博士课：天然免疫_PPT幻灯片
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几类重要的PRR：MBL、甘露糖受体、清道夫受 体、Toll样受体
ห้องสมุดไป่ตู้
天然免疫模式识别受体
分泌型受体 甘露聚糖结合凝集素 （MBL） 胞膜受体：
甘露糖受体(mannose receptor,MR) “清道夫”受体
TLR Fc受体和补体受体 胞内受体
NOD 视黄酸诱导基因样受体(RIG-1 like receptor, RLR)
天然免疫识别模式
— 病原相关分子模式
天然免疫系统成分可识别自己与异己，仅对病原 体应答，其识别病原相关分子模式具以下特征： 1.病原相关分子只由病原微生物产生, 宿主细胞不产 生。
2.被天然免疫系统所识别的这些结构往往对微生物的 生存或致病性势必不可少的。
3.病原相关分子为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的 分子基础，是由一群或一类微生物所共同具有的恒 定的结构。
胞；
TLR3:
表达于幼稚的树突状细胞；
天然免疫(innate immunity):又称固有免疫 是机体在种系发育和进化过程中形成的免疫 防御功能。
特点: 1. 作用范围广, 不针对特定抗原; 2. 先天获得, 出生后即具备
获得性免疫(adaptive/acquired immunity): (又称特异性免疫) 指出生后通过与抗原物质接触后所产生的一 系列防御功能。
天然免疫 吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞
免
NK、gdT、B-1、NKT 、肥大细胞
疫
膜式识别受体：甘露糖受体、清道夫受体\TLR 体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质、
防
MBL
御
黏膜免疫系统
适应性免疫 体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体
细胞免疫
CTL TDTH及其释放的CK
二、天然免疫的识别机制
1997年, 第一个与果蝇Toll蛋白同源的人Toll分子 首次得到证实，因其是位于细胞膜上的受体， 因而又称Toll样受体(Toll like receptor, TLR)。
至今为止，人类TLRs发现了13个家族成员，即 hTLR1~13。
(一) TLRs家族成员、组织分布 表达及结构特点
组织分布表达:
* 病原相关识别模式 * 模式识别受体 * 天然免疫识别自己和异己
病原相关分子模式
（pathogen associated molecular pattern，PAMP）
一类或一群特定的微生物病原体（及 其产物）共有的某些非特异性、高度保 守的分子结构，可被非特异性免疫细胞 所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁 酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、 细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。
病原体甘
露糖残基 /GlcNAc残 基
C4 --→C4a + C4b
↑
↓
MASP --→ C4b2b(C3转化酶)
↓
↑
C2 --→C2a + C2b
膜型PRR：内吞型PRR
• 甘露糖受体：特异性识别 微生物细胞壁糖蛋白和糖脂 末端的甘露糖和岩藻糖残基， 介导吞噬细胞吞噬。
• 清道夫受体：识别并与细 菌细胞壁某些组分结合，有 效地清除血循环中的细菌。
(Toll like receptor, TLR)
Toll样受体
（Toll-like receptor, TLR)
定义： 为一家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白
Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中 发挥重要作用，现已发现十余种。
TLR的生物学特征：
* TLR识别的配体均属于保守的PAMP，并向机体 提供微生物感染的信号；
模式识别受体 PRR (Pattern Recognition Receptor)
定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克 隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。
PRR的生物学特征：
* 较少多样性；
* 非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表 达的PRR具有相同的特异性。
* 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。
分泌型PRR
甘露聚糖结合凝集素 （MBL）
*属于肝脏合成的急性期 反应蛋白
*识别并结合G-/G+菌、酵 母菌、某些病毒等表面的 甘露糖
*激活MBL补体途径，发 挥调理、致炎作用。
Lectin（凝集素）途径 MBL（mannan-binding lectin）途径
MBL/
ficolin ＋
--------------→
* 几乎所有TLR均可单独或共同识别多种结构不同的 配体，某些TLR（TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能 识别相应配体。
* TLR与相应配体结合启动胞内信号转导介导多 种生物学效应。
Toll 分子的发现与命名：Toll分子最初是作为建 立早期果蝇胚胎背侧－腹侧轴途径中的关键成 员而发现的，发现Toll基因的缺失导致所有杂 合子果蝇胚胎不能孵化。
三、Toll样受体
Toll样受体
属于先天免疫，TLR是防御微生物侵入的“哨兵”。 toll介导的天然免疫信号系统是所有多细胞生物的最古老 的防御系统。
Toll 受体与CD14, IL-1R等同属富亮氨酸蛋白家族, 属于 PRR, Pattern Recognition Receptor, 即模式识别受体 。
细胞及其功能的发现。
一、天然免疫系统的组成
二、天然免疫的识别机制
三、Toll样受体 四、NOD受体 五、天然免疫细胞 六、天然免疫的生物学意义
一、天然免疫系统的组成
屏障结构 参与天然免疫的细胞 参与天然免疫的分子 防御素/抗菌肽 溶菌酶 补体 炎性介质
屏障结构
体表屏障：物理、化学、生物屏障 内部屏障：血脑屏障、血胎屏障
Toll表达于所有的淋巴组织中，在外周血白细胞中表 达水平最高，单核、巨噬细胞、Ｂ细胞、Ｔ细胞及树 突状细胞都表达TLR mRNA。此外，脂肪细胞、小肠 上皮细胞和皮肤内皮细胞也表达ＴＬＲ, ＴＬＲ是防御 微生物侵入的“哨兵” 。
TLR1:
分布于各类免疫细胞；
TLR2、TLR4、TLR5:分布于除T、B、NK外的免疫细
Phase of Immune Response
2011年度诺贝尔生理学或医学奖
布鲁斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）、朱尔斯·霍夫曼（ Jules A. Hoffmann），表彰他们
在先天免疫方面的发现；
拉尔夫·斯坦曼（
Ralph M. Steinman），表彰
他对获得性免疫中树突
ห้องสมุดไป่ตู้
天然免疫模式识别受体
分泌型受体 甘露聚糖结合凝集素 （MBL） 胞膜受体：
甘露糖受体(mannose receptor,MR) “清道夫”受体
TLR Fc受体和补体受体 胞内受体
NOD 视黄酸诱导基因样受体(RIG-1 like receptor, RLR)
天然免疫识别模式
— 病原相关分子模式
天然免疫系统成分可识别自己与异己，仅对病原 体应答，其识别病原相关分子模式具以下特征： 1.病原相关分子只由病原微生物产生, 宿主细胞不产 生。
2.被天然免疫系统所识别的这些结构往往对微生物的 生存或致病性势必不可少的。
3.病原相关分子为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的 分子基础，是由一群或一类微生物所共同具有的恒 定的结构。
胞；
TLR3:
表达于幼稚的树突状细胞；
天然免疫(innate immunity):又称固有免疫 是机体在种系发育和进化过程中形成的免疫 防御功能。
特点: 1. 作用范围广, 不针对特定抗原; 2. 先天获得, 出生后即具备
获得性免疫(adaptive/acquired immunity): (又称特异性免疫) 指出生后通过与抗原物质接触后所产生的一 系列防御功能。
天然免疫 吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞
免
NK、gdT、B-1、NKT 、肥大细胞
疫
膜式识别受体：甘露糖受体、清道夫受体\TLR 体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质、
防
MBL
御
黏膜免疫系统
适应性免疫 体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体
细胞免疫
CTL TDTH及其释放的CK
二、天然免疫的识别机制
1997年, 第一个与果蝇Toll蛋白同源的人Toll分子 首次得到证实，因其是位于细胞膜上的受体， 因而又称Toll样受体(Toll like receptor, TLR)。
至今为止，人类TLRs发现了13个家族成员，即 hTLR1~13。
(一) TLRs家族成员、组织分布 表达及结构特点
组织分布表达:
* 病原相关识别模式 * 模式识别受体 * 天然免疫识别自己和异己
病原相关分子模式
（pathogen associated molecular pattern，PAMP）
一类或一群特定的微生物病原体（及 其产物）共有的某些非特异性、高度保 守的分子结构，可被非特异性免疫细胞 所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁 酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、 细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。
病原体甘
露糖残基 /GlcNAc残 基
C4 --→C4a + C4b
↑
↓
MASP --→ C4b2b(C3转化酶)
↓
↑
C2 --→C2a + C2b
膜型PRR：内吞型PRR
• 甘露糖受体：特异性识别 微生物细胞壁糖蛋白和糖脂 末端的甘露糖和岩藻糖残基， 介导吞噬细胞吞噬。
• 清道夫受体：识别并与细 菌细胞壁某些组分结合，有 效地清除血循环中的细菌。
(Toll like receptor, TLR)
Toll样受体
（Toll-like receptor, TLR)
定义： 为一家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白
Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中 发挥重要作用，现已发现十余种。
TLR的生物学特征：
* TLR识别的配体均属于保守的PAMP，并向机体 提供微生物感染的信号；
模式识别受体 PRR (Pattern Recognition Receptor)
定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克 隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。
PRR的生物学特征：
* 较少多样性；
* 非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表 达的PRR具有相同的特异性。
* 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。
分泌型PRR
甘露聚糖结合凝集素 （MBL）
*属于肝脏合成的急性期 反应蛋白
*识别并结合G-/G+菌、酵 母菌、某些病毒等表面的 甘露糖
*激活MBL补体途径，发 挥调理、致炎作用。
Lectin（凝集素）途径 MBL（mannan-binding lectin）途径
MBL/
ficolin ＋
--------------→
* 几乎所有TLR均可单独或共同识别多种结构不同的 配体，某些TLR（TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能 识别相应配体。
* TLR与相应配体结合启动胞内信号转导介导多 种生物学效应。
Toll 分子的发现与命名：Toll分子最初是作为建 立早期果蝇胚胎背侧－腹侧轴途径中的关键成 员而发现的，发现Toll基因的缺失导致所有杂 合子果蝇胚胎不能孵化。
三、Toll样受体
Toll样受体
属于先天免疫，TLR是防御微生物侵入的“哨兵”。 toll介导的天然免疫信号系统是所有多细胞生物的最古老 的防御系统。
Toll 受体与CD14, IL-1R等同属富亮氨酸蛋白家族, 属于 PRR, Pattern Recognition Receptor, 即模式识别受体 。
细胞及其功能的发现。
一、天然免疫系统的组成
二、天然免疫的识别机制
三、Toll样受体 四、NOD受体 五、天然免疫细胞 六、天然免疫的生物学意义
一、天然免疫系统的组成
屏障结构 参与天然免疫的细胞 参与天然免疫的分子 防御素/抗菌肽 溶菌酶 补体 炎性介质
屏障结构
体表屏障：物理、化学、生物屏障 内部屏障：血脑屏障、血胎屏障
Toll表达于所有的淋巴组织中，在外周血白细胞中表 达水平最高，单核、巨噬细胞、Ｂ细胞、Ｔ细胞及树 突状细胞都表达TLR mRNA。此外，脂肪细胞、小肠 上皮细胞和皮肤内皮细胞也表达ＴＬＲ, ＴＬＲ是防御 微生物侵入的“哨兵” 。
TLR1:
分布于各类免疫细胞；
TLR2、TLR4、TLR5:分布于除T、B、NK外的免疫细
Phase of Immune Response
2011年度诺贝尔生理学或医学奖
布鲁斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）、朱尔斯·霍夫曼（ Jules A. Hoffmann），表彰他们
在先天免疫方面的发现；
拉尔夫·斯坦曼（
Ralph M. Steinman），表彰
他对获得性免疫中树突