药物化学第八章抗生素(优选.)

第八章抗生素Antibiotics人民卫生出版社12345(aminoglycoside antibiotics)氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics) (tetracyclines antibiotics )四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ) (β-lactam antibiotics )β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics )(chloramphenicol antibiotics )氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )(macrolide antibiotics)大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)第八章 抗 生 素抗生素定义•是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。

–抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病；–某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗；–免疫抑制、刺激植物生长作用。

•不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。

抗生素的作用机制•干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。

─包括青霉素类和头孢菌素类•损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。

─包括多黏菌素和短杆菌素•抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。

─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素•抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。

─包括利福平等第一节β-内酰胺抗生素β-Lactam Antibiotics•1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。

•头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。

•具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。

•头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。

一、基本结构特点和作用机制•定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。

•β-内酰胺环的作用：–四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；–β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点•β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。

•羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。

•酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类•手性：–青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。

–头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。

–β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。

青霉素类头孢菌素类•立体化学：–β-内酰胺环为一个平面结构。

但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。

青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像3. β-内酰胺类抗生素的作用机制•所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。

•细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。

以革兰氏阳性菌为例：-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。

细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。

细胞壁生物合成示意图青霉素作用本质:因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。

这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。

二、青霉素类1.天然青霉素–从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。

–苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。

青霉素G青霉素X青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素青霉素钠•本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，•（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠•Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。

青霉素钠 •Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。

游离的benzylpenicillin是一个有机酸（p K a 2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。

•临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。

•故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。

•青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。

•penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。

•另外，benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致benzylpenicillin失效。

A . 青霉素G的化学性质强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。

penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。

稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。

碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。

penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。

延长作用时间的方法•与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星西林；•羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。

普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin2. 半合成青霉素•青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题•取得重大进展–口服的耐酸青霉素–耐酶青霉素–广谱青霉素　G+，G-2.1 耐酸青霉素青霉素V•在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。

•氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。

•设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。

非奈西林 丙匹西林 阿度西林phenethillinpropicillin azidocillin2.2 耐酶青霉素由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。

最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

2.2 耐酶青霉素在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。

苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。

2.3 广谱青霉素•从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；•其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。

2.3 广谱青霉素•在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-H等，发展了广谱的半合成青霉素。

COOH、-SO3阿莫西林与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。

阿莫西林•本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。

•amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。

临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。

青霉素的构效关系半合成青霉素利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。

青霉素G 6-APApenicillin G得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。

其缩合方法通常有三种。

①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。

临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于 -内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。

对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。

三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素•头孢菌素C和头霉素C•由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。

•头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。

•头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。

•作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。

从结构看稳定性•头孢菌素类：四元环并六元环•青霉素类：四元环并五元环•头孢菌素比青霉素类稳定：–头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；–头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。