铁剂发展历史

150-300mg/qd 2-4片/次，1-3次/日 40mg，每日1-2瓶
一次2-3片，每日3次
50mg/片，4片/次 ，3次/日 琥珀酸亚铁200mg，每次1-2片，
每日1次
5. 多糖铁复合物胶囊说明书. 6. 复方硫酸亚铁叶酸片说明书. 7. 琥珀酸亚铁缓释片说明书.
新一代口服铁剂--力蜚能®符合理想铁剂的基本标准
广东省药品质量研究所. 多糖铁复合物胶囊质量对比研究报告. 2016.
力蜚能®是一种在胃内缓释，肠内速释的控释剂型， 避免游离铁离子刺激胃肠道所产生的不良反应
多糖铁复合物原研品在人工胃液中3h的溶出度仅为14.6%， 而在人工肠液中15分钟溶出度即达93%1
铁离子累积溶出度（%）
100
人工胃液
93
权威的产品说明书中特别指出：
力蜚能®
• 治疗孕产妇缺铁性贫血优越性尤为突出 • 安全性好，安全系数是普通铁剂的13倍以上 • 极少出现胃肠刺激或便秘 • 吸收率不受胃酸减少、食物成分的影响，有极高的生
物利用度
力蜚能®说明书.
目录
01 铁代谢基础和临床
02
02 铁剂的发展
口服铁剂的发展及力蜚能®的优势 注射铁剂的发展及维乐福®的优势
1. 力蜚能®说明书. 2. 王萍，等. 山东医药工业. 1997；16(2):31-2. 3. 张惠中. 中国药师. 2006；9(8):756-7.
力蜚能®长期使用经验证实其良好的安全性
1990-1998年向AAPCC TESS 报告的铁产品和PIC暴露事件的结局
Wendy KS，et al. Ann Pharmacother. 2000；34(2):165-9.
累积释放量（%）
80
多糖铁复合物原研品与国内仿制品在酸中释放曲线
70
原研品-1
原研品-4
60
国内仿制品-1
国内仿制品-4
50
原研品-2 原研品-5 国内仿制品-2 国内仿制品-5
原研品-3 原研品-6 国内仿制品-3 国内仿制品-6
40
30
20
10
0
0
15
30
45
60
90
120
时间（min）
*测试胃酸中铁的溶出情况，使用中国药典2015年通则0931第二法、0406第一法。
表现
缺铁原发 病表现
• 如消化性溃疡、肿瘤或痔疮导致的黑便、血便或腹部不适，肠道寄生虫感 染导致的腹痛或大便性状改变，妇女月经过多，肿瘤性疾病的消瘦，血管 内溶血的血红蛋白尿等
陆再英，等. 内科学. 人民卫生出版社. 2008. 1,572.
缺铁性贫血的诊断
血红蛋白 Hb降低 贫血 铁状态的评估 缺铁性贫血(IDA)
铁剂发展历史
CN/NI/1809/0068
目录
01 铁代谢基础和临床
0022 铁剂的发展
口服铁剂的发展及力蜚能®的优势 注射铁剂的发展及维乐福®的优势
概述
铁及铁代谢1
铁在周期表中属d区第VIII族过渡金属，最常 见的氧化态是Fe2+和Fe3+
铁是一切生命体都不可缺少的必需元素，也是 人体中最丰富的过渡金属，它参与了氧的转运 和利用
铁缺乏的分期
正正常常
贮存铁 转运铁 红细胞系铁
缺铁性贫血
缺铁性红细 胞生成减少
储铁减少
第3阶段
指循环内血红蛋白总量减少，除上二阶段表 现外，还有血红蛋白浓度、红细胞积压下降
第2阶段：
指红细胞生成所需铁已供给不足，表现为储铁减 少或消失，血清铁、转铁蛋白饱和度下降，但尚 未出现明显贫血
第1阶段
体内贮存铁减少或消失，但尚未影响红细胞生成， 血清铁、血红蛋白都正常
第3代铁剂
以大分子螯合铁为代表的大分子复合物补铁剂（包括多糖铁复合物、 多肽铁复合物、富铁酵母等）： 不良反应更小 吸收效果更好
赵聪，等. 食品安全质量检测学报. 2016；7(8):3216-21.
目前常用的口服铁剂
产地
美国
第
三
代
中国
中国
意大利
中国
第
二
中国
代
中国
通用名
力蜚能® 多糖铁复合物胶囊
低分子右旋糖酐铁
90年代初上市的低分子右旋糖酐铁（LMW-ID）较HMW-ID具有更低 的不良反应发生率，并且可使用更高的单次或总剂量，但到了1998年， LMW-ID产品就因“管理问题”被FDA要求退市。
蔗糖铁
随后的2000年，蔗糖铁（IS）也得到了FDA的上市批准。IS的易用性及 安全性均高于以往产品，可在15-30min内安全注射多达200-300mg剂 量，也因此成为目前市场使用率最高的注射铁剂产品。根据FDA登记的 相关数据，IS相关不良反应发生率远远低于上述其他注射铁剂产品
多糖铁复合物胶囊 右旋糖酐铁分散片 蛋白琥珀酸铁口服溶液
复方胚肝铁铵片 复方硫酸亚铁叶酸片
琥珀酸亚铁缓释片
1. 力蜚能®说明书. 2. 蛋白琥珀酸铁口服溶液说明书. 3. 右旋糖酐铁分散片说明书. 4. 复方胚肝铁铵片说明书.
剂型
剂量
胶囊
150~300mg/qd
胶囊 片剂 口服溶液 片剂 片剂
缓释片
力蜚能®原研品优于国内仿制品
力蜚能®独特的微丸结构与国内同类产品不同
力蜚能®独特的微丸结构：
更小胃肠道刺激，更高的生物利用度 不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小
周建平，等. 药剂学. 东南大学出版社. 2007. 03,30.
力蜚能® vs. 国内仿制品，酸中铁溶出度极少*， 性能更稳定，质量均一
钱忠明，等. 铁代谢-基础与临床. 科学出版社. 2000. 1,185.
缺铁性贫血的临床表现
• 常见乏力、易倦、头昏、头痛、耳鸣、心悸、气促、纳差等；伴苍白、心 贫血表现 率增快
组织缺铁
• 精神行为异常，如烦躁、易怒、异食癖；体力耐力下降；儿童生长发育迟 缓、智力低下；口腔炎、舌炎、、口角炎、缺铁性吞咽困难；毛发干燥、 脱落，皮肤干燥；指甲缺乏光泽、易裂，重者指甲变平，凹下成勺状
0022 铁剂的发展
口服铁剂的发展及力蜚能®的优势 注射铁剂的发展及维乐福®的优势
铁剂治疗——口服铁剂的优势
• 治疗缺铁性贫血(IDA)首选口服铁剂1 • 使用方便，依从性好，耐受性好，经济2 • 安全，简单易行且疗效可靠1
1. 李益清, 等. 中国处方药, 2008, 71（2）: 49-51. 2. 中国医师协会妇科内分泌专业培训委员会. 实用妇产科杂志, 2014, 30（10）: 740-742.
• 生育年龄的女性几乎都缺 乏铁贮存
• 以与转铁蛋白结合的形式 存在，含量为3mg左右， 每日变化剧烈，铁转运过 程中可达10倍的幅度变化
Tandara L，et al. Biochem Med (Zagreb). 2012；22(3):311-28.
铁是红细胞 (RBCs)的合成的必须因素
骨髓
促红细胞生成素
铁
血液循环
干细胞
BFU-E (早期红系祖细胞)
CFU-E
原红细胞
(晚期红系祖细胞)
BFU-E 在白介素-3和促红细胞 CFU-E在高浓度的促红细胞生成
生成素的存在下形成CFU-E
素的存在下形成原红细胞
网织红细胞
RBCs
0
12
18
20
22
25
细胞成熟的时间 (天)
• 计数的细胞是网织红细胞，它占血液循环的总红细胞数的1% • 红细胞能存活120天，被脾脏破坏，红细胞的生成应该等于红细胞的破坏
力蜚能®--低分子量多糖和高价铁的复合物
1. 刘茂昌. APIC在大鼠体内两种不同吸收途径及其肠溶固体分散体的研究. 华中科技大学. 2010. 2. 牟科媛. 实用中西一结合临床. 2004; 4(5):58-68.
力蜚能®独特PIC分子结构，避免游离铁离子问题
PIC*分子结构被胃肠道完整吸收1
一般人体含铁4-6g，70%以血红蛋白和肌红 蛋白的形式存在， 贮存于血液和肌肉组织中， 作为氧的运输载体，其余则与各种蛋白质和酶 结合， 分布于肝，骨髓和脾脏中
铁在体内的许多功能都是由Fe2+和Fe3+的相 互转化来完成
钱忠明，等. 铁代谢-基础与临床. 科学出版社. 2000. 1.
铁在体内的存在形式
钱忠明，等. 铁代谢-基础与临床. 科学出版社. 2000. 1.
成人女性 成人男性
12.0 g/dl 13.0 g/dl
缺铁性贫血的治疗
病因治疗
应尽可能地去除导致缺铁的病因
补铁治疗
首选口服铁剂
Goddard AF，et al. Gut. 2011；60(10):1309-16.
目录
01 铁代谢基础和临床
2. 白松涛, 等. 医学综述, 2012,18（8）：1198-1201.
4. 伍静. 现代医药卫生, 2011, 27（22）：3496-3497.
3. 尤海英, 等. 中国医药指南, 2012, 10（16）：59-60.
5. 于芝颖, 等. 药物不良反应杂志, 2011, 13（5）：294-300.
93.3
93.6
94.3
94.6
源自文库
94.7
90
人工肠液
80
70
铁在体内主要的吸收部位在
60
十二指肠与空肠上段2
50
40
31.9
30
20
10
0.1
1.6
2.2
3.6
5.7
0
0
0.083
0.25
0.5
0.75
1
时间（h）
14.6 10
2
3
1. 刘茂昌. APIC在大鼠体内两种不同吸收途径及其肠溶固体分散体的研究. 华中科技大学. 2010. 2. 汪关煜，等. 中华内科杂志. 2000；39(6):380-3.
一个成人体内铁的含量为3-5 g (女性为45 mg/kg，男性为55 mg/kg)
功能铁
存储铁
转运铁
• 占体内铁含量的60%-70%
• 参与红细胞中的血红蛋白 的合成
• 一小部分铁以肌红蛋白的 形式存在或构成含铁酶
• 占体内铁含量的20%-30%
• 在肝细胞和脾脏的网状内 皮系统巨噬细胞中以铁蛋 白和含铁血黄素形式存在
避 免
常见的游离铁离子问题2
1. 消化道腐蚀 2. 口腔异味 3. 便秘 4. 铁中毒
* PIC（Polysaccharide-Iron Complex，多糖铁复合物）是一种低分子量的多糖铁复合物，是铁和碳水 化合物（多糖、淀粉）合成的复合物。PIC分子中以“铁氧体”形式存在，结构类似胃铁，能很容易被 小黏膜细胞吸收。因此，PIC在消化道中是以完整分子形式被吸收的，不含任何游离铁离子3。
口服铁剂的发展
第1代铁剂
以硫酸亚铁为代表的无机亚铁盐类： 含铁量较高，价格便宜 性质不稳定，以离子形式吸收，易其他成分的干扰，生物利用度差 胃肠道刺激性显著，且存在很大的铁锈味 游离的亚铁离子会产生内源性自由基，造成细胞膜损伤
第2代铁剂
以乳酸亚铁为代表的小分子有机酸盐类（包括乳酸亚铁、柠檬酸亚铁、 富马酸亚铁和琥珀酸亚铁）： 以离子形式吸收，易受到其他成分的干扰 游离的亚铁离子会产生内源性自由基，造成细胞膜损伤
李蓉生. 中国全科医学. 2006；1579-80.
红细胞 β链
α链
斜齿轮形状的多肽 分子
血红蛋白结构
铁缺乏的原因
铁的需求增加 • 需求增加
– 青少年快速增长 – 怀孕和哺乳
• 失血增加
– 月经量大 – 消化道失血 – 献血
王红洁.外医学研究 2011.9.20
铁的摄取或吸收降低
• 吸收功能受损 • 膳食摄入量不足 • 小肠吸收不良
铁剂治疗——静脉铁剂的优势
能快速补充足够 的铁，在更短时 间内纠正贫血2,3
不良反应少，患 者依从性高3
可被人体完全吸 收，起效快，无 胃肠道刺激症状1
静脉铁剂优势
与输血治疗相比 减少治疗成本4
可有效提高患者 Hb水平，提高治 疗有效率，降低 输血率5
避免了反复肌内 注射的痛苦和不 便2
1. 中国医师协会妇科内分泌专业培训委员会. 实用妇产科杂志, 2014, 30（10）: 740-742.
注射铁剂的发展
氢氧化铁
最早应用的注射铁剂是氢氧化铁，诞生于20世纪初期，然而在血液 中过快的解离和严重的毒性极大的限制了临床应用的范围。
高分子右旋糖酐铁
直到1954年才出现其后继产品高分子右旋糖酐铁（HMW-ID）HMWID通过多糖外壳包裹避免了氢氧化铁内核的快速释放，但也限制了单 次应用的剂量；同时，HMW-ID严重的过敏反应使其临床应用受限。
理想口服铁剂的基本标准
多糖铁复合物
具有与硫酸亚铁相同的吸收率
√
服用后口腔内无金属异味，且不使牙齿变色
√
对胃肠粘膜无腐蚀性
√
进入十二指肠时呈一种稳定的可溶性状态，无游离铁 离子存在
√
无恶心、腹痛、腹泻等副作用
√
无毒或相对无毒，不会引起铁中毒反应
√
王萍，等. 山东医药工业. 1997；16(2):31-2.
Kalantar-Zadeh，et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2009；16:143-51.
铁参与血红蛋白的合成
原卟啉+铁 血红素
+ 血红蛋白
珠蛋白
• 四个亚基
– 两个α亚基 – 两个β亚基
•铁 • 一个亚基结
合1个氧分 子
铁 α链
亚铁血红素组 β链
血红素分子 (铁原卟啉IX)结构