第十一章肿瘤遗传学
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肿瘤遗传学
今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
11
3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
10
AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
40
myb, ski, et al.
4)
41
42
43
十一章肿瘤-课件
❖ (三)有效缓解疼痛（采用三级止痛法）： 一级：消炎镇痛药（痛轻者） 二级：上术药+可待因（中痛者） 三级： 吗啡、杜冷丁（剧痛者）
❖ (四)预防和护理并发症
(常见有：感染、贫血、WBC下降、放射性溃疡肠炎）
1、预防和控制感染 应用抗菌素、输血、补充营养提高抵抗力，
用升WBC药,严格掌握照射的时间和剂量。保护 伤口、皮肤和各种管道，注意无菌操作，预防感 染发生。
❖ （三）内窥镜检查（金属镜、纤维镜）
❖ （四）病理检查（最为可靠） 细胞学检查 活体组织检查
❖ （五）手术探查
肿瘤内窥镜检查
八、治疗
❖ （一）手术治疗 １、根治手术 ２、姑息手术 （二）化学疗法 １、烷化剂类－噻替哌、环磷酰胺 ２、抗代谢类－５－氟脲嘧啶 ３、抗生素类－丝裂霉素、博来霉素 ４、生物碱类－长春新碱
损害）
❖ 3、化疗后反应（静脉炎、皮损伤、骨髓抑制、器官损
害、脱发）
❖ （三）心理社会支持
❖ 肿瘤病人的心理特点： 震惊否认期
愤怒期 磋商期
抑郁期 接受期
护理诊断
护理目标
❖ （一）焦虑/恐惧
消除焦虑恐惧
❖ （二）营养失调Fra bibliotek纠正营养失调
❖ （三）疼痛
合理止痛,减轻疼痛
❖ （四）潜在并发症
并发症得到预防、
诊断、早治疗，提高生存率，降低死亡 率。
（三）康复预防（Ⅲ级）治疗中的患 者监护、医疗咨询和保健，止的在于预 防和早发现复发、转移。
十、护理评估
❖ （一）治疗前评估： ❖ 1、健康史 ❖ 2、身体状况 ❖ 3、辅助检查（B超、CT等） ❖ （二）治疗后评估： ❖ 1、麻醉手术恢复情况 ❖ 2、放疗后反应（血细胞下降、心肝肾功能受损、皮肤
肿瘤遗传学(研究生)ppt课件
-
36
• 日本HNPCC临床诊断标准:
(1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌； (2)1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符 合以下标准之一：①结直肠癌诊断年龄小 于50岁；②右侧结肠癌；③同时性或异时 性结直肠多原发癌；④伴同时性或异时性 结肠外恶性肿瘤。
-
37
• 中国人HNPCC 家系筛检标准（2003年杭州）
肿瘤遗传学 (Tumor Genetics)
-
1
• 肿瘤（tumor）：细胞增殖和分化失控 所形成新生物（neoplasm）。
• 肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程 ，既受环境因素的影响，也有遗传因 素的作用。
-
2
• 环境因素：物理的、化学的和生物的致癌 因子。
• 遗传因素： 基因碱基替换、缺失、插入和基因扩增等
-
5
二、肿瘤的家族聚集现象：
1．癌家族（cancer family）是指一个家族 中有多个成员患一种或几种恶性肿瘤，发 病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗 传。
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
-
6
2．家族性癌（familial carcinoma）是指一 个家族内多个成员患同一类型的癌。
• 5个世代52个成员患鼻咽癌的家系， • 3代14人患肝癌的家系, • 77对双生子，白血病的同卵双生一致率非
-
32
最最最小小小重重重叠叠叠区区区
最小重叠区
对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定SRO-13q14
-
33
• Friend 等通过进一步的研究从视网膜细胞 中克隆了RB1基因的cDNA。RB1基因共有27 个外显子，长180kb。RB1蛋白由928个氨基 酸组成。
-
34
肿瘤遗传学精品PPT课件
3)神经母细胞瘤（NB)
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
肿瘤遗传学
物理因素
Uv 过量 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病） 肺癌
动物肿瘤。
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
8 14
t（8; 14）
8q24.1
14q32
C-myc
（1）Ph染色体（费城1号染色体）
1960年，Nowell —— CML（慢性粒细胞白血病）
费城1号染色体
t(9;22)(q34;q11）
t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
费城1号 染色体
费城1号染色体
22q11
bcr
9q34
遗传型： 20-25%，为双侧发病，多 在1岁半以前发病，可见家 族史，AD遗传， 非遗传型： 75-80%，为单侧发病，多 在二岁以后才发病
视网膜母细胞瘤（RB）基因是肿瘤抑制基因(13q14.1) 缺失
剪接错误
点突变等
2.神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）：
1/10000，源于神经嵴
abl-bcr Ph1
22
9 der9
abl
注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。
（2）14q+染色体
90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体
t(8;14)(q24;q32)
8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动 癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。
《肿瘤遗传学》PPT课件
无致癌作用RSV
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
第十一章 肿瘤遗传学
•Bert Vogelstein (1988) •NEJM 1988; 319:525-532.
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
肿瘤遗传学PPT课件
受体） （三） 细胞内信号系统传递因子（如c-ras家族编码G蛋白,
是细胞信号系统的偶联蛋白） （四） 转录因子（如fos基因是编码一个转录因子） （五） 细胞凋亡调控因子
表13-2 部分原癌基因及其功能分类
原癌基因 KS3 HST EGFR ROS SRC ABL H-RAS
MYC MYB BCL2 MDM2
基因组印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本 的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加 工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基 因有不同的表达活性。
基因组印记可能导致子代细胞中的一对抑癌基因中 的一个受亲本原有印记的影响在子代细胞中已经失 活。
印记可从染色体上去除，这可导致某些原本因被印 记而失活的癌基因重新被激活
视网膜母细胞瘤患者有13q的部分缺失
1983，Cavenee及其同事发现了杂合性丢失
在一些肿瘤的研究中发 现，癌患者的癌旁组织 或正常组织中的某种抑 癌基因是杂合子，而肿 瘤组织中该抑癌基因是 缺失或突变的纯合子。 表明癌细胞原本是杂合 子，发生了杂合性丢失 而使细胞转化。 杂合性丢失检测方法广 泛用于肿瘤抑制基因的 定位
K-RAS、N-RAS RAS蛋白具有GTP酶活性，使GTP-RAS转变为无活性
的GDP-RAS，RAS基因点突变使其蛋白失去此功能 此种突变激活常见于结肠癌、肺癌、乳腺癌、膀
胱癌
（二）基因扩增
可以百计的扩增，存在于染色体外的染色质小体 或插入到正常染色体中
（三）染色体易位或重排
肿瘤遗传学
肿瘤（tumor）是人类的一大疾病
2001年统计恶性肿瘤的发病率和死亡率比1990年上 升了22% 2003年统计恶性肿瘤导致死亡的比率已经超过了1%， 居死因第1位
是细胞信号系统的偶联蛋白） （四） 转录因子（如fos基因是编码一个转录因子） （五） 细胞凋亡调控因子
表13-2 部分原癌基因及其功能分类
原癌基因 KS3 HST EGFR ROS SRC ABL H-RAS
MYC MYB BCL2 MDM2
基因组印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本 的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加 工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基 因有不同的表达活性。
基因组印记可能导致子代细胞中的一对抑癌基因中 的一个受亲本原有印记的影响在子代细胞中已经失 活。
印记可从染色体上去除，这可导致某些原本因被印 记而失活的癌基因重新被激活
视网膜母细胞瘤患者有13q的部分缺失
1983，Cavenee及其同事发现了杂合性丢失
在一些肿瘤的研究中发 现，癌患者的癌旁组织 或正常组织中的某种抑 癌基因是杂合子，而肿 瘤组织中该抑癌基因是 缺失或突变的纯合子。 表明癌细胞原本是杂合 子，发生了杂合性丢失 而使细胞转化。 杂合性丢失检测方法广 泛用于肿瘤抑制基因的 定位
K-RAS、N-RAS RAS蛋白具有GTP酶活性，使GTP-RAS转变为无活性
的GDP-RAS，RAS基因点突变使其蛋白失去此功能 此种突变激活常见于结肠癌、肺癌、乳腺癌、膀
胱癌
（二）基因扩增
可以百计的扩增，存在于染色体外的染色质小体 或插入到正常染色体中
（三）染色体易位或重排
肿瘤遗传学
肿瘤（tumor）是人类的一大疾病
2001年统计恶性肿瘤的发病率和死亡率比1990年上 升了22% 2003年统计恶性肿瘤导致死亡的比率已经超过了1%， 居死因第1位
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染色体异常在肿瘤发生中的作用
实体瘤：少见特异性标记染色体——遗传复杂性和不稳定性。 突变
数目异常
扩增 易位
癌基因激活
转录
结构畸变
生长、分化
缺失 抑癌基因失活
（调节异常）
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
原癌基因（proto-oncogene）
细胞癌基因（cellular oncogene，c-oncogene）
——宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性基因。
胚胎发育期有功能，成体被封闭——正常的核苷
酸序列，无致癌特性，具转化潜能
癌基因。
激活
正常序列（基因），胚胎发育，出生后封闭
表达时间、部位、数量、产物结构——异常
一、癌基因的发现及识别
v 1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)--1966年获得诺贝尔奖
v 1969,Huebner&Hodaro,癌基因假说：细胞皆含致癌病毒遗传信 息，通常癌基因被阻遏，当调控被破坏，异常表达细胞恶变为 癌细胞。
v 1970,Baltimore &Temin&Dulbecco,RNA病毒的逆转录酶: 反 向转录， 交换或重组宿主DNA，1975年获诺奖。
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。 非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome） 特异性标记染色体——具代表性 稳定遗传
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
Ph染色体阴性—治疗反应差，预后不佳。
肿瘤是细胞遗传物质损伤引起的。
首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系
v Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性肿瘤)
t(8;14)(q24;q32)，90%
肿瘤中其他特异性标记染色体改变
病名
Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）
脑膜瘤
NF2
视网膜母细胞瘤
化。
无限增殖，恶性转
原癌基因蛋白产物的功能及生化特性
（一）生长因子
sis
PDGFB(platelet - derived growth
factor )
（二）生长因子受体
跨膜受体型酪氨酸激酶类
（三）信号传导因子
（四）转录因子
核蛋白、DNA结合蛋白
（五）程序性细胞死亡调节因子
感染RSV 鸡细胞
LTR ψ GAG
v-src
POL ENV
v-src LTR
正常 鸡细胞
C-SRC
src基因为原癌基因 pro-oncogene, POG。 癌基因起源于动物：转导作用掳获自宿主细胞。
癌基因
癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。
原癌基因(proto oncogene);细胞癌基因
第一节 染色体异常与肿瘤
肿瘤的细胞遗传学 —— 体细胞遗传病
一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 恶化原因——染色体畸变
单克隆 起源的 多克隆 性细胞
干系（stem line):占主导数目的克隆细胞系。 旁系（side line）：干系以外占非主导数目的克隆细胞系。 众数（modal number）：干系肿瘤细胞的染色体数目。
RB
慢性髓细胞白血病急性变
急性白血病
Wilms瘤
WT1
结肠息肉
小细胞肺癌
肺腺癌、肺鳞癌
黑色素瘤
鼻咽癌
乳腺癌
染色体异常
t（8；14）（q24；q32） del（22）（q12），-22 del（13）（q14） ＋8 ，17q ＋ -7 ， ＋9 del（11）（p13 p14） ＋8 ， ＋14 del（3）（p14 p23） del（6）（q23 qter） ＋7 ， ＋22 t（1；3）（q41；p11） 1号染色体长臂的易位
相对性：
干系
淘汰 生长优势
旁系
1、肿瘤的染色体数目异常
二倍体——2n＝46 数目 < 2n＝ 46 —— 亚二倍体（hypodiploid）
二倍性 数目 > 2n＝ 46 —— 超二倍体（hyperdiploid）
非整倍体 亚三倍体（hypotriploid）—— 数目 < 3n＝ 69
高异倍性 亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
均质染色区（homogeneous staining region，HSR）
成神经细胞癌 双微体 （double minutes，DMs）
N-MYC 扩增
某些实体瘤：EGFR（7p13-q22）重复
导致 EGFR（上皮生长因子受体）基因过表达
第二节 癌 基 因
癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。
Rowley，1973年， 显带技术证明： 易位—— der(22)t（9；22）（q34；q11.2）
t（9；22）（22pter 22q11.2：：9q34 9qter） < G组（22q-） t（9；22）（9pter 9q34：：22q11.2 22qter）> 9号 （9q＋）
临床意义： 95% CML，Ph染色体阳性—先于临床症状出现； 早期诊断，区别其它血液病。
v 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc)：RSV基因组内存 在src病毒癌基因(第一个），能使细胞恶性转化。
v 1971, Duesberg, v-src in RSV：野生型和突变型（src缺失，无致癌 性），src非必需，从何而来？
癌基因来源
v 1975, Bishop（89年诺奖）,用v-src探针做Southern杂交 v C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)，第一个C-ONC。
原癌基因是正常细胞中的癌基因同源序列，是细 胞生长发育所必需的。
一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达 数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导 致细胞无限增殖并出现恶性转化，则为癌基因。
概念区分： 癌基因，病毒癌基因，细胞癌基因，
原癌基因。
二、癌基因、Байду номын сангаас癌基因及其功能
癌基因（oncogene）：在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的 能导致细胞恶性转化的基因（核酸片段）。