第六章拟胆碱药与抗胆碱药
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7-2 拟胆碱药与抗胆碱
毒蕈碱(Muscarine)
从捕蝇蕈中分离提取。 与M胆碱受体结合，产生M样作用。 民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕 吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过 缓、低血压、休克等。中毒除采用支持疗法外，可多次肌内 注射阿托品。 毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。
三种胆碱酯类药物的作用比较
理化性质 药理作用 M样作用 稳定性 对AchE的 敏感性 心血管 胃肠 膀胱 眼（局部） 阿托 品拮 抗 N样作用
胆碱 酯类
乙酰 胆碱
氨甲 酰胆 碱 氨甲 酰甲 胆碱
不稳定
+++
++
++
++
+
+++
++
稳定
-
+
+++
+++
++
+
+++
稳定
-
+/-
+++
+++
++
+++
-
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不 仅可使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救， 而且可显著缩短中毒的病程。
常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟 类化合物。
该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的 AchE，恢复其活性。
拟胆碱药的合理选用
吡啶斯的明(Pyridostigmine, Mestinon)
拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
拟胆碱药和抗胆碱
※氯贝胆碱
毒蕈碱
以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂
兴奋：治疗老年性痴呆
M1:大脑皮层
拮抗：消化道溃疡
M受体激动
M2:心脏 M3:兴奋
兴奋： （治疗冠心病） 拮抗：心率失常
可使平滑肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留
※
3.拟胆碱药构效关系
CH3COOCH2C+H2N(CH3)3Cl-
（1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置， 特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；αC引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍
（AchE) 丝氨酸
OH
H3C C O CH2CH2N+(CH3)3
O Ser AChE
O
CH3C O Ser AChE + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰化胆碱酯酶
胆碱
(无活性）
AchE-Ser-OH + CH3COOH
㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂
1、药物的发展
毒扁豆碱（依色林）
CH3NHCOO
CH3
NN CH3CH3
水解
O HO CH3NHC - +
CH3
NN CH3CH3
无效，毒 性大
溴吡斯的明Oຫໍສະໝຸດ CH3 CH3NCO
+ BrN CH3
毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长36h，副作用较溴新斯的明小
依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）
HO
CH3 N+ CH2CH3 Br-
医学专题第六章拟胆碱药抗胆碱药
第三十六页，共三十七页。
内容(nèiróng)总结
胆碱受体激动剂。与扩瞳药交替使用(shǐyòng)，防止虹膜与晶状体粘连。口服增加唾液腺 的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱 1~2%。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。成人致死量约为50mg ,一支烟 卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。药理作用——抑制 AchE活性。56岁的黄章寿和其他的一些病人则是另一种怪症状
•
悬带
晶状体
•
第六页，共三十七页。
• 2.对腺体作用 • 皮下注射10~15mg毛果芸香(yúnxiāng)碱，可明
显增加汗腺、唾液腺的分泌。
第七页，共三十七页。
[临床 应用] (lín chuánɡ)
• 1.青光眼 • 毛果芸香碱是青光眼首选药物(yàowù)。 • 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗
第十三页，共三十七页。
• [毒性作用] • 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大
的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化 物相似。成人(chéng rén)致死量约为50mg ,一支烟卷 约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄 烟含烟碱量100~150mg。 • 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内 破坏，少部分以原形从肾排出。
• 4去甲(qù jiǎ)肾上腺素能神经兴奋引起的功能变化不包 括（ ）。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
内容(nèiróng)总结
胆碱受体激动剂。与扩瞳药交替使用(shǐyòng)，防止虹膜与晶状体粘连。口服增加唾液腺 的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱 1~2%。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。成人致死量约为50mg ,一支烟 卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。药理作用——抑制 AchE活性。56岁的黄章寿和其他的一些病人则是另一种怪症状
•
悬带
晶状体
•
第六页，共三十七页。
• 2.对腺体作用 • 皮下注射10~15mg毛果芸香(yúnxiāng)碱，可明
显增加汗腺、唾液腺的分泌。
第七页，共三十七页。
[临床 应用] (lín chuánɡ)
• 1.青光眼 • 毛果芸香碱是青光眼首选药物(yàowù)。 • 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗
第十三页，共三十七页。
• [毒性作用] • 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大
的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化 物相似。成人(chéng rén)致死量约为50mg ,一支烟卷 约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄 烟含烟碱量100~150mg。 • 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内 破坏，少部分以原形从肾排出。
• 4去甲(qù jiǎ)肾上腺素能神经兴奋引起的功能变化不包 括（ ）。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
拟胆碱药和抗胆碱药
毛果芸香碱 烟碱
类 间接作用
易逆性 新斯的明
（抑制AchE ） 难逆性
有机磷酸酯类
一 、胆碱受体 激动药
AC
h
O
CH3
O
M胆碱受体激动 剂
毛果芸香碱
N+(CH3)3
结 构 改 造
①作用复杂 ②工具药
N胆碱受体激动 剂
烟碱（尼古丁）
胆 碱受体激 动药
硝酸毛果芸香碱
Pilocarpine Nitrate
溴新斯的明
【药理作用及临床应用】
① 兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体 。 直接兴奋N2受体。
② 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 ③ 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。
抑制AChE活性，减慢心率。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
乙酸
(2E)抗AChE药的药理作用
ACh E
药物+ AChE
复合物（AChE失活
ACh 堆积 ） 与受体结合(M样、N样作
用)
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
【化学稳定性】属季铵型生物碱，碱性较强，可与一元 酸形成稳定的盐。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
拟胆碱药
拟 胆碱药
拟胆碱药 （Cholinergic Drugs） 是一类作用与乙酰胆碱相似的药物
拟胆碱药
胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药
拟 胆碱药分 类
拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用 与 乙酰胆碱相似的药物
M、N-R激动药 Ach
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药
• 结构与性质
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
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• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
拟胆碱药和抗胆碱药
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1．熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。
2．掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二 . 教课内容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。
三. 教课学时：3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止起码发现了 3 类组胺受体，并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。
当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。
神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产奏效应。
以后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
拟胆碱药和抗胆碱药
第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；熟悉胆碱能药物的分类；熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。
5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。
胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。
由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。
人体神经系统神经生理学分类：一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念：软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。
如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。
5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。
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R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+
. Br-
克利溴铵 Clidinium Bromide
O
O OH
N+
. Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
石杉碱甲
O
N
CH3
O CH3
O
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
多萘培齐
N CH3
H O
O
OH
. H2SO4 . H2O 2
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
第二节 抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
CH3
H
H O
N (C H 3)3
H 3C O
N (C H 3)3
2.合成
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
H2N
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
HO N
N ON
N
哌仑西平 Pirenzepine
HO N
S N ON
N
替仑西平 Telenzepine
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链 长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长 度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端 的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。
1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉
3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X
也可以是-O-或去掉。
O
N
O
. HCl
OH
O
O OH
N+
. Br-
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+ . Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
O ONa
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
HCl
O
1.酯键：水解
O OH O
O NCH3 OCCH
CH2OH 阿托品 Atropine
R1 N (CH2)n X CR2
R3 M胆碱受体拮抗剂基本结构
NaOH
遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
M受体拮抗剂的构效关系
氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两 个环不一样时活性更好。
均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
N+ O
. BrO OH
克利溴铵 Clidinium Bromide
O O N+ . Br-
OH
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O O N . HCl
➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
OH
H3CO
H O
N
CH3
. HBr
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等
2.副作用可用阿托品对抗
氢溴酸加兰他敏
H N
O
NH2 H3C
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3 Bethanechol Chloride
氯贝胆碱
O
CH3
（ Bethanechol Chloride）
H2N
O
N(CH3)3
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
发展方向 HH33CCN+ CH3
O
CH3
O
O
NCH3 +CH3
.2Cl- .2H2O
O
M1受体拮抗剂
中枢性肌肉松弛药
阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使 骨骼肌松弛。
氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。
氯化琥珀胆碱
2
1 23 4
2`
二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物， 又名司可林
HO PAM
O
+ A c h ES e rO H MAP O P(OR)2
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
NO AChE-Ser-OH+
O
N+ . Br-
O HO
N OSer AChE +
N+ . Br-
C
O H2O AChE-Ser-OH+ N OH
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
丁溴东莨菪碱
CH3 CH3
. Br
H3C
O
O
N
C
H
C
3
H
3
1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
2、显莨菪酸的特征反应
O
3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。
4、口服不吸收，肌注或静注给药。
（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托 哌溴化物
硝酸毛果云香碱
CH3
CH3
➢性质：
N N
H H ** O
. HNO3
1．两个手性碳原子，3S－cis
O
2．酯键：水解和差向异构，失活
3. N1：12.57； N3：7.15
ONa
O
HO
O H 3C
O
O
epimerization
H 3C
N
N H 3C
O
H 3C
NaOH
N N H 3C
N N H 3C
速
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
N+ HO
Choline 3 acetyltransferase
AChE
O
Receptor
N+ O
E
Acetylcholine
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
克利溴铵 Clidinium Bromide
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受 体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N 上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，
OH N
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
如果环状基团太大，R1和R2 为萘基时无活性，可能是立 体位阻妨碍了与受体结合。
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作 用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH
用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
氢溴酸山莨菪碱
CH3
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+
. Br-
克利溴铵 Clidinium Bromide
O
O OH
N+
. Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
石杉碱甲
O
N
CH3
O CH3
O
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
多萘培齐
N CH3
H O
O
OH
. H2SO4 . H2O 2
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
第二节 抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
CH3
H
H O
N (C H 3)3
H 3C O
N (C H 3)3
2.合成
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
H2N
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
HO N
N ON
N
哌仑西平 Pirenzepine
HO N
S N ON
N
替仑西平 Telenzepine
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链 长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长 度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端 的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。
1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉
3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X
也可以是-O-或去掉。
O
N
O
. HCl
OH
O
O OH
N+
. Br-
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
O
O OH
N+ . Br-
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O
O OH
N N
. HCl
O ONa
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
HCl
O
1.酯键：水解
O OH O
O NCH3 OCCH
CH2OH 阿托品 Atropine
R1 N (CH2)n X CR2
R3 M胆碱受体拮抗剂基本结构
NaOH
遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
M受体拮抗剂的构效关系
氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两 个环不一样时活性更好。
均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
O
N
O
. HCl
OH
盐酸贝那替嗪 Benactyzine Hydrochloride
N+ O
. BrO OH
克利溴铵 Clidinium Bromide
O O N+ . Br-
OH
甲溴贝那替嗪 Benactyzine Methobromide
O O N . HCl
➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
OH
H3CO
H O
N
CH3
. HBr
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等
2.副作用可用阿托品对抗
氢溴酸加兰他敏
H N
O
NH2 H3C
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3 Bethanechol Chloride
氯贝胆碱
O
CH3
（ Bethanechol Chloride）
H2N
O
N(CH3)3
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
发展方向 HH33CCN+ CH3
O
CH3
O
O
NCH3 +CH3
.2Cl- .2H2O
O
M1受体拮抗剂
中枢性肌肉松弛药
阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使 骨骼肌松弛。
氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。
氯化琥珀胆碱
2
1 23 4
2`
二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物， 又名司可林
HO PAM
O
+ A c h ES e rO H MAP O P(OR)2
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
NO AChE-Ser-OH+
O
N+ . Br-
O HO
N OSer AChE +
N+ . Br-
C
O H2O AChE-Ser-OH+ N OH
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
丁溴东莨菪碱
CH3 CH3
. Br
H3C
O
O
N
C
H
C
3
H
3
1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
2、显莨菪酸的特征反应
O
3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。
4、口服不吸收，肌注或静注给药。
（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托 哌溴化物
硝酸毛果云香碱
CH3
CH3
➢性质：
N N
H H ** O
. HNO3
1．两个手性碳原子，3S－cis
O
2．酯键：水解和差向异构，失活
3. N1：12.57； N3：7.15
ONa
O
HO
O H 3C
O
O
epimerization
H 3C
N
N H 3C
O
H 3C
NaOH
N N H 3C
N N H 3C
速
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
N+ HO
Choline 3 acetyltransferase
AChE
O
Receptor
N+ O
E
Acetylcholine
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
克利溴铵 Clidinium Bromide
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受 体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N 上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，
OH N
盐酸羟苄利明 Oxyphencyclimine Hydrochloride
如果环状基团太大，R1和R2 为萘基时无活性，可能是立 体位阻妨碍了与受体结合。
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作 用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH
用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
氢溴酸山莨菪碱
CH3