第六章拟胆碱药与抗胆碱药

O ONa
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
HCl
O
1.酯键：水解
O OH O
O NCH3 OCCH
CH2OH 阿托品 Atropine
R1 N (CH2)n X CR2
R3 M胆碱受体拮抗剂基本结构
NaOH
遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
➢胆碱受体激动剂
完全拟胆碱药 M胆碱受体激动剂
➢胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂
O
OCH3
N
Arecoline
CH3
乙酰胆碱的结构修饰
O
O O
N+
H3C
O
N(CH3)3
乙酰氧基
亚乙基桥 季胺盐
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用
亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3 Bethanechol Chloride
氯贝胆碱
O
CH3
（ Bethanechol Chloride）
H2N
O
N(CH3)3
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
氢溴酸山莨菪碱
CH3
N CH3
O
6-羟基： 1. 极性大，难以透过血
脑屏障，中枢作用弱 2. 口服吸收差，注射尿
排迅速
O
O HO
. Br H
用途：感染性中毒休克， 血管性疾病，各种神经 痛及平滑肌痉挛等。
➢ 特点：山莨宕醇（不对称） ➢ 药用（-），但（+）也可
石杉碱甲
O
N
CH3
O CH3
O
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
多萘培齐
N CH3
H O
O
OH
. H2SO4 . H2O 2
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
第二节 抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
N+ HO
Choline 3 acetyltransferase
AChE
O
Receptor
N+ O
E
Acetylcholine
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+
. Br-
克利溴铵 Clidinium Bromide
O
O OH
N+
. Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
HO N
N ON
N
哌仑西平 Pirenzepine
HO N
S N ON
N
替仑西平 Telenzepine
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链 长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长 度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端 的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。
OH N
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
如果环状基团太大，R1和R2 为萘基时无活性，可能是立 体位阻妨碍了与受体结合。
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作 用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH
克利溴铵 Clidinium Bromide
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受 体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N 上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，
第六章 拟胆碱药与抗胆碱药
药效机理
植物神经系统 传 （自主神经系统） 出 神 经 运动神经系统
交感神经 副交感神经
O
H3C
O
N(CH3)3
乙酰胆碱的合成和代谢
Serine HO COOH 1 decarboxylase
HO NH2
Choline NH2 2 N-methyltransferase
均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
N+ O
. BrO OH
克利溴铵 Clidinium Bromide
O O N+ . Br-
OH
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O O N . HCl
速
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
阿曲库铵苯磺酸盐
1. 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾
衰病人，副作用小。
泮库溴铵
1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基] 双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 ➢具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 ➢环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 ➢大手术的首选药物 ➢甾类非去极化型神经肌肉阻断剂
3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X
也可以是-O-或去掉。
O
N
O
. HCl
OH
O
O OH
N+
. Br-
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+ . Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
CH3
H
H O
N (C H 3)3
H 3C O
N (C H 3)3
2.合成
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
H2N
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
治疗早老性痴呆
治疗消化道溃疡
引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 心率降低、传导减慢 冠心病和心动过 心率失常
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周： 去极化型：氯化琥珀胆碱
非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
硫酸阿托品
1. 莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性
O
O
O
1 2 O HO OH HO OH HO OK
HO OHHNO3 O2N NO2 KOH O2N NO2 KOHO2N NO2
6 5 4 3 C2H5OH
* NO2
N HO O
N KO O
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4
N CH3
O
O O
. HBr . 3 H2O
HO
H
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉Байду номын сангаас散瞳和有机磷中毒的解救
等。毒性大。
氢溴酸东莨菪碱
环氧基：
N CH3
极性 脂溶性
HO H
中枢作用强于阿托品
O
O
HO
H
. HBr
天然品654-1，合成品654-2 特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质
OR
O
O R`
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H 3C 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N N H 3C
M受体亚型的选择性激动剂
O
OCH3
N CH3
Arecoline
O
H3C
O
N(CH3)3
S NN
O
N 呫诺美林
Xanomeline
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
硝酸毛果云香碱
CH3
CH3
➢性质：
N N
H H ** O
. HNO3
1．两个手性碳原子，3S－cis
O
2．酯键：水解和差向异构，失活
3. N1：12.57； N3：7.15
ONa
O
HO
O H 3C
O
O
epimerization
H 3C
N
N H 3C
O
H 3C
NaOH
N N H 3C
N N H 3C
丁溴东莨菪碱
CH3 CH3
. Br
H3C
O
O
N
C
H
C
3
H
3
1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
2、显莨菪酸的特征反应
O
3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。
4、口服不吸收，肌注或静注给药。
（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托 哌溴化物
发展方向 HH33CCN+ CH3
O
CH3
O
O
NCH3 +CH3
.2Cl- .2H2O
O
M1受体拮抗剂
中枢性肌肉松弛药
阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使 骨骼肌松弛。
氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。
氯化琥珀胆碱
2
1 23 4
2`
二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物， 又名司可林
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
乙酰胆碱酯酶复活剂
N
N
OHI
CH3
Pralidoxime iodide
+
H3C N H3C CH3
O O N CH3 .Br
CH3
Pralidoxime chloride
O
AchE Ser O POR
OR
+ H OP A M
O
AchE Ser O P(OR)2
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
水解反应
AChESer O H N+
+ N+ O H +
O
N+
O
O
HOOSer AChE
OSer AChE
A
OB
AChESer O H +
O O H
O
AchE Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
HO PAM
O
+ A c h ES e rO H MAP O P(OR)2
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
NO AChE-Ser-OH+
O
N+ . Br-
O HO
N OSer AChE +
N+ . Br-
C
O H2O AChE-Ser-OH+ N OH
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
OH
H3CO
H O
N
CH3
. HBr
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等
2.副作用可用阿托品对抗
氢溴酸加兰他敏
H N
O
NH2 H3C
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
M受体拮抗剂的构效关系
氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两 个环不一样时活性更好。
1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉