前HA在医学上应用的基础。对于增加HA的粘弹性和更好的固体性的需要,使开发它的交联衍生物显得尤为必要。交联的衍生物不仅具有更好的流变性能,而且仍保持良好的生物相容性。

2　透明质酸衍生物

HA多糖链中含有三种能被衍生的官能团类型,即羟基、羧基和乙酰氨基。由于聚合物的分子量很高,一般不考虑这些残留的端基,用不同的化学试剂和这些官能团反应能得到许多HA衍生物,而各种HA衍生物的实际意义是由它在医学领域上的应用决定的。

2.1　羟基改性

羟基改性交联的HA衍生物(羧基和乙酰氨基

不参加反应)被称为hylan。在反应中使用各种不同官能团的交联剂,其中包括甲醛、二羟甲基脲、二羟甲基乙基脲、聚异氰酸酯以及乙烯基砜,在不同的基质中分别可得到形状为粉末、薄膜或涂层的不溶于水的制品。

用二乙烯基砜(div inyl sulto ne,DV S)作为交联剂,可得到性能变化很大的HA类凝胶。在室温下,DV S砜很容易和HA碱性水溶液反应而生成交联的HA凝胶,这个反应进行得很快,在几分钟内能得到浓厚的凝胶。这些凝胶在水及含水的介质中膨胀,膨胀率依赖于凝胶的交联度,交联度可以通过改变HA的分子量,HA在反应混合物中的浓度,碱的浓度以及HA/DV S比率来控制。一般用DV S改性得到的HA凝胶拥有特殊的生物相容性和其它有用的性能,使它们成为医学应用上极好的产品。

用醛作为交联剂,可得到唯一可溶的HA衍生物(HA流体)。在从动物组织,如公鸡的鸡冠中提取HA之前,用一种能与蛋白质及HA在水性介质中反应的物质处理该组织,这种物质包括甲醛、戊二醛、乙二醛等,但最好是甲醛。此时,HA被化学修饰。从动物组织中抽提HA时,首要问题是去除蛋白,而用甲醛处理后的HA溶液中的蛋白含量比未处理的HA溶液的蛋白含量低得多,并且HA分子量也大大增加,其溶液(HA流体)表现出很高的粘弹性。

在碱性介质及有机溶剂存在时,用多官能团的环氧化合物作交联剂,可得到水溶性的交联的HA。根据反应条件,特别是多环氧化合物与HA的比例,也能得到不溶于水的交联HA,最终聚合物的溶解度是由交联度决定的。不溶于水的HA凝胶被推荐用作玻璃体替代物以及用于视网膜剥离手术。

2.2　羧基改性

上述方法得到的HA衍生物是以HA的羟基和交联剂反应得到的,通过用交联剂和HA的羧基反应也能得到HA衍生物如酯和胺。例如:在二甲基亚砜中,HA的四丁基铵盐和碳与卤素原子直接连接的任何物质反应生成酯,这些HA酯被推荐用在医学上,包括药物缓释、皮肤疾病等的治疗。

在亲核试剂或聚阴离子多糖(除HA外)不存在时,用碳化二亚胺和HA反应制备不溶于水的生物相容性凝胶、薄膜和海绵[2]。可以通过用二碳化二亚胺进行交联和用一碳化二亚胺对HA进行化学修饰而减小它在体内的水溶性和扩散性。在用单官能团的化学试剂时,最终产物不是交联的,它的不溶性是通过引入疏水性的烷基酯得到的,这类产品被推荐用于防止手术后粘连、药物缓释等。而用二官能团的化学试剂交联的HA是一种水凝胶,它拥有不影响其生物相容性的新的药物结合区域,这些交联的化合物作为生物材料和药物输送的相对不溶性的基质是非常有用的。

3　透明质酸的临床应用

3.1　粘连性手术

HA最初的医学应用是在眼科领域,并已公认HA凝胶的应用是眼科显微手术中的一大里程碑。HA作为粘连性手术器械的目的是在手术期间保护组织,并且给手术提供一个让出空间和移动组织的安全工具,在手术后,当被留在手术部位时,它们变成粘连性手术植入物,保证组织表面的分开,提供一个防止手术后渗出的屏障。粘连性手术植入物的功效是以它们的粘弹性为基础的,粘连性手术植入物最重要的性能除它们的流变性能外,还有生物相容性。

HA作为粘连性手术器械主要用于白内障手术,现在HA凝胶已被广泛用于白内障囊内外摘除术、人工晶体植入术、视网膜剥离术和角膜移植术等多种眼科手术中[3、4]。在移去白内障晶状体及进行人工晶体移植时,它能减少手术损伤;在玻璃体视网膜手术后,它也可用作玻璃体的替换物。最新交联的HA凝胶在临床实验中被用作玻璃体的替换物,并证明了HA凝胶能成功地实现脱落视网膜的长期持续的再附着;并且由于hyla n流体的粘弹性是相同浓度HA溶液的几倍,所以在眼科学上正在探索hylan流体作为更有效的粘弹性工具。

3.2　关节炎治疗

70年代前期,粘性填充物已作为一种新的治疗形式而被应用到医学上。在各种形式的关节炎中,特别是骨关节炎中,关节软组织内细胞基质的粘弹性下降,这种下降是由HA的浓度下降和分子量下降,从而降低了关节滑液的生理性保护,冲击吸收等功能。当使用HA时,关节液的低粘弹性立即升高,疼痛减轻,关节的灵活性增加,并且流变性能通常能恢复到正常水平,而且外源性的HA注射在关节腔内,改善了关节腔的生物环境,促进患者自身体内合成高分子量的HA[5]。

粘弹性物补充疗法在治疗膝关节炎中用HA表现出一种安全的方式,但为了达到疗效通常要进行多次注射,可能是HA制剂缺乏足够的粘弹性或在