--正常细胞癌变的原因及HPV病毒诱导的宫颈癌的分子机制_PPT课件

作用 正常细胞 原癌基因突变 抑癌基因突变
癌细胞
肿瘤的发生是基因突变逐渐累积的结果
eg:
已知的癌症危险因素
• 吸烟——肺癌、膀胱癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、鼻腔癌还有很多
其他癌症都与烟草的使用有关，据估计90%的男性肺癌死亡的原因可以归为吸 烟。烟草所产生的烟雾是复杂的化学物质混合体。当这些物质被吸入肺部，它 们可以在局部或远程引发DNA损伤并改变细胞生长和增殖状态。
经过UV辐射，皮肤角质形成细胞中很多信号通路会改变，如生长停滞 和DNA损伤应答基因(如p53，GADD45，错配修复基因)、凋亡信号分子(如 bcl-2)和促细胞分裂信号(如Ras)
生物致癌物
• 传染因子是仅次于烟草的潜在致癌物，15%~30%的癌症 与它相关。
• 传染因子引起癌症的机制有三大类：
物理致癌物
• 紫外线（主要是波长在100~400nm）有足够的能量引起光化学损伤，导致
皮肤癌的形成。
• 离子辐射——离子辐射的能量很高，足以从与其碰撞的原子或者分子上
移除一个电子。 在UV辐射中，DNA是主要的靶标，DNA经过UV辐射后会形成嘧啶二聚体。 当这些损伤没修复时，会产生DNA突变。标志性的损害时C T或者CC GG。 阳光辐射照成的基因突变有 a. p53(如鳞状细胞癌，squamous cell carcinama,SCC；基底细胞癌，basal cell carcinoma,BCC) b. p16(如黑色素瘤) c. PTCH(如BCC，也可能导致SCC)
环氧物（diol epoxide）,这些 DNA及蛋白质的损伤。
环氧物可以与DNA形成共价的
• 激素 化合物。
黄曲霉素B1（aflatoxinB1,AFB1）:
最强的肝癌致癌物。
己烯雌酚（diethyl-stilbestrol,DES）
小鼠皮肤致癌的多步骤模型
原癌基因和抑癌基因及相关的癌症
HPV诱发宫颈癌（cervical cancer）的过程
a.通过感染源引起持久的感染伴随慢性炎症，导致巨噬细胞在感染的位点形成活 性的氧化和氮化物，这些活性分子能够损伤DNA、蛋白质和膜，导致肿瘤的 形成。
b.感染因子通过激活细胞的癌基因通道或者使一个抑癌基因失活，直接参与细胞 的癌变。
c.与人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）相关,感染可能导 致免疫抑制，宿主免疫系统识别感染或癌变细胞的能力降低。
生物致癌物
化学致癌物
• 有机致癌物
• 无机致癌物
苯（Benzene）
镉：能在体内积累，可能通过表观遗
多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon,PAH）:PAH可以
传的机制激活原癌基因，破坏细胞 的正常过程。
被转变为苯环“湾区”的二醇 砷：接触会产生活性自由基，导致
HPV16基因组可分为三个不同区域： a.早期区域，编码参与病毒DNA复制、转录调节和细胞
转化的蛋白（分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、 E6、E7、E8等8个早期蛋白 ） b.晚期区域，编码病毒大（L1）和小（L2）衣壳蛋白 c.长控制区域，又称上游调节区域（upstream regulatory region,URR）,不包括任何OPF，有顺 式调节元件，包括起始子和重要的转录增强子
正常细胞癌变的原因 和HPV病毒诱导宫颈癌的
分子机制
一个正常的细胞如何变为一个癌细胞呢?
癌症的本质？ 癌症源于体细胞突变。基因发生突变
的体细胞，在与正常体细胞生存竞争的过 程中，不断进化。最终变成永生不死的癌 细胞。癌细胞无限制的增殖，进而导致肿 瘤的发生。
癌变的原因
物理致癌因子 化学致癌因子 病毒致癌因子
• 宫颈不典型增生→原位癌 →早期浸润癌→宫颈癌)
HPV诱发宫颈癌的分子机制
HPV（Human Papillomavirus,HPV ）• 高危的HPV-16病毒
人类乳头瘤病毒，是一种属于乳多空病 毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形 DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状 上皮增殖。目前已分离出130多种，该 病毒只侵犯人类，对其它动物无致病性。
• HPV感染建立在鳞状上皮 细胞损伤，表皮防护缺失 的基础上，而同时HPV感 染又阻碍了鳞状上皮细胞 的修复，引起恶性循环
• 高危型HPV持续感染可引 起宫颈上皮内瘤变CIN （cervical intraepithelial neoplasia）和宫颈鳞癌。
• HPV感染经过漫长的过程 发展为宫颈癌
构成较大病毒壳体
构成较小病毒壳体
内含启动子，构成反馈 调节环
HPV诱发宫颈癌的分子机制
• E6和E7的主要细胞靶点分别是肿瘤抑制蛋白p53和pRB。高危型 HPV游离基因通过非同源重组整合至宿主DNA后，主要的改变是原 癌基因E6和E7的高水平稳定表达分别导致抑癌基因p53和Rb失活
• 小DNA肿瘤病毒（如多瘤病毒，腺病毒，癌症相关的HPV病毒）有 一个普遍的机制：编码的致癌蛋白能够和关键的细胞调节蛋白相互作 用。
65～559
544～858 5 526～7 154 4 133～5 656 7 155～7 904/0～64
基因表达产物的作用
控制病毒DNA的复制
负调节E6、E7，负责细 胞周期和凋亡的调 控
捆绑于细胞角蛋白，破 坏并结合细胞角ຫໍສະໝຸດ Baidu 白网
活化生长因子受体
捆绑于p53蛋白，抑制 p53而阻断细胞凋亡
捆绑于Rb蛋白，抑制 pRB而使细胞周期 失控
HPV16基因及其蛋白作用
基因
E1 E2
E4 E5 E6
E7 L1 L2 URR
碱基数
954 bp 1127 bp
287 bp 236 bp 494 bp
314 bp 1628 bp 1523 bp 813 bp
碱基序列
859～2 813 2 725～3 852
3 332～3 619 3 863～4 099
• 病毒癌蛋白的主要癌变活性，各自与pRB形成复合物，并将相应的 “口袋蛋白”失活，激活转录因子E2F家族控制的基因，导致细胞增 殖。
HPV诱发宫颈癌的分子机制
• E6与p53的相互作用是非直接的，受一个细 胞蛋白—E6-相关蛋白（E6-associated protein,E6AP）的调节，E6AP是一种泛素 蛋白连接酶，当存在E6时，其直接参与p53 泛素化，多泛素化的p53被识别后被26S蛋 白酶体降解，破坏了p53转录激活和抑制特 性，干扰野生型p53在DNA损伤应答中调节 细胞周期阻滞的能力。