已上市化学药品变更事项及申报资料要求2021
湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料常见问题分析及建议
·医药论坛·湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料常见问题分析及建议陶令峰（湖北省药品监督管理局审评中心武汉 430071）摘要目的：研究湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料审查及发补中的常见问题，为药品上市许可持有人（MAH）变更产品有效期和贮藏条件和提高产品质量提供参考。
方法：以已上市化学药品MAH通过国家药品监督管理局药品业务应用系统提交的变更备案资料为研究对象，采用汇总归纳的方法对备案资料中审评和发补中的常见问题进行分析总结。
结果：MAH的变更有效期和贮藏条件备案资料完整性、变更原因合理性、稳定性试验方案制定、试验条件选择、考察指标、数据完整性等方面还存在不足和问题。
结论：MAH应深入学习新法规及指导原则、加强与审评监管机构沟通，准确把握上市后变更备案的申报要求，切实履行自身的主体责任，确保备案资料的真实、完整和可追溯。
关键词变更有效期和贮藏条件上市后变更申报资料中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533(2024)03-0055-04引用本文陶令峰. 湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料常见问题分析及建议[J]. 上海医药, 2024, 45(3): 55-58.Analysis and suggestions on common problems of filing and application materials for the change of validity period and storage conditionsof listed chemical drugs in Hubei ProvinceTAO Lingfeng(Hubei Center for Drug Evaluation, Wuhan 430071, China)ABSTRACT Objective: To study the common problems in the review and supplement of the filing data of the validity period and storage conditions of the listed chemical drugs in Hubei Province, and to provide references for the drug marketing authorization holders (MAH) to change the validity period and storage conditions of the products and improve the product quality.Methods: Taking the change record data submitted by the MAH of listed chemical drugs through the drug business application system of the National Medical Products Administration as the research object, the common problems in the review and supplement of the record data were analyzed and summarized by the method of summary and induction. Results: The integrity of the record data of the change of validity period and storage conditions of the MAH, the rationality of the change reasons, the formulation of the stability test plan, the selection of test conditions, the inspection indicator, the data integrity and other aspects of the deficiencies and problems still exist. Conclusion: MAH should study the new regulations and guiding principles in depth, strengthen communication with review regulators, accurately capture the requirements for post-listing filing data changes, and effectively fulfil their own responsibilities to ensure the truthfulness, completeness and traceability of the filing data.KEY WORDS changes of the validity period and storage conditions; post approval changes; application material在药品全生命周期中，变更药品有效期和贮藏条件是已上市化学药品变更的常见情形。
化学药品变更受理审查指南(试行)
2.1.2 境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注 册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译文，以及注册 代理机构的营业执照复印件。
2.2 允许药品变更的证明文件 境外已上市药品发生变更，应当提交境外上市国家或者地区 药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及 中文译文。除涉及变更上市许可持有人、药品规格及生产场地外， 境外药品管理机构不能出具有关证明文件的，申请人可以依据当 地法律法规的规定做出说明。 其中按照化学药品 1 类、2 类批准的境外生产的药品，申请 上市许可持有人变更的，应当提交境外药品管理机构出具的允许 药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文。 2.3 申请使用药品商品名的，应提供商标注册证复印件。 2.4 变更境外生产场地的，应提交境外药品管理机构出具的 该药品生产场地符合药品生产质量管理规范的证明文件。 新药临床试验期间改变境外生产场地的，应提供其临床试验 用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。 2.5 对于国家药品监管部门规定的其他事项变更的，应提交 相关规定。 2.6 原料药、药用辅料及药包材证明文件（涉及变更时适用） 2.6.1 原料药、药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括 供货协议、发票等（适用于制剂未选用已登记原辅包情形）。
............................................................................ 7 （一）受理 ................................................................................ 7 （二）补正 ................................................................................ 8 （三）不予受理 ........................................................................ 8 （四）受理流程图.................................................................... 8
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》
二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。
药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。
本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。
本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。
对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。
二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。
根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。
1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。
此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
药品注册申请审评期间变更工作程序
附件为规范药品注册申请审评期间的变更，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》等法律法规规章制定本程序。
一、适用范围及基本要求（一）药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。
药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等技术审评期间发生的其他变更适用于本程序。
（二）为保证审评质量与效率，审评期间，申请人或药品上市许可持有人提出的变更，不应影响原申报事项的技术审评。
（三）药品上市注册申请审评期间确需发生变更的，鼓励申请人提前与药审中心沟通交流。
二、变更情形与工作程序（一）药物临床试验申请和临床试验期间的补充申请审评期间的变更1.申请人名称变更（不包括主体变更）、注册地址变更和注册代理机构变更等不涉及技术审评内容的，申请人应在该申请的专业审评状态（申请人之窗品种审评进度的当前状态显示为“专业审评中”）书面告知药审中心并提交相关证明性资料，如变更前后的营业执照等，并加盖申请人或注册代理机构的公章。
变更注册代理机构的还应当提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书和新的委托文书，并提交公证文书和中文译文。
2.药物临床试验申请审评期间不接受申请人主体变更和涉及技术的变更。
（二）药品上市许可申请审评期间的变更1.仅发生药品注册申请人主体变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。
该申请与药品上市许可申请关联，一并送局审批，原上市许可申请审评时限不变。
药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，由变更后的申请人承担相应责任，并保证药品注册申报全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
申报资料参照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）附件4整理，对应项目无相关信息的可在项下注明“不适用”并说明理由。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明附件3-2《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、基本情况1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。
新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。
本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。
并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。
2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。
这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。
本指导原则与2007年版《药品注册管理办法》附件4比较如下：本指导原则2007年版《药品注册管理办法》附件4变更事项变更分类变更事项监管要求变更原料药生产工艺变更制剂生产工艺按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变影响药品质量的生产工艺国家局审批变更制剂处方中的辅料按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更药品处方中已有药用要求的辅料国家局审批变更原料药生产场地变更制剂生产场地按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变进口药品的产地国家局审批技术转让国家局审批国内药品生产企业内部改变药品生产场地省局审批变更制剂所用原料药的供应商按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品制剂的原料药产地省局备案改变进口药品制剂所用原料药的产地国家局备案变更生产批量按风险分为重大变更、中等变更————变更注册标准按风险分为重大变更、中等变更、微小变更修改药品注册标准国家局审批变更包装材料和容器按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更包装材料和容器国家局审批省局审批变更有效期和贮藏条件按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品的有效期改变进口药品有效期省局审批国家局审批增加规格均为重大变更变更药品规格国家局审批3、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》溶出曲线研究的问答
202211一、概述国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形均需进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，如变更制剂处方中的辅料的重大变更、中等变更及部分微小变更，变更生产工艺的重大变更、中等变更，变更生产地址，变更生产批量，变更制剂所用原料药的供应商，变更可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等，增加规格等。
变更前后溶出曲线不一致的，均应按照重大变更申报补充申请，监管机构根据研究资料进行综合评估。
为更好地指导企业进行药学变更研究，统一技术要求，对该指导原则中溶出曲线的研究进行解读。
国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应参考执行，个药指导原则未明确部分可参考本问答执行。
如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍需符合相关的豁免原则（如，ICH M9等）。
注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。
有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，需进行相应的研究，拟定合理的检测方法。
本问答是基于当前的认知，如有更合理的方法，可进一步完善。
二、普通口服固体制剂的溶出曲线研究1.研究样品如何选择建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。
2.溶出介质如何选择建议至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究。
如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。
对于溶解度受pH值影响较大的药物，可能还需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行。
某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估。
已上市化学药品变更事项及申报资料要求(征求意见稿)
已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）根据《药品管理法》和《化学药品注册管理办法》，以下是已上市化学药品变更事项及申报资料要求的征求意见稿：一、变更事项的划分1. 主要质量性状和规格的变更2. 质量控制方法的变更3. 生产工艺的变更4. 包装材质或包装规格的变更5. 说明书的变更6. 不良反应报告7. 生产企业、委托生产企业的变更8. 生产地址的变更9. 注：ICH Q10提出的产品生命周期全面考虑的概念结合GMP中的变更管理要求，应按GMP的有关规定进行变更管控。
二、申报资料的要求1. 药品注册申请表（详细填写药品信息、生产企业信息等）2. 变更申请表（具体描述变更内容、变更的原因、变更后的药品情况等）3. 质量评价报告（针对变更事项进行质量评价，包括相关试验数据和结果分析）4. 药品样本（变更前后的样本，用于验证变更对药品的影响）5. 质量控制方法验证报告（如质量控制方法变更，需提供验证报告）6. 生产工艺验证报告（如生产工艺变更，需提供验证报告）7. 包装材质或包装规格变更相关文件（如包装材质或包装规格变更，需提供相关文件）8. 说明书变更相关文件（如说明书变更，需提供相关文件）9. 不良反应报告（如有不良反应报告，需提供相关报告）10. 生产企业、委托生产企业变更相关文件（如生产企业、委托生产企业变更，需提供相关文件）11. 生产地址变更相关文件（如生产地址变更，需提供相关文件）以上资料要求可能因具体变更事项的不同而有所调整，具体以相关法规政策的要求为准。
请您在接下来的几个月内对以上征求意见稿提出宝贵的意见和建议，以便我们最终确定并正式发布该文件。
北京市药品监督管理局关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知-京药监发〔2021〕117号
北京市药品监督管理局关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知正文：----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------北京市药品监督管理局关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知各药品上市许可持有人、药品生产企业，各分局，各相关直属事业单位：根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等规定，现就我市药品上市后变更管理有关工作要求通知如下：一、药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）是药品上市后变更管理的责任主体。
持有人应当按照有关要求建立药品上市后变更控制体系，在符合药品生产质量管理规范（GMP）、国际人用药注册协调组织（ICH）相关指导原则等要求的基础上，明确负责变更管理的相应机构人员、工作程序；选取合适的相应变更管理工具和风险评估工具；制定内部变更分类原则、变更事项清单；按照相关规定对相应变更进行充分的研究、评估和必要的验证，并进行充分风险评估，实现药品全生命周期管理。
二、持有人应根据法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，确定变更类别，按照有关规定经批准、备案后实施或报告。
药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。
三、北京市药品监督管理局（以下简称“市药监局”）鼓励持有人开展药品上市后研究。
持有人经充分研究、评估和必要的验证后，确定为备案类变更的，应向市药监局提出申请。
其中，属于“药品生产场地”变更的，向市药监局提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料（具体程序和要求见附件）。
属于其他类别变更的，通过“国家药品监督管理局药品业务应用”系统，按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）有关要求进行备案。
已上市化学药品的变更研究指导原则——国食药监注[2008]242号
![已上市化学药品的变更研究指导原则——国食药监注[2008]242号](https://img.taocdn.com/s3/m/861f2b24ccbff121dd3683bf.png)
附件已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年四月目录一、概述 (1)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (2)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (14)五、变更药品制剂的生产工艺 (23)六、变更药品规格和包装规格 (30)七、变更药品注册标准 (36)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40)九、变更药品的包装材料和容器 (43)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (57)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (62)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (71)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (74)参考文献 (76)名词解释 (79)著者 (80)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。
新修订的《药品注册管理办法》（征求意见稿）中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。
本指导原则针对已上市化学药品生产过程中的变更，列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。
2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。
这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。
比较如下：3、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。
4、与ICH Q12 的衔接药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
为将来能够与ICH Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理。
5、其他（1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变更提出补充申请。
这主要是参考了FDA对处方变更管理要求。
（2）本指导原则的增加规格，仅涉及增加目前原研药品/参比制剂已有的药品规格，且不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等。
超出上述范畴的增加药品规格，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。
申报资料撰写要求及审查要点
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▪ 申请药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致性 制剂一致：口服液不等于口服溶液剂。软膏剂不等于乳膏剂 药物类别一致：青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类许可证必须单独注 明
地址一致：生产地址与许可证地址一致
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（三）、多品种申报（常适用于变更企业名称、地址等） 适用于：补充申请19.20项 申请表填写： 6、药品通用名称：注射用醋酸去氨加压素等?个品规 其余内容：填写注射用醋酸去氨加压素的有关信息 品种附录（作为附件，申请时随申请表导入）
****************公司*******个品规目录
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23、专利情况：必须要做专利权属申明： 我们声明：本申请人对他人专利不构成侵权。
24、是否涉及特殊管理药品或成分： 如有立项，一定要把立项批复文件号写上。 27、本次申请为：首次/第？次，原因(撤回、退审、其他)
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（二）、补充申请 1、本申请属于：境内/境外 2、药品分类：化学药品/中药/生物制品 3、是否OTC：是/否 4、原申请品种状态：已上市/?(已批准临床/申请临床) 5、申请事项分类：报国家局审批/报省局/报省局备案。（其他项）（应写的
药品注册申报资料撰写要求及审查要点
王仁友 2021年4月14日
一、主要内容
一、申报资料的基本构成 二、申报表填写要求 三，申报资料审查要点
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《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
二零二一年最新的已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
二零二一年最新的已上市化学药品药学变更研究技术指导原则目录一、概述二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则三、变更原料药生产工艺四、变更制剂处方中的辅料五、变更制剂生产工艺六、变更制剂所用原料药的供应商七、变更生产批量八、变更注册标准九、变更包装材料和容器十、变更有效期和贮藏条件十一、增加规格十二、变更生产场地参考文献一、概述本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂的变更研究，供药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业）开展变更研究时参考。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人/登记企业可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICHQ12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人/登记企业在进行变更研究时，应结合品种特点和变更情况开展研究，不能仅局限于本指导原则列举的内容。
药品上市许可持有人变更申报资料要求-20210113
附件4
药品上市许可持有人变更申报资料要求
一、药品注册证书等复印件
包括申报药品历次获得的批准文件（药品注册证书、药品补充申请批件、药品再注册批件），相应文件应当能够清晰说明该品种完整的历史演变过程和目前状况。
二、证明性文件
（一）申请药品上市许可持有人名称、注册地址变更
1.境内生产药品，应当提交变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件。
2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。
境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。
（二）药品上市许可持有人主体变更的
1.境内生产药品，应当提交有关变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件，以及药品上市许可持有人变更协议原件（涉及商业秘密的应当隐去）。
—1 —
2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。
境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。
三、申请人承诺
受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。
四、其他
国家药监局规定的其他文件。
—2 —。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则一》
指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)着者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
已上市化学药品变更事项及申报资料要求2021
附件已上市化学药品变更事项及申报资料要求一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（三）药品上市许可持有人主体变更。
（四）使用药品商品名。
（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。
二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书（含原料药批准通知书）载明事项。
（四）境外生产药品分包装及其变更。
（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
—1 —（三）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。
四、申报资料要求药品上市许可持有人应根据所申请事项，按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。
年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。
1.药品批准证明文件及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。
如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。
附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。
2.证明性文件（1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。
（2）境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。
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附件
已上市化学药品变更事项及申报资料要求
一、国家药品监管部门审批的补充申请事项
（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（三）药品上市许可持有人主体变更。
（四）使用药品商品名。
（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。
二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）
（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书（含原料药批准通知书）载明事项。
（四）境外生产药品分包装及其变更。
（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项
（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
—1 —
（三）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。
四、申报资料要求
药品上市许可持有人应根据所申请事项，按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。
年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。
1.药品批准证明文件及其附件的复印件
包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。
如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。
附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。
2.证明性文件
（1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。
（2）境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。
（3）境外已上市药品提交其境外上市国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更证明文件、公证认证文书及中文译文。
除涉及上市许可持有人、上市许可持有人注册地址、生产企业、生产地址及药品规格变更外，境外上市国家或地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，申请人可以依据当地法律法规的规定做出说明。
境外生产的药品注册代理机构发生变更的，应提供境外持有人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译本。
按照化学药品1类、2类批准的境外生产药品，如申请不涉及技术类变更，应按本项要求提交相关证明性文件。
（4）药品上市许可持有人变更申报资料要求按照《关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）的有关规定执行。
—2 —
3.检查检验相关信息
包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表以及检验报告。
4.修订的药品质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签样稿，并附详细修订说明。
5.药学研究资料
按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更等相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料，以及必要的原注册申请相关资料。
6.药理毒理研究资料
按照国家药品监管部门公布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。
7.临床研究资料
按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则开展研究。
根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供相关资料。
要求进行临床试验的，应当按照有关规定和相关技术指导原则开展临床试验。
不要求进行临床试验的，应提供有关临床资料。
8.国家药品监管部门规定的其他资料。
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