包合技术

（二）缓释原理 药物采用疏水性、肠溶性材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。其原理为： 载体材料形成网状骨架结构，药物以分子 与微晶状态分散于骨架内，药物溶出必须 经过载体骨架或凝胶的扩散屏障，或首先 将包围药物的骨架材料溶蚀，故释放缓慢。
第三节 微型包囊技术
一、概述 1、概念 利用天然的或合成的高分子材料将液态 （固态）药物包裹而成药库型微型胶囊，简 称微囊。也可使药物溶解和（或）分散在高 分子材料基质中，形成基质型微小球状实体 的固体骨架物称微球。 微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米 级的分别称纳米囊和纳米球。
4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含 水量低。 药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。 5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后， 强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械 力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相 结合，形成固体分散体。 采用固体分散技术制备固体分散体应注意： ①药物含量不宜太高，一般占5～20%，液体药物 ＜10%。 ②为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出 晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应 用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的 贮存条件。
（2）阿拉伯胶：产于阿拉伯国家干旱高地， 是一种豆科植物的茎及枝渗出的干燥胶状 物，为糖及半纤维素的复杂聚集体，由糖 苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。 （3）海藻酸盐：系多糖类化合物，常用烯碱 从褐藻中提取而得。 （4）脱乙酰壳聚糖：由甲壳素脱乙酰化后制 得的一种天然聚阳离子多糖称脱乙酰壳多 糖。
纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体＝1:1.3:3
3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体） 是由药物与载体材料二者以恰当比例形 成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固 溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确 定的熔点。 PVP、糖、有机酸是常用的载体材料， 如双炔失碳酯－PVP体系，灰黄霉素－枸 椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图 谱中没有明显的晶体衍射峰。
二、囊心物与囊材
（一）囊心物： 药物：固体、液体。 附加剂：稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂。 （二）囊材：要求无毒、性质稳定，不影响药物活性；有合 适的物化性质，适宜的释药性质、如对囊心物应有足够的 包裹率，易于成囊，成囊后应有一定的强度和柔软性。 分类： 1、天然高分子囊材（最常用的囊材、因其稳定、无毒、成 囊性好） （1）明胶：原料胶原是一种纤维蛋白，存在于动物组织、 皮、骨中，水解后肽链有不同程度的断裂，生成能溶于水 的大小不同的碎片，即明胶。 市售明胶呈淡黄色，外型有薄片状、粒状、无臭、无 味、在制剂生产中，最主要的用途是作为硬胶囊、软胶囊 以及微囊的囊材，此外常用作栓剂的基质。
三、载体材料 （一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、 有机酸以及糖类等。 1、PEG：具有良好水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药 物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻 止药物聚集，最常用的是PEG4000、PEG6000。 2、PVP：无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高、抑制结 晶增长。 3、表面活性剂类：作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 常用的有polonamer188 4、有机酸类：枸椽酸、酒石酸、琥珀酸。易溶于水而不溶 于有机溶剂。 5、糖类与醇类：右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、 山梨醇等。
主要有三种类型： 1、简单低共熔混合物 在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体 载体中，通常是药物与载体混合熔融——冷却过程中形成。 为了最大程度地获得均匀的微晶分散体系，药物与载体的 用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度 同时从熔融态转变成晶核。此时，两组分在低共熔温度同 时从熔融态转变成晶核。如果两组分配比不是低共熔组分 比，则在某一温度，先行析出的某种成分的微晶可以在另 一种成分的熔融体中自由成长成较大的结晶，如树枝状结 构，当温度进一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则可 以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶表面积大大减小， 影响增溶效果。
三、包合物形成的原理：包合物是一种特殊类型的 复合物。 1、包合作用是一种物理过程而不是化学反应，主 要分子之间的作用力主要是范德华力。作为主分 子既可以是单分子，也可以是多分子形成晶核， 但必须提供一定大小和形状的空间，从而形成特 定的笼格、空腔、洞穴或沟道来用于容纳客分子； 而客分子的大小，分子形状则必须适合主分子提 供的空间。 2、包合物中主客分子的比例是非化学计量，主分 子提供的空穴是关键，但实际上这些空穴并非被 完全占领，主客分子数之比可在较大的范围内变 动。在包合物制备过程中，主客分子的投入比例 有一个最佳范围以保证包合效果。
五、包合材料 通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋 白质、核酸等作包合材料，制剂中常用的是环糊 精及衍生物。 （一）环糊精 环糊精（CYD）系指淀粉经过环糊精葡萄糖 转位酶作用后形成的由6～12个D－葡萄糖分子环 合成的低聚糖，为水溶性的非还原性白色结晶状 粉末，结构为中空圆筒形。常见有αβγ三种，分 别由6、7、8个葡萄糖分子构成，环糊精形成的 包合物通常都是单分子包合物，与药物可达摩尔 比1:1包合；αβγ－CYD的空穴内径与物理性质都 有较大差别，其为β－CYD最常用.
第二节
固体分散技术
一、概念 固体分散技术：固体分散在固体中的技术。 固体分散物（solid dispersion）系指药 物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在 某一固态载体物质中的体系。
二、在药剂中的作用
1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 （应用亲水性载体材料）：如双炔失碳酯－PVP共沉淀物 片剂的有效剂量小于市售片一半，说明F大大提高。 2、延缓药物释放（应用难溶性载体材料）：如硝苯地平－ HPMCP固体分散体缓释颗粒剂提高了生物利用度。 3、掩盖药物不良气味，减少刺激性：如吲哚美辛－ PEG6000固体分散体丸剂剂量小于市售片一半时，药效 相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。 4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容 性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大 小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂） 5、液体药物固体化：鱼肝油、维生素A、D、E等。
制备微囊的过程称为微型包囊技术，简称微 囊化。药物微囊化后可再制备成散剂、颗粒 剂、胶囊剂、片剂、注射剂等各种剂型，具 有以下特点： （1）掩盖药物的不良气味及口味； （2）提高药物的稳定性； （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；
2、药物微囊化的特点
（4）使液态药物固态化便于应用与贮存； （5）减少复方药物的配伍变化； （6）缓释或控释药物：药物用高分子聚合物包 裹后，根据囊材性质不同，微囊膜对药物的 释放起到不同程度的阻滞作用，用药后，在 消化道或机体组织内类似大量贮存药物的小 仓库，从而达到长放缓释目的； （7）使药物浓集于靶区：微囊类似于胶体微粒 体系，能被网状内皮系统所吞噬或被细胞融 合浓集于肝或肺等靶区，提高疗效、降低毒 副作用。
第一节
包合技术
一、定义：包合技术系指一种分子被包嵌于 另一种分子的空穴结构内，形成包合物 （inclusion compound）的技术。 包合物： 主分子（host molecule）：具有较大的空 穴结构，足以将客分子包容在内，形成分 子囊。 客分子（guest molecule）
4、增加药物稳定性：药物被包合后可 避免受光、氧、热以及温度的影响， 延长药效及保存期。如莪术油包合后 提高了对光、氧的稳定性；水杨酸苯 酯100℃破坏＞70%，包合后破坏＜ 20%； 5、调解释药速度：硝酸异山梨醇酯－ 二甲基βCYD包合物片剂血药浓度可维 持相当长时间，具有明显的缓释性。
五、固体分散体的类型
2、固态溶液（固溶体） 药物在载体材料中以分子状态均匀分布， 如果将药物分子看成溶质、载体看成是溶 剂，则具有类似于溶液的分散性质，故称 为固态（体）溶液。 在固溶体中药物以分子状态存在，分散 程度高，表面积大，在增溶方面具有比低 共熔混合物更好的效果。例如，氯霉素－ 脲的三种不同分散体系的溶解度比值为：
环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图
（二）环糊精衍生物
G－βCYD 葡糖基β-环糊精 使难溶性药物溶解度↑ 可制成注射剂。 HP－βCYD 羟丙基β-环糊精 水中溶解度↑ 可用于注射。 DM－βCYD 二甲基β-环糊精 水中溶解度↑ 但毒性、刺激性大，不能用于注射与粘膜。 DE－βCYD 乙基β-环糊精 水中溶解度↓ 常用作水溶性药物的包合材料，具有缓释性。
（2）保证了药物的高度分散性：高度分散的 药物被足够的载体材料分子包围，使药物 分子不易形成3）对药物有抑晶性：药物和载体材料在溶 剂蒸发进程中，由于氢键作用、络合作用 或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的 形成及成长，使药物成为非结晶性无定形 状态分散于载体材料中，得共沉淀物。
（三）肠溶性载体材料 1、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）+PEG→可控 制释放速率；羟丙甲纤维酞酸酯（HPMCP） 羧甲乙纤维素（CMEC） 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定 的药物在肠道释放和吸收，生物利用度高 的固体分散剂。 2、肠溶性丙烯酸树脂：国产Ⅱ、Ⅲ号，有时 联合使用。
四、常用的制备技术 1、 熔融法：简便、经济，适于对热稳定的 药物。 2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对 热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成 本高、且不易除净。 药物+载体→溶于有机溶剂→蒸去溶剂后使 药物与载体同时析出→共沉淀固体分散体 3、溶剂－熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、 维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于 适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的 载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
六、固体分散体的速效与缓释原理
（一）速效原理 1、药物的分散状态：药物以分子状态，胶体 状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在 载体材料中存在，粒径减小，溶出面积增 大，溶解度和溶出速率都增大。其中分子 分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶 最慢。 2、载体材料对药物溶出的促进作用。 （1）可提高药物的可润湿性：药物周围被可 溶性载体材料包围，遇胃肠液后，载体材 料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率 与吸收速率均相应提高。
（8）可将活细胞或生物活性物质包裹：如某 些酶制剂长时间注射后，容易产生抗体而 失活，如果用高分子物质的囊材（形成半 透性膜）将酶包于微囊中，使其不自半膜 渗出，大分子物质如α－球蛋白也不易透入 囊膜，这样就不会产生抗体－抗原免疫反 应，例如过氧化氢酶用高分子半透膜微囊 化，放入过氧化氢酶缺乏症的老鼠腹腔内， 呈现很好的疗效。 3、药物微囊化技术的进展
四、分类 （一）按主分子形成空穴的几何形状分类 1、笼状包合物：由几个主分子构成笼状晶核，客分子根据 其形状大小而进入，其空间完全闭合似笼状，如苯二酚包 合物。 2、管状包合物：由一种主分子构成管形或筒形空洞骨架， 如环糊精、尿素等形成的包合物。 3、层状包合物：客分子存在于主分子的某一层间，如月桂 酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层 间，又如石墨。 （二）按主分子的构成分类 1、单分子包合物：由单个分子形成一个空穴或孔洞，可容 纳一个客分子，如由各种环糊精形成的包合物。 2、多分子包合物：若干主分子按一定程序形成晶格空洞， 可使客分子嵌入空洞中而形成的包合物，如尿素、硫脲包 合物。 3、大分子包合物：某些天然或人工合成的大分子化合物可 形成多孔性结构（网状），能容纳一定大小的分子，如葡 聚糖、硅胶、蛋白质。
（二）难溶性载体材料 1、EC：溶于有机溶剂，载药量大，稳定性 好，不易老化。 2、丙烯酸树脂：作难溶性载体材料的有 Eudragit（包括NE（胃崩型丙烯酸树脂乳 胶液）、RL（高渗）、RS（低渗）等几 种），在胃液中可溶胀，在肠液中不溶， 广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。 3、脂类：胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕 榈蜡等脂质材料，均可作成缓释性固体分 散体。