[医学]肿瘤的微环境

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肿瘤微环境 (2)

Dendreon
COMPLETE COURSE OF THERAPY: 3 CYCLES WEEKS 0, 2, and 4
Doctor’s Office
•# cells infused was the maximum # of cells that could be prepared from the leukapheresis product. Median # of nucleated cells per infusion = 3.65 x 109 and median # of CD54+ bright cells per infusion = 7.45 x 108. Patients premedicated 30 minutes before each infusion with Tylenol (650 mg) and Benadryl (50 mg). Sipuleucel-T or placebo administered IV over 30 minutes, and patients observed 30 minutes
生命科学大事记
公元1884年俄国微生物学家И．И．梅契尼科夫发现吞噬细胞。 Strasburger E.描述了种子植物的受精过程。公元1886年发现“组织血红素”，即细胞色素。德国微生物学家H.黑尔里格尔和H.维尔法特用实验证明豆科植物能固氮。公元1887年德国细胞学家T.H.博韦里确认生殖性细胞染色体减数现象的普遍性公元1889年西班牙神经组织学家S.拉蒙?伊卡哈尔发现神经细胞的树突和轴突。
Provenge - --Sipuleucel 治疗性肿瘤疫苗领域里程碑性产品
Provenge的设计策略
PAP：前列腺酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase) GM-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子

肿瘤微环境及其中医病机_郑舞

肿瘤微环境是指肿瘤细胞在增殖、侵袭和转移过程中密不可分的局部外环境，不仅包括肿瘤细胞、炎性细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管相关内皮细胞等，还包括细胞外基质、细胞趋化因子、生长因子、基质降解酶等［1］。环境中相对的乏氧伴发的高葡萄糖吸收率、低 pH 值、肿瘤相关性慢性炎症是其核心特征［2］，即缺氧、酸性微环境，肿瘤炎性微环境等。类似于正常细胞外环境，它是一个复杂的微生态网络，具诱导选择肿瘤细胞恶性增殖的作用。随着近年来肿瘤微环境理论的不断成熟，我们尝试将肿瘤微环境与中医病因病机相契合，探讨中医药抗肿瘤治疗的新思路。
也有从化痰中药对改善酸性环境的间接性研究，如张申等［30］发现，化痰类中药可通过调节酸性环境中的多种肿瘤细胞间质黏附分子的表达水平，抑制肿瘤向基质侵袭，影响肿瘤细胞的迁移和运动能力，发挥抗肿瘤转移的作用；孙玲玲等［31］对益气除痰方的研究也提示，其可能通过下调 P4HB mＲNA 的表达抑制缺氧微环境下诱导的 A549 细胞上皮间质转化，改善酸性环境。此外，很多关于化痰药姜半夏的抗肿瘤机制的研究也提示，其主要通过逆转细胞的内碱外酸的异常微环境，抑制细胞的生长增殖而发挥作用［32］。
·1722·
中医杂志 2015 年 10 月第 56 卷第 20 期 Journal of Traditional Chinese Medicine，2015，Vol． 56，No． 20
改善胰岛素抵抗；康楠等［23］运用脾虚四号方（参苓白术散）干预脾虚泄泻大鼠模型，观察大鼠结肠黏膜线粒体的变化，发现高、中、低剂量实验组大鼠结肠黏膜线粒体电子密度均较正常组高，线粒体处于功能活跃状态，西药组、模型组结肠上皮细胞线粒体肿胀、空泡化、形态不规则、嵴模糊不清、外膜亦不清晰。在脾虚影响线粒体核酸代谢异常方面，已有初步的宏观分析发现，脾虚易导致不同程度的线粒体核酸代谢基因表达异常，如杨泽民等［24］通过比较脾虚证慢性浅表性胃炎患者与健康人胃窦部黏膜细胞的物质能量代谢基因的差异表达，发现与线粒体能量代谢相关的 3 个基因在脾虚证患者体内均下调。此外，刘友章等［25］在脾虚模型大鼠细胞线粒体的研究中也发现，长期的线粒体数量和功能失常易削弱肿瘤细胞正常呼吸功能，释放高水平的活性氧簇，进一步诱导细胞核基因组（如癌基因和抑癌基因）的突变，加重缺氧、酸性微环境的产生，这也是肿瘤组织异常微环境产生的重要机制。 2. 1. 2 肿瘤酸性微环境类似于中医之 “痰” 随着 “酸性微环境” 不断被提及，其与中医 “痰浊” 的相关性也一直在探索中。虽无确切证据，但两者都是对 “津液” 这同一发病物质基础从中西医不同角度的解释。中医基础理论认为酸性产物或其他异常细胞间质成分的大量积累实际上就是机体津液代谢失常，湿浊内聚而成的 “痰”［26］。如蒋明［27］认为，痰湿之人常伴发 pH 值低下的细胞间质液；何洁茹等［28］认为，无论在临床特点还是相关疾病的发生上痰湿或酸性体质者均存在众多相似之处；李以义［29］认为，易引起肿瘤转移复发的异常细胞间质成分如溶酶体酶、组织蛋白酶、水解酶、体内黏液类物质等都归入 “痰浊” 范畴，这也符合痰浊 “痰之为物，流动不测” 的特点。

靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望

靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望随着医学技术的不断进步，人们对于癌症的认识也越来越深入。

目前，癌症依然是人类面临的一个巨大挑战，仍有很多众所周知的治疗方法的缺陷，因此寻求有效的治疗新策略成为一个热门话题。

在这个领域中，靶向肿瘤微环境的治疗策略备受关注，因为除了癌细胞本身以外，环境也是肿瘤发展和进展的关键因素之一。

本文将介绍靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望。

一、肿瘤微环境的概念和作用机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质、血管和分子信号网络等外部环境因素。

它们与肿瘤细胞间的交互作用对肿瘤的形成、发展和转移起到了至关重要的作用。

肿瘤微环境的两个重要特点是炎症和缺氧状态。

动态的微环境不断调节肿瘤的转录后调控和表观遗传学进行。

二、靶向肿瘤微环境的治疗策略1. 免疫治疗小分子化合物与传统治疗方式有所不同，通过针对肿瘤微环境中免疫抑制作用因子的小分子药物靶向调控肿瘤的免疫程序，近年来快速成为癌症治疗的一个新方向。

例如，抑制PD-L1/PD-1免疫抑制的免疫治疗药物在治疗某些类型的肿瘤中表现出良好的疗效。

2. 靶向微环境干细胞癌症干细胞是一类持久存在于肿瘤中的细胞，具有自我更新和增殖能力。

在肿瘤的微环境中，各种组成成分协同作用，使得癌症干细胞得以存活和增殖。

因此，通过靶向干细胞表面的特定分子或其驱动的信号通路来干扰肿瘤的生长活动，成为一种重要的新策略。

3. 靶向肿瘤相关细胞间通讯肿瘤微环境中的细胞通讯通过分泌一系列的细胞因子、激素、降解产物、蛋白酶和微小RNA (miRNA)等调节肿瘤生长和转移。

因此，靶向肿瘤细胞间通讯的这些组成部分，可能成为肿瘤治疗中的又一个重点。

例如，研究者们正在开发针对TGF-β、IL-4等细胞因子的治疗策略，以抑制肿瘤发展。

三、展望靶向微环境的治疗策略的研究正在迅速发展中。

但它的临床应用仍面临巨大挑战。

首先，对于肿瘤微环境的变异性和复杂性，目前的认识尚不充分，因此有必要加强对肿瘤微环境内组成部分和相互作用的深入研究。

肿瘤微环境名词解释

肿瘤微环境名词解释
肿瘤微环境是一个比较专业的术语。

肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长，以及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着非常密切的关系，不仅包括肿瘤的组织结构、功能以及代谢，还与肿瘤本身的内环境也有着密切的关系。

肿瘤与周围以及自身的环境都有着密切的关系，两者既相互依赖，又相互对抗。

肿瘤细胞可以通过自身分泌，以及促进旁分泌改善发展的条件。

而全身以及局部组织也可以通过免疫、分泌以及代谢等方式改变，限制和影响肿瘤的发展，这是一个非常复杂的过程。

《肿瘤的微环境》课件

基于肿瘤微环境的免疫治疗策略
免疫检查点抑制剂
通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的抑制信号，激活免疫细胞的攻击能力。
细胞免疫治疗
利用患者自身的免疫细胞，经过体外培养和扩增后回输到患者体内，以攻击肿瘤细胞。
肿瘤疫苗
通过激发机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应，预防或延缓肿瘤的发生和发展。
THANKS
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细胞学方法
细胞培养
将肿瘤细胞从组织中分离出来，在体外进行培养，用于研究肿瘤细胞的生长、增殖和分化等特性。
细胞共培养
将肿瘤细胞与其他类型的细胞共同培养，模拟肿瘤细胞在体内的生长环境，研究肿瘤细胞与周围细胞的相互作用。
分子生物学方法
基因表达分析
利用基因芯片或测序技术检测肿瘤组织中基因的表达水平，了解肿瘤细胞的基因组学特征。
肿瘤微环境的信号转导途径
01
MAPK信号转导途径
MAPK信号转导途径是肿瘤微环境中重要的信号转导途径之一，它可以影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
02
PI3K/Akt信号转导途径
PI3K/Akt信号转导途径是肿瘤微环境中重要的信号转导途径之一，它可以影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
03
JAK/STAT信号转导途径
营养物质供应与代谢产物排除
肿瘤微环境中的血管为肿瘤提供营养物质，同时排出代谢产物，对肿瘤的生长和扩散具有重要影响。
肿瘤发展对肿瘤微环境的影响
肿瘤细胞对周围组织的侵袭与重塑
肿瘤细胞通过分泌酶类等物质对周围组织进行侵袭，同时重塑微环境以利于自身的生长和扩散。
血管生成与血液供应
肿瘤在生长过程中诱导新血管生成，以获取更多的营养物质，从而影响肿瘤微环境的血液供应。

肿瘤免疫微环境的研究

肿瘤免疫微环境的研究肿瘤免疫微环境是近年来研究热点之一。

肿瘤细胞能够通过多种途径干扰机体免疫反应，从而让癌细胞能够逃避免疫系统的攻击而继续生长和扩散。

因此，探究肿瘤免疫微环境对于开发癌症的新型治疗策略非常重要，也是目前医学研究的热点之一。

一、肿瘤免疫微环境的概念以及组成肿瘤免疫微环境是包括肿瘤细胞及其周围一系列非癌细胞的多种细胞因子、化学因子、细胞外基质及免疫细胞组成的微环境。

肿瘤细胞越来越被认为与肿瘤免疫微环境中的其他组成成分之间密不可分、紧密相连。

组成成分包括肿瘤细胞、免疫细胞、树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞、网状细胞等。

其中，肿瘤细胞和免疫细胞是重要的成分之一，肿瘤细胞的增殖及转移，不仅仅受其自身的遗传性因素影响，而且与免疫微环境的物理、化学因素密切相关。

二、肿瘤免疫微环境与肿瘤发生发展的关系近年来，越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境与肿瘤发生发展密切相关。

免疫系统的功能以及肿瘤免疫微环境的调控，对于预测病人的病情及预后有相当的价值。

1、T淋巴细胞的免疫调控T淋巴细胞是介导细胞免疫应答的重要成分之一，而T细胞浸润到肿瘤组织中，也能够因为肿瘤细胞上的抗原受体的刺激发生活化，进行肿瘤抗原特异性的杀伤作用。

但是，由于正常组织中也存在这些抗原，为了避免自身免疫反应的产生，免疫微环境中存在一种“复性免疫耐受”的机制。

这种机制被引申为“移位免疫耐受”，即T淋巴细胞从肿瘤周围分泌出抑制性分子，进而使得细胞增殖停滞，来达到对肿瘤细胞的控制。

2、肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤生长过程中发挥了重要作用。

肿瘤细胞在侵犯正常组织时，可通过分泌多种化学因子，如TGF-β、IL-10等，来引起巨噬细胞的活化。

活化后的巨噬细胞可以产生多种生长因子和细胞因子，这些因子不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和生长，而且还能够抑制机体免疫系统对肿瘤的杀伤作用。

3、自然杀伤细胞和B淋巴细胞自然杀伤细胞（NK细胞）和B淋巴细胞也是免疫微环境中的重要组成成分。

肿瘤微环境与CD13

氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分
布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。
氨肽酶N——CD13
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解作用,
CD13表达阴性胰腺患者生存期明显延长
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
CD13——乌苯美司作用靶点
★因此，CD13抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要用于预防和治疗肿瘤。
★目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培养液中发现的一种低分子二肽化合物——乌苯美司，作为免疫增强剂在日本上市， 2009年，万乐®乌苯美司薄膜衣片上市。
肿瘤的生长有赖于新生血管
新生血管的来源方式
干细胞或血管母细胞
内皮细胞血管生成
细胞分裂
细胞分裂
1.通过已有的微血管网以出芽的方式形成新生血管，这是主要方式
2.通过干细胞分化为内皮前体细胞参与血管形成
3.由中胚层来源的血管母细胞原位分化为内皮细胞，并生长形成内皮血管
血管新生
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
进行组织消化穿透; 一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细胞信
号传导、炎症驱化；促进肿瘤新生血管的形成：在血管形成刺激因素如缺氧、VEGF 作
用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及表达上调, 而成熟血管内皮无 CD13 表达。
氨肽酶N——CD13
二.免疫力负调节
• CD13参加了相当多的肽调节因子的连续降解过程，其中包括一些免疫活性物质，从而降低了机体的免疫；

肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用

·临床研究·医学食疗与健康 2021年6月第19卷第12期58肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用作者简介：高红亮（1992.02-），男，硕士，助教，研究方向为肿瘤病理生理高红亮（皖南医学院，安徽芜湖　241000）【摘要】肿瘤免疫治疗，是指通过训练常驻免疫细胞的识别和清除携带肿瘤特异性抗原的细胞来实现，以便提供外部刺激来增强免疫信号介导肿瘤细胞的消除。

当T 细胞被原代转化细胞或介体细胞[如TME 内的抗原呈递细胞（APC ）]激活时，T 细胞开始一系列信号事件，导致细胞和非细胞免疫成分的招募、抗原特异性T 细胞的克隆性扩增和刺激性细胞因子的释放，最终杀灭肿瘤细胞。

但是由于肿瘤微环境，往往会导致肿瘤细胞出现逃逸而继续增殖与侵袭。

因此，探索肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用，会明显的改善肿瘤免疫治疗的效果。

【关键词】肿瘤免疫治疗；肿瘤微环境；CTL4；PD-1；PD-L1【中图分类号】R73-36　【文献标识码】A　【文章编号】2096-5249（2021）12-0058-02.................在过去的十年里，免疫疗法经历蜕变，与传统的针对癌细胞生物学过程的化学疗法不同，免疫疗法旨在增强机体对癌症的自然免疫防御能力[1]。

肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的细胞和分子成分都会影响免疫治疗的有效性，故针对肿瘤微环境在免疫治疗中的研究很有必要。

抗原特异性免疫识别过程是一个复杂的过程，包括抗原提呈以及淋巴细胞的识别。

自身蛋白和外源蛋白被细胞质中的蛋白酶体消化，形成8~9个氨基酸肽，转运到内质网。

接着，被伴侣分子装载到主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类蛋白质上，并被运送到细胞表面。

一旦到达表面上，一个带有特定MHC Ⅰ类肽复合物受体的T 细胞可以与之结合，并在共刺激分子的帮助下，触发免疫细胞激活。

但是，这一生理过程在TME 中常常是失调的，因为细胞失去了抗原分解的关键成分，这使肿瘤细胞有效地隐藏在免疫细胞中[2]。

肿瘤与微环境、炎症的研究进展及临床意义

１肿瘤微环境中的细胞组分
对人和小鼠肿瘤研究揭示了肿瘤中含大量的骨髓源细胞包括充足的ＴＡＭＳ，ＴＡＭＳ累积在肿瘤缺氧区域和肿瘤的侵
袭边缘，通过产生血管生成因子（ＴＮＦａ，ＶＥＧＦ，ＣＸＣＬ８，ＩＬ一６和ＩＬ－２３）促进血管生成。巨噬细胞分为促肿瘤形成Ｍ２亚
有很多，包括致癌基因引起的炎症因子表达，微生物和病毒感染，自发性免疫疾病，肥胖，环境暴露因素（如吸烟，饮食），这些都有报道参与了促肿瘤发生过程ｌ１１．调节急性和慢性炎症之间的平衡机制是错综复杂的。肿瘤是器官样结构，发生发展过程中依赖募集的细胞（如骨髓源细胞）和肿瘤细胞、间
曾瑞综述，阮志华审校
（泸州医学院附属中医院肿瘤科，四川泸州６４６０００）
关键词
微环境；炎症；肿瘤；临床治疗
中图分类号Ｒ７３０．１；Ｒ７３０．２３１
文献标识码Ａ
０Ｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１０００ — ２６６９．２０１３．０４．０３１
的重大意义。本综述描述了其中在炎症促肿瘤过程中关键的
细胞因子和细胞事件，以此为临床治疗的成功提供一定参

肿瘤微环境中Th17细胞生物学特性的研究进展

有栽澡员苑细胞及其陨蕴原员苑的高表达，但其具体效应功能尚未
完全清楚。本文仅对栽澡员苑细胞在肿瘤微环境中的生物学特
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（悦陨粤）两种类型的自身免疫性动物模型中发现了一种新型的栽细胞亚群— — —栽澡员苑细胞。栽澡员苑细胞不同于栽澡员和栽澡圆细胞，其具有独特的效应因子和生物学特性。
陨蕴原圆猿是栽澡员苑细胞分化的必须因子，现研究发现陨蕴原圆猿不功能，而栽郧云原 β 和陨蕴原远才是促进栽澡员苑细胞分化的启动因制陨蕴原员苑的表达，而促炎因子能减轻此抑制作用，且低浓度能引起栽澡员苑细胞的分化，只能维持栽澡员苑细胞的活性及效应子。但最近也有研究据称在匀悦悦组织中栽郧云原 β 与栽澡员苑细胞的分化无关，栽郧云原 β 能上调砸韵砸γ贼的表达，但同时又抑匀悦悦组织中促炎因子可能在栽澡员苑细胞的分化中起至关重的促炎因子能促进栽澡员苑和栽澡员苑辕栽澡员细胞的分化，因此在
［猿园］酝韵砸陨杂匀陨栽粤砸，郧陨月月韵晕杂郧匀，耘蕴蕴陨杂韵晕运耘，藻贼葬造援杂蚤灶早造藻蚤灶鄄灶藻燥蚤灶贼蚤皂葬造澡赠责藻则责造葬泽蚤葬［允］援孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤，员怨怨猿，怨园
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肿瘤微环境-

2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗
近年大量研究发现：肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。
3 研究主要集中方向
3.2 针对肿瘤微环境的治疗策略
3 研究主要集中方向
肿瘤微环境与肿瘤治疗
4 肿瘤微环境研究最新报道
4.1微环境与肿瘤的发生与转移
3 研究主要集中方向
3 研究主要集中方向
当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，治疗肿瘤的重点放在了肿瘤细胞本身，如抑制肿瘤细胞所固有的黏附和迁移能力，以至于容易忽略了肿瘤细胞也有其微环境，但是微环境与肿瘤的发生和发展密切相关，所以从肿瘤微环境入手治疗肿瘤也是一个重要策略。
相关链接：</biology/cancer/578155.shtml>
4 肿瘤微环境研究最新报道
复旦大学学者找到清除肿瘤发生恶化“微环境”的新机制历经3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究
院终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境” 新机制，该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能，4月16日，国际权威杂志《癌细胞》（Cancer Cell ）以《乳酸脱氢酶A去乙酰化导致胰腺癌发生》为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。
4 肿瘤微环境研究最新报道
4.2 微环境与肿瘤耐药
对于患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可避免的也是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促进这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。
在这项研究中，论文通信作者Peter S. Nelson博士和同事们发现一类正常的非癌变细胞---成纤维细胞---位于癌症的微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受DNA损伤而促进一系列刺激癌症生长的生长因子产生。

肿瘤转移的微环境及其临床意义

的抗血管靶向药物正应用于临床并取得不错疗效。目前还认为，瘤细胞除了自身具有黏附及肿活动能力之外，得到宿主（质）胞的不断支还基细
所执行，种说法已被广泛接受。这在有效的光学检测方法发明之前，学家假设科人类组织的发育类似于植物。ｄｉｃ首先提出人ａＶｎｉ
乳腺表皮细胞也能在肺部长期存活，快速或缓慢在
均被合成为没有活性的前体酶，在溶酶体的酸性其
环境中进行自我溶解从而活化，外切酶则随着内而切酶的活化而活化引。Ｃｔｅｓａｐｉ般在溶酶体的ｈｎ一
的提出奠定了基础。
究发现，炎症反应在肿瘤发展及转移的不同阶段起
着重要作用Ｈ。
在肿瘤微环境中最常见的免疫细胞是肿瘤相关
性巨噬细胞（ｍｒｓｃｔａｒｐａｅ，Ａ。ｔｏｓｉｅｍｃｏｈｇｓＴＭ）ａａｏａｄ
持，其能促进肿瘤细胞在转移灶聚集，其作用贯穿肿
瘤发生、发展和转移的所有阶段。过去ｌ的研０年
的心脏和血管系统的发育就像一颗种子发育成一棵树 … 。３０年后，ａｅｌ使用植物学理论去解释肿０Ｐｇｔ２
［键词］肿瘤；移；环境；质金属蛋白酶家族关转微基
［中图分类号］Ｒ３．；７０３７０２Ｒ３．

肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用进展

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．０８．０３１文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）０８－０８９４－０４肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用进展王安来１　刁波２　袁紫林２　李中明３（１武汉科技大学医学院普外科　湖北　武汉　４３００００；２中国人民解放军中部战区总医院医学实验科　湖北　武汉　４３００００；３武汉科技大学附属汉阳医院普外科　湖北　武汉　４３００００）【关键词】　肿瘤微环境　免疫细胞　肿瘤免疫治疗基金项目：湖北省卫生健康委员会联合基金项目（编号：ＷＪ２０１９Ｈ０９３）通讯作者：李中明，Ｅ－ｍａｉｌ：１３２０９０７７２６＠ｑｑ．ｃｏｍ２１世纪初，Ｈａｎａｈａｎ等［１］首次总结了癌症六大特征能力，即生长信号自给自足、无限复制潜力、逃避凋亡、对抗生长信号不敏感、持续血管生成、组织侵袭／转移。

随着研对癌症研究深入，癌细胞和免疫细胞之间作用与关系逐渐被重视，并证实为癌症新特征。

目前可以明确的是，除癌细胞外，肿瘤微环境还含有一系列免疫细胞、基质细胞、内皮细胞以及癌相关成纤维细胞。

癌细胞利用一系列机制逃避免疫监督和破坏，基于免疫逃避机制，临床研究人员推出了多种免疫治疗方法，并在临床上应用较广［２］。

相比传统化疗，免疫治疗机制是将肿瘤微环境内外免疫细胞进行特异性识别和攻击癌细胞，理论上提高了免疫治疗方法的特异性，降低了其不良反应［３］。

肿瘤微环境是具有异质性物质组成，包括癌细胞本身、浸润性免疫细胞和间质细胞（如成纤维细胞）。

近年来，肿瘤免疫学中单细胞ＲＮＡ测序、质谱等得到了较好地发展和应用，能够在单细胞水平上描绘肿瘤微环境中免疫细胞状态提供有利条件，同时更容易观察和识别肿瘤相关免疫细胞的新亚群［４－５］。

因此就肿瘤相关免疫细胞在肿瘤微环境中的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用作一综述。

１　肿瘤微环境中免疫细胞肿瘤相关免疫细胞主要分为抗肿瘤免疫细胞和促肿瘤免疫细胞两大类，并且在肿瘤不同的进展阶段发挥着不同作用。

肿瘤微环境中上皮–间质转化与肿瘤干细胞的调控

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021,43(1): 63-72DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0009肿瘤微环境中上皮-间质转化与肿瘤干细胞的调控朱小辉王嘉健唐磊杨帆丼申荣张继虹*(昆明理工大学医学院，昆明650500)摘要肿瘤微环境是一个复杂的组织样结构，具有丰富的表型和功能异质性。

不同浓度的趋化因子、细胞因子与组成肿瘤微环境的细胞间相互作用，可激活上皮-间质转化(epithelial-m e s e nchymal transition,E M T)相关的信号通路及控制胖瘤干细胞(cancer stem cells,C S C s)的生成。

E M T的异常激活会促进肿瘤细胞的可塑性，赋予上皮细胞间充质特性，并与癌细胞获得侵袭性的特征密切相关。

C S C s是一类具有高致瘤潜能的细胞群，其能很容易地适应周围环境的变化，与肿瘤内其他细胞相比具有较强的抗药性。

该文对肿瘤微环境中E M T与C S C的作用机制及相关信号通路的研究进展进行综述。

关键词肿瘤微环境;上皮-间质转化;肿瘤干细胞;信号通路The Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer StemCells in Tumor MicroenvironmentZ H U Xiaohui,W A N G Jiajian,T A N G Lei,Y A N G F a n,J I N G Shenrong,Z H A N G Jihong*{Medical School, Kunming University o f S cience and Technology, Kunming 650500, China)Abstract T u m o r microenvironment is a comp l e x tissue-like structure with extensive phenotypic and functional heterogeneity.Different concentrations of chemokines and cytokines interact with the cells that m a k e up the tumor microenvironment,which can activate signaling pathways related to E M T (epithelial-mesenchymal transition)and control the generation of C S C s(cancer stem cells).A b n o r m a l activation of E M T can promote the plasticity of tumor cells and e n d o w epithelial cells with mesen c h y m a l characteristics,which are closely related to the aggressive characteristics of cancer cells.C S C s are a class of tumorigenic potential cells that can easily adapt to the changes in the microenvironment.Moreover,C S C s possess stronger drug resistance than other cells in the tumor.This article reviews the action mechanisms of E M T and C S C in tumor microenvironment and the research progresses of related signal pathways.Keywords tumor microenvironment;epithelial-mesenchymal transition;cancer stem cells;signaling pathway肿瘤微环境(tumor m i c r o e n v i r o n m e n t,T M E)还由许多基质细胞组成，包括癌相关成纤维细胞、是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，除了细胞外基质内皮细胞、间质干细胞、免疫和炎性细胞等，存在(extracellular matrix,E C M)和各种细胞因子夕卜，它显著低氧、低p H和高压等生理特点。

肿瘤微环境在骨癌痛中作用的新进展

２０２１年㊀３月第４１卷㊀第３期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.３收稿日期:２０２０￣０８￣０７㊀㊀修回日期:２０２０￣１２￣０７∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｌｉｍｉｎａｎｅｓｔｈ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)０３￣０４４８￣０４短篇综述㊀肿瘤微环境在骨癌痛中作用的新进展周佳宏ꎬ李㊀民∗(北京大学第三医院麻醉科ꎬ北京１００１９１)摘要:肿瘤微环境(ＴＭＥ)是肿瘤在人体中赖以生存的环境ꎬ骨性癌痛(ＣＩＢＰ)是肿瘤骨转移最常见的并发症ꎮ骨癌痛(ＢＣＰ)的机制复杂ꎬ肿瘤酸性微环境㊁相关离子通道及肿瘤细胞在微环境中分泌的炎性介质在骨癌痛中起作用ꎮ关键词:肿瘤微环境ꎻ骨癌痛ꎻ炎性介质中图分类号:Ｒ３６３㊀㊀文献标志码:ＡＡｄｖａｎｃｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎＺＨＯＵＪｉａ￣ｈｏｎｇꎬＬＩＭｉｎ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００１９１ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ(ＴＭＥ)ｉｓｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｗｈｉｃｈｔｕｍｏｒｓｌｉｖｅ.Ｃａｎｃｅｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｂｏｎｅｐａｉｎ(ＣＩＢＰ)ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｔｕｍｏｒｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ.Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎ(ＢＣＰ)ａｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬａｎｄｔｈｅｔｕｍｏｒａｃｉｄｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔꎬｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉ￣ａｔｏｒｓｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｃａｎｃｅｒꎬｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎＢＣＰ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔꎻｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎꎻｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓ㊀㊀随着医疗技术的发展ꎬ多数恶性肿瘤患者的生存期显著延长ꎬ但转移癌相关的骨病和疼痛尚未解决ꎮ世界卫生组织和国际疼痛组织已经将癌痛(ｃａｎｃｅｒｐａｉｎ)确定为全球健康问题ꎬ７５％~９０％的晚期转移癌患者经历了严重癌痛[１]ꎮ癌转移可以发生在身体的不同部位ꎬ其中骨骼是仅次于肺脏和肝脏的第三大转移部位ꎬ常见的恶性肿瘤ꎬ如前列腺癌㊁乳腺癌和肺癌等经常发生骨转移[１]ꎮ骨转移会导致患者疼痛㊁高钙血症㊁病理性骨折㊁脊髓或神经结构受压以及活动能力下降ꎬ严重影响患者的生活质量ꎮ其中ꎬ骨癌痛(ｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎꎬＢＣＰ)是由癌在生长过程中导致组织损伤㊁炎性介质释放和骨中感觉神经纤维末梢损伤引起的ꎮ骨癌痛形成的机制非常复杂ꎬ骨组织局部微环境的变化ꎬ如细胞外钙离子浓度过高㊁炎性因子的释放㊁破骨细胞的激活㊁酸性ｐＨ和缺氧以及肿瘤自身因素等(如肿瘤的占位效应及局部压力过度ꎬ压迫邻近组织)ꎬ影响甚至破坏感觉神经末梢ꎬ激活骨内膜上的感受器等ꎮ现有的抑制疼痛方法包括阿片类及双膦酸盐等药物治疗㊁放射治疗㊁化学药物治疗和手术治疗等ꎬ疗效有限ꎬ且会产生不同的不良反应ꎮ例如ꎬ阿片类药物随着使用时间的延长以及剂量的增加会引起恶心㊁头晕㊁便秘㊁呼吸抑制和成瘾等严重的不良反应ꎻ双膦酸盐类药物长期使用会产生发热㊁过敏㊁乏力㊁肌肉骨骼受损和肾功能衰竭等不良反应ꎮ因此ꎬ急需新的药物及方法来治疗ＢＣＰꎮ本文主要综述了近年来肿瘤微环境(ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔꎬＴＭＥ)在ＢＣＰ中作用的研究进展ꎮ周佳宏㊀肿瘤微环境在骨癌痛中作用的新进展１㊀肿瘤微环境(ＴＥＭ)的组成及性质ＴＭＥ是肿瘤在人体系统中赖以生存的微环境ꎬ由肿瘤细胞㊁免疫细胞㊁间充质干细胞㊁成纤维细胞以及大量的细胞外基质等相互连接的网络组成ꎮ弱酸性是ＴＭＥ的显著特征之一ꎬ这是由于癌细胞过度增殖导致癌细胞糖酵解增加㊁组织缺氧ꎬ引起细胞内酸化ꎮ为了避免细胞内酸化ꎬ癌细胞通过质膜ｐＨ调节因子主动转运出乳酸和质子ꎬ从而导致肿瘤微环境酸化ꎮ同时破骨细胞㊁炎性细胞和免疫细胞等骨转移灶内的细胞也通过释放质子使细胞微环境酸化[２]ꎮ正常组织的细胞微环境ｐＨ值在７４左右[３]ꎬ而大多数肿瘤组织的细胞微环境常呈酸性ꎬｐＨ值在６２~６９[４]ꎮ２㊀酸性微环境对骨癌痛(ＢＣＰ)的影响质子释放造成的酸性条件会引起疼痛ꎬ酸性微环境可以激活支配骨的感觉神经元上的疼痛感受器如瞬时受体电位通道￣香草素亚家族成员１(ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄｓｕｂｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ￣１ꎬＴＲＰＶ１)和酸敏感离子通道３(ａｃｉｄ￣ｓｅｎｓｉｎｇｉｏｎｃｈａｎ￣ｎｅｌｓ￣３ꎬＡＳＩＣ３)ꎬ在酸性微环境中痛觉感受器的激活阈值降低ꎬ引起初级传入神经元敏化(ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ)ꎬ最终导致ＢＣＰ[５]ꎮ２１㊀ＴＲＰＶ１与骨癌痛(ＢＣＰ)瞬时感受器电位(ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌꎬＴＲＰ)超家族由大量的阳离子通道组成ꎬ其中ＴＲＰＶ１是一种非选择性阳离子通道ꎬ在感受外周伤害性刺激的初级传入神经元中高度表达ꎬ可以感知炎性疼痛㊁神经性疼痛和癌性骨痛(ｃａｎｃｅｒ￣ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｏｎｅｐａｉｎꎬＣＩＢＰ)[６]ꎮ在肿瘤酸性微环境的作用下ꎬ感觉神经元上的ＴＲＰＶ１激活ꎬ进一步导致支配骨的感觉神经的激活和骨痛ꎮ在转移性骨癌痛大鼠模型中ꎬ经鞘内给予针对ＴＲＰＶ１的腺相关病毒介导的小干扰核糖核酸后ꎬ不仅能显著降低ＴＲＰＶ１在脊髓中的核糖核酸和蛋白的表达水平ꎬ而且能有效改善机械痛敏(ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｈｙｐｅｒａｌ￣ｇｅｓｉａ)和热痛敏(ｔｈｅｒｍａｌｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ)[７]ꎬ因此调节脊髓中ＴＲＰＶ１的表达可能提供一种新的ＢＣＰ治疗方法ꎮ目前使用的大多数强镇痛药都是通过阿片受体起作用ꎬ其中μ阿片受体(ｍｕ￣ｏｐｉｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＭＯＲ)激动剂是最常用的阿片类镇痛药物ꎮ最新研究设计了可以同时作用于ＭＯＲ配体和ＴＲＰＶ１拮抗剂的双靶点化合物４￣苄基￣４￣(二甲基氨基)哌替啶类似物ꎬ这种类型的化合物不仅能减少疼痛在周围和中枢神经系统的传输ꎬ也能减少单药使用相关的不良反应ꎬ因此具有双重作用的双靶点药物是一种有前途的新型镇痛药[８]ꎮ２２㊀ＴＲＰ超家族的其他成员与骨癌痛(ＢＣＰ)ＴＲＰ超家族中瞬时受体电位连接蛋白１(ａｎｋｙｒｉｎｔｙｐｅ１ｏｆＴＲＰꎬＴＲＰＡ１)和瞬时受体电位通道￣香草素亚家族成员４(ｖａｎｉｌｌｏｉｄｔｙｐｅｓ４ｏｆＴＲＰꎬＴＲＰＶ４)主要存在于外周神经系统的伤害性神经元上ꎬ参与疼痛的传递和调节ꎮＴＲＰＡ１在感知有害刺激(如机械刺激或冷热刺激)和传递急性和持续性疼痛状态(如炎性反应㊁癌痛和神经病理性疼痛)方面发挥着关键作用ꎮＴＲＰＡ１缺陷小鼠对冷板和机械刺激的行为反应受损[９]ꎮＨＣ￣０３００３１是一种选择性ＴＲＰＡ１拮抗剂ꎬ在癌性神经病理性疼痛模型中ꎬ注射ＨＣ￣０３００３１可瞬间逆转冷痛(ｃｏｌｄｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ)ꎬ因此ＴＲＰＡ１可能为癌痛治疗提供新的思路[１０]ꎮＴＲＰＶ４是ＴＲＰ家族的另一个阳离子通道ꎬＴＲＰＶ４缺陷小鼠表现出躯体机械性伤害感受阈值升高[１１]ꎮ喹硫平是一种常用的非典型抗精神病药ꎬ在ＢＣＰ小鼠模型中ꎬ喹硫平治疗组中ＢＣＰ小鼠的ＴＲＰＶ４表达明显低于未接受治疗的ＢＣＰ小鼠组ꎬ这表明喹硫平在ＢＣＰ动物模型中具有镇痛作用ꎬ并暗示ＴＲＰＶ４是潜在的治疗ＢＣＰ的方法[１２]ꎮ２３㊀ＡＳＩＣ３与骨癌痛(ＢＣＰ)ＡＳＩＣ３(ａｃｉｄ￣ｓｅｎｓｉｎｇｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ３)是一种对电压不敏感的质子门控性阳离子通道ꎬ主要分布于感觉神经元ꎬ可以感知疼痛㊁机械和化学等多种感觉ꎮＡＳＩＣ３参与了与组织酸中毒有关的疼痛[１３]:在转移性ＢＣＰ大鼠模型中ꎬ大鼠骨骼被破坏ꎬ机械痛敏增加并且背根神经节神经元中ＡＳＩＣ３核糖核酸和蛋白的表达水平均上调ꎬ提示其可能参与了转移性ＢＣＰ的发生和维持ꎬ而白藜芦醇可以通过激活细胞自噬信号通路下调ＡＳＩＣ３的表达水平并且逆转ＡＳＩＣ３介导的疼痛行为ꎮ因此调节ＡＳＩＣ３的表达可能是潜在的ＣＩＢＰ控制靶点ꎮ９４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(３)３㊀肿瘤微环境(ＴＥＭ)中的炎性介质对骨癌痛(ＢＣＰ)的影响㊀㊀肿瘤细胞在微环境中会分泌一些炎性介质ꎬ包括肿瘤坏死因子￣α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)㊁白细胞介素６(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６ꎬＩＬ￣６)㊁前列腺素Ｅ２(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ꎬＰＧＥ２)㊁巨噬细胞集落刺激因子和表皮生长因子等ꎬ这些炎性介质可以敏化伤害感受器ꎬ并激活其他疼痛介质的释放ꎮ炎性介质的释放是引起和维持ＢＣＰ的重要原因ꎮ下面将介绍肿瘤微环境中的ＩＬ￣６㊁ＴＮＦ￣α和ＰＧＥ２在ＢＣＰ的作用ꎮ３１㊀ＩＬ￣６ＩＬ￣６是一种炎性细胞因子ꎬ在损伤㊁炎性反应和感染状态时上调ꎬ并且在癌细胞增殖㊁迁移㊁侵袭㊁分化和血管生成等各个方面发挥重要作用ꎮ恶性肿瘤患者血清ＩＬ￣６水平升高ꎬ直接参与痛觉纤维的敏化ꎬ并且介导了外周敏化和中枢敏化ꎬ表明它可能在ＢＣＰ中发挥重要作用ꎮ同时ＩＬ￣６还与促炎性因子的释放增加有关ꎬ这些促炎性因子可能参与癌的发展过程中的许多方面ꎬ包括癌引起的骨丢失和疼痛等[１４]ꎮＩＬ￣６有助于痛觉感受器的敏化ꎬ背根神经节上ＩＬ￣６表达增强的下游靶点是ＴＲＰＶ１ꎬ表明其与ＢＣＰ的发生发展密切相关[１５]ꎮ在ＢＣＰ模型大鼠中ꎬ新型小分子拮抗剂ＴＢ￣２￣０８１可以持续阻断ＩＬ￣６信号通路ꎬ进而预防癌引起的破骨细胞激活㊁骨质丢失和骨折ꎻ急性阻断ＩＬ￣６信号通路可以抑制癌引起的触觉过敏ꎬ持续阻断ＩＬ￣６信号通路抑制癌引起的ＢＣＰꎬ因此ＩＬ￣６及其信号通路可能有助于ＢＣＰ治疗[１４]ꎮ３２㊀ＴＮＦ￣αＴＮＦ￣α是一种促炎细胞因子ꎬ对各种类型的慢性疼痛的发生发展至关重要ꎮ成年大鼠鞘内注射ＴＮＦ￣αꎬ可以诱发机械痛敏和热痛敏ꎬ阻断ＴＮＦ￣α可以调控痛阈ꎬ显著降低痛觉过敏的形成[１６]ꎮＴＮＦ￣α及其受体均在背根神经节中表达ꎬ并在神经损伤后表达上调ꎬＴＮＦ￣α还可以使ＴＲＰＶ１敏化ꎬ提示其在痛觉敏化中发挥重要作用[１７]ꎮＴＮＦ￣α不仅可以通过诱导破骨细胞的分化创造酸性微环境ꎬ激活ＴＲＰＶ１引起ＢＣＰꎬ而且自身也会引起疼痛包括ＢＣＰ的形成[１８]ꎮ炎性介质可以诱导内质网应激ꎬ而内质网应激的抑制可以减少与疼痛相关的行为并减轻脊髓组织中炎性介质的产生ꎮ在小鼠转移性ＢＣＰ模型中ꎬ抑制ＴＮＦ￣α触发的内质网应激可以通过调节神经炎性反应的产生来减轻ＢＣＰꎬ这提示了减轻ＢＣＰ的新方法[１９]ꎮ在ＢＣＰ模型大鼠ꎬ帕瑞昔布可以减轻大鼠痛觉过敏ꎬ增加疼痛阈值ꎬ下调脊髓中ＴＮＦ￣α的表达水平ꎬ并抑制脊髓炎性因子的上调来达到镇痛作用[２０]ꎮ因此ꎬＴＮＦ￣α提供了开发治疗ＢＣＰ药物的新方法ꎮ３３㊀ＰＧＥ２ＰＧＥ２是体内最丰富的前列腺素ꎬ在炎性组织中富集ꎬ表现为发热㊁疼痛和血管高渗等[２１]ꎮＰＧＥ２可以通过致敏背根神经节来增强痛觉ꎬ引起慢性疼痛[２２]ꎮ白细胞介素￣１β可以通过刺激环氧化酶２的表达促进前列腺素的合成ꎬ前列腺素通过与其受体结合ꎬ使感觉神经敏化ꎬ从而产生骨癌痛ꎮ微粒体ＰＧＥ合酶￣１可以催化过氧化物内部的ＰＧＨ２异构为ＰＧＥ２ꎬ在小鼠转移性骨癌痛模型ꎬ微粒体ＰＧＥ合酶￣１缺乏可以减少ＰＧＥ２的产生ꎬ从而减少骨质的破坏以及减弱疼痛行为ꎬ因此抑制微粒体ＰＧＥ合酶￣１可能在骨癌痛的治疗中具有临床应用价值[２３]ꎮＰＧＥ２是改变神经元兴奋性的神经调节因子ꎬ而抗氧化肽钠通道主要表达于中小型背根神经节神经元及其纤维上ꎬ是治疗疼痛的潜在药物靶标ꎬＰＧＥ２可以调节背根神经节神经元上的抗氧化肽钠通道ꎬ进而调节疼痛ꎬ因此ꎬＰＧＥ２在ＢＣＰ的治疗中具有重要意义[２４]ꎮ４㊀问题与展望综上所述ꎬ肿瘤酸性微环境中炎性介质释放㊁阳离子通道痛觉感受器激活ꎬ在ＢＣＰ的发生发展中具有重要作用ꎮ以上证据为调节肿瘤微环境ꎬ治疗ＢＣＰ提供了新的思路ꎮ我们期待将肿瘤微环境作为潜在靶标ꎬ利用调节肿瘤微环境ｐＨ的物质ꎬ如乳酸转运蛋白抑制剂㊁质子泵抑制剂㊁碳酸酐酶抑制剂和碳酸盐缓冲剂ꎬ改变酸性环境ꎬ恢复免疫细胞功能ꎬ减少炎性介质的释放ꎬ最终减缓或抑制ＢＣＰ的发生发展ꎮ靶向肿瘤微环境调节可能打破传统骨癌痛治疗的瓶颈ꎬ为ＢＣＰ防治提供一种新的策略ꎬ为ＢＣＰ治疗个性化精准化奠定基础ꎮ０５４周佳宏㊀肿瘤微环境在骨癌痛中作用的新进展参考文献:[１]ＺａｊᶏｃｚｋｏｗｓｋａＲꎬＫｏｃｏｔ￣ＫęｐｓｋａＭꎬＬｅｐｐｅｒｔＷꎬｅｔａｌ.Ｂｏｎｅｐａｉｎｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０:６０４７￣６０６６. [２]ＷａｎｇＬꎬＨｕｏＭꎬＣｈｅｎＹꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ￣ｍｅｎｔ￣ｅｎａｂｌｅｄｎａｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡｄｖＨｅａｌｔｈｃＭａｔｅｒꎬ２０１８ꎬ７:ｅ１７０１１５６￣ｅ１７０１１７８.[３]曹峰琦ꎬ陈翀ꎬ刘妍ꎬ等.肿瘤ｐＨ微环境通过激活β￣ｃａｔｅｎｉｎ/ＴＣＦ４增强人乳腺癌肿瘤细胞的干性[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０１４ꎬ０３４:６２２￣６２７.[４]ＬｉＺꎬＹｕＣꎬＣｈｅｎＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｖｅｌｗａｔｅｒ￣ｓｏｌｕｂｌｅｆｌｕｏｒｅｓ￣ｃｅｎｔｐｒｏｂｅｗｉｔｈｕｌｔｒａ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｖｅｒａｗｉｄｅｒｐＨｒａｎｇｅａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｆｒｏｍｎｏｒｍａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ａｎａｌｙｓｔꎬ２０１９ꎬ１４４:６９７５￣６９８０. [５]ＺｈｕＳꎬＺｈｕＪꎬＺｈｅｎＧꎬｅｔａｌ.Ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓｉｎｄｕｃｅｓｅｎｓｏｒｙｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｐａｉｎ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１２９:１０７６￣１０９３. [６]ＬｉＭꎬＺｈｕＭꎬＸｕＱꎬｅｔａｌ.ＳｅｎｓａｔｉｏｎｏｆＴＲＰＶ１ｖｉａ５￣ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｄｕｌａｔｅｓｐａｉｎｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎａ６￣ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｍｉｃｅｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ５２１:８６８￣８７３.[７]ＺｈａｎｇＳꎬＺｈａｏＪꎬＭｅｎｇＱ.ＡＡＶ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｓｉＲＮＡａｇａｉｎｓｔＴＲＰＶ１ｒｅｄｕｃｅｓｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４１:９７２￣９７９. [８]ＬｅｅＨꎬＡｈｎＳꎬＡｎｎＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｄｕａｌ￣ａｃｔｉｎｇｏｐｉｏｉｄｌｉｇａｎｄａｎｄＴＲＰＶ１ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｓｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｐａｉｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ１８２:１１１６３４￣１１１６３４.[９]ＹｏｎｅｄａＴꎬＨｉａｓａＭꎬＮａｇａｔａＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆａ￣ｃｉｄｉｃｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ￣ｃｏｌｏｎｉｚｅｄｂｏｎｅｔｏｂｏｎｅｐａｉｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８４８:２６７７￣２６８４.[１０]ＢｒｕｓｃｏＩꎬＬｉＰｕｍａＳꎬＣｈｉｅｐｅＫＢꎬｅｔａｌ.Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅａｌｏｎｅｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｌａｎｏｍａ￣ｂｅａｒｉｎｇｃａｎｃｅｒｐａｉｎｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｓｐａｉｎｆｕｌｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙＴＲＰＡ１ａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２０２０ꎬ１４６:２７９７￣２８０９. [１１]Ｄｅｎａｄａｉ￣ＳｏｕｚａＡꎬＭａｒｔｉｎＬꎬｄｅＰａｕｌａＭＡꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ４ｉｎｒａｔｊｏｉｎｔｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２０１２ꎬ６４:１８４８￣１８５８. [１２]ＨｅｏＭＨꎬＫｉｍＪＹꎬＨｗａｎｇＩꎬｅｔａｌ.Ａｎａｌｇｅｓｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｑｕｅｔｉａｐｉｎｅｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｃａｎｃｅｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｂｏｎｅｐａｉｎ[Ｊ].ＫｏｒｅａｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ３２:１０６９￣１０７４. [１３]ＺｈｕＨꎬＤｉｎｇＪꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＡＳＩＣ３ａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｎｇｃｅｌｌａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ(Ｓｈａｎｇｈａｉ)ꎬ２０１７ꎬ４９:１００８￣１０１４. [１４]ＲｅｍｅｎｉｕｋＢꎬＫｉｎｇＴꎬＳｕｋｈｔａｎｋａｒＤꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｉ￣ｆｙｉｎｇａｃｔｉｏｎｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６ｂｌｏｃｋａｄｅｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].Ｐａｉｎꎬ２０１８ꎬ１５９:６８４￣６９８. [１５]ＺｈｏｕＹＱꎬＬｉｕＺꎬＬｉｕＺＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６:ａｎｅｍｅｒ￣ｇｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｉｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１３:１４１￣１４９.[１６]ＣｈｅｎＪＪꎬＤａｉＬꎬＺｈａｏＬＸꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｃｕｒｃｕｍｉｎａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｐａｉｎｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｓｓｐｉｎａｌｎｅｕ￣ｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｍｏｎｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１５ꎬ５:１０２７８￣１０２８９.[１７]ＬｅｏＭꎬＳｃｈｕｌｔｅＭꎬＳｃｈｍｉｔｔＬＩꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｒｅｓｉｎｉｆ￣ｅｒａｔｏｘｉｎｍｏｄｕｌａｔｅｓＴＲＰＶ１ｉｎＤＲＧｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｓＴＮＦ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐａｉｎ￣ｒｅｌａｔｅｄｂｅｈａｖｉｏｒ[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍꎬ２０１７ꎬ２０１７:２７８６４２７￣２７８６４３４.[１８]ＭａｚａｋｉＡꎬＯｒｉｔａＳꎬＩｎａｇｅＫꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓｍｉｇｈｔｉｎｄｕｃｅｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｐａｉｎｉｎａｒａｔｓｐｉｎａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｏｄｅｌｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｐｉｎｅＳｕｒｇＲｅｌａｔＲｅｓꎬ２０１９ꎬ３:２６１￣２６６.[１９]ＭａｏＹꎬＷａｎｇＣꎬＴｉａｎＸꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｖｉａｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１３２:３５７￣３７２.[２０]ＣｈｅｎＪꎬＣｏｎｇＸꎬＺｈａｎＸꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｐａｒｅｃｏｘｉｂｏｎｐａｉｎｔｈｒｅｓｈｏｌｄａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓＩＬ￣１βꎬＩＬ￣６ａｎｄＴＮＦ￣αｉｎｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｏｆｒａｔｓｗｉｔｈｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].ＪＣｏｌｌＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＳｕｒｇＰａｋꎬ２０１９ꎬ２９:５２８￣５３１. [２１]ＫｏｂａｙａｓｈｉＫꎬＯｍｏｒｉＫꎬＭｕｒａｔａＴ.Ｒｏｌｅｏｆｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｉｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖꎬ２０１８ꎬ３７:３４７￣３５４.[２２]ＭａＷꎬＳｔ￣ＪａｃｑｕｅｓＢ.Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｅｖｅｎｔｓｉｎ￣ｖｏｌｖｅｄｉｎａｇｏｎｉｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄＰＧＥ２/ＥＰ４ｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｔｅｒｎａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｒａｔｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＰａｉｎꎬ２０１８ꎬ２２:８４５￣８６１.[２３]ＰａｒｋＳＨꎬＥｂｅｒＭＲꎬＷｉｄｎｅｒＤＢꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｂｏｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐａｉｎｆｕｌｃｏｍｐｌｉｃａ￣ｔｉｏｎｓｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｅｔａｓｔａｓｅｓ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０１８ꎬ１０:１４１￣１５４.[２４]ＮｉＳꎬＬｉｎｇＺꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｓｅｎｓｏｒｙｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎｉｎｐｏｒ￣ｏｕｓｅｎｄｐｌａｔｅｓｂｙＮｅｔｒｉｎ￣１ｆｒｏｍｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓｍｅｄｉａｔｅｓＰＧＥ２￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｐｉｎａｌｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ１０:５６４３￣５６５７.１５４。

肿瘤乏氧微环境

肿瘤乏氧微环境
肿瘤乏氧微环境
肿瘤乏氧微环境（Hypoxic tumour microenvironment，HME）是指肿瘤细胞及其周围的细胞没有足够的氧分子，其中氧分子浓度低于正常组织的微环境。

HME是一种恶劣的环境，其令肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的关注，增加肿瘤细胞的耐药性，促进其复发以及转移。

因此，研究HME并设计药物来抑制其形成是医学界的重要课题。

肿瘤乏氧环境的本质是细胞能量供应的缺乏，而这种缺乏可以通过调整氧水平、糖水平、热量水平及pH值等来解决。

此外，调节氧水平、糖水平、热量水平及pH值的细胞能量代谢可以通过药物作用调节实现。

研究表明，HME的形成可以使肿瘤细胞表现出耐药性，从而减少药物的疗效。

因此，研究者试图找到一种能够有效抑制HME形成的药物，以抑制其耐药性的形成。

临床上，许多种抗癌药物，如紫杉酯、化疗药物等，都可以通过抑制HME的形成来提高药物疗效。

此外，它还可以通过抑制肿瘤代谢及其依赖物的生产来减少肿瘤细胞的耐药性及转移能力，从而抑制HME形成。

有许多研究表明，抗癌药物可以通过抑制肿瘤细胞的乳酸代谢来抑制HME的形成。

因此，研究者试图通过调节HME形成的药物以及其他方法，抑制肿瘤的耐药性及转移能力，从而改善患者的治疗效果。

基于小鼠背脊皮翼视窗的肿瘤微环境活体可视化研究

基于小鼠背脊皮翼视窗的肿瘤微环境活体可视化研究前言肿瘤微环境是肿瘤发生、生长和转移的内环境，是由肿瘤细胞、肿瘤相关的成纤维细胞及其周围的组织、免疫细胞、血管、细胞外基质等共同形成的动态网络［1-3］。

其中，肿瘤新生血管将提供肿瘤组织新陈代谢所必需的氧气和营养，以促进肿瘤的迅速生长。

如果可以清晰观察肿瘤新生血管的形状及变化，便可实现肿瘤治疗及转移监测。

肿瘤生长中血管的监测和成像对解析和干预肿瘤生长，相关药物研制、筛选和评价具有重要意义［4-6］。

背脊皮翼视窗（Dorsal Skin Fold Window Chamber,DSFC）是一种小动物活体原位光学成像的辅助工具，通过在小鼠或兔子身上构建可以进行光学成像的透明窗口，拓展成像深度，使肿瘤微环境的血管、细胞甚至血流状况得以可视化，大大提高了对病理生理学中微观血管化的理解［7-10］。

Palmer等［11］介绍了DSFC 用于活体小鼠光学功能成像的方法，指出视窗模型对于研究活体的基因表达、血管重塑、血管新生以及肿瘤生长和侵袭具有一定的应用价值。

2018年，Staresinic 等［12］利用DSFC模型评价钙电穿孔法的抗肿瘤效果，结果表明，钙电穿孔法对正常血管和肿瘤局部血管具有相同程度的作用，主要通过破坏血管导致肿瘤坏死。

活体光学成像是一种在亚细胞水平上研究生理和病理过程的无损、微扰的成像方法，已被证明是一种能够实现肿瘤发展监测、肿瘤治疗评估的强大工具［13-14］。

活体光学成像技术具有高分辨率、高灵敏度、可视化、能够实时监测等优点，但是其成像深度浅，无法在传统小鼠肿瘤模型中获得肿瘤微环境的精确信息。

本研究利用转染了绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein,GFP）的小鼠乳腺癌细胞（4T1）构建了DSFC 的乳腺癌荧光肿瘤模型，结合体视荧光显微镜和激光散斑成像（Laser Speckle Imaging, LSI）仪，连续监测活体小鼠肿瘤生长及肿瘤局部血管状态，同时采集肿瘤面积、体积、血管流量等参数随时间的动态变化数据。

基于肿瘤微环境的中医药免疫治疗最新进展

基于肿瘤微环境的中医药免疫治疗最新进展①高铭王彤杨春宇任香善（延边大学医学院病理学教研室肿瘤研究中心，延吉133002）中图分类号R730.3文献标志码A文章编号1000-484X（2021）04-0506-05［摘要］肿瘤微环境主要包括非肿瘤细胞、细胞因子、趋化因子和细胞外基质，是抗肿瘤免疫的重要部分，在肿瘤的形成和侵袭过程中发挥至关重要的作用。

中医药能够作用于肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子以及免疫检查点等多个靶点，为肿瘤的治疗提供了新思路。

这篇综述以肿瘤微环境为出发点，阐释了中医药在肿瘤免疫治疗方面的最新进展。

［关键词］肿瘤微环境；中医药；免疫治疗；免疫细胞；肿瘤相关巨噬细胞Latest development of traditional Chinese medicine immunotherapy based on tumor microenvironmentGAO Ming，WANG Tong，YANG Chun⁃Yu，REN Xiang⁃Shan.Department of Pathology，Tumor Research Center，School of Medicine，Yanbian University，Yanji133002，China［Abstract］The tumor microenvironment mainly includes non-tumor cells，cytokines，chemokines and extracellular matrix.It is an important part of anti-tumor immunity and plays a crucial role in the formation and invasion of tumors.Traditional Chinese Medicine can act on multiple targets such as immune cells，cytokines and immune checkpoints in the tumor microenvironment，providing a new idea for the treatment of tumors.Starting from the tumor microenvironment，this review explains the latest progress of traditional Chinese medicine in tumor immunotherapy.［Key words］Tumor microenvironment；Traditional Chinese medicine；Immunotherapy；Immune cells；Tumor-associated macrophages肿瘤的治疗是当今世界最困扰的医疗难题，很多人“谈癌色变”，其原因在于传统的肿瘤治疗手段如手术、放疗和化疗等会产生一定的毒副作用和耐药性，很大程度上降低了患者的生存质量，因此寻求更好的治疗方法是亟待解决的问题［1］。