人类基因组计划与后基因组时代
我国参与人类基因组计划的始末
《中国参与人类基因组计划的始末》1、人类基因组计划是什么人类基因组计划HGP(Human Genome Projects)，1985年美国科学家率先提出，1990年正式启动。
美、英、法、德、日和中国科学家共同参与，总价值达30亿美元，它旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组（基因组是一个物种中所有基因的整体组成，人类的基因组约含4万到10万个基因，由约30亿个碱基对组成，分布在细胞核的23对染色体中。
）精确全基因组测序，从整体水平研究基因的位置、基因的结构与功能和基因互作。
全基因组测序（Whole Genome Sequencing），简称WGS。
“全（whole）”指的就是把物种细胞里面完整的基因组序列从第1个DNA开始一直到最后一个DNA，完完整整地检测出来，并排列好，因此这个技术几乎能够鉴定出基因组上任何类型的突变。
对于人类来说，全基因组测序的价值是极大的，它包含了所有基因和生命特征之间的内在关联性，技术含量极高。
2、发起过程●1984年末，犹他州受美国能源部的委托，主持召开会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列的意义。
●1985年中，美国加州举行会议，美国科学家于美国能源部的一次会议中提出HGP草案。
●1986年中，美国新墨西哥州讨论草案的可行性。
与此同时，诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco在《Science》杂志上发表文章提出“研究人类基因组DNA长达三亿多的碱基对序列,发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置,以便于在整体上破译人类遗传信息”。
●1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）拨款550万美元，年末拨款总额近1.66亿美元。
同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。
●1989年美国成立“国家人类基因组研究中心”。
●1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准HGP于10月1日正式启动，拟在15年内至少投入30亿美元，这项计划被誉为生命科学界的“登月计划”，英法德日相继参与。
后基因组
后基因组时代指的是，整个人类基因组计划地完成过程就像一个由粗到细的画图过程，先画好框架，再画草图，再对草图进行加工，越画越细致。
2000年6月26日，参与“国际人类基因组计划”的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组“工作框架图”画好了。
人类基因组“工作框架图”是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。
从这一时刻开始，人类真正认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代――后基因组时代人类基因组计划的由来谈到人类基因计划不得不提到另一个已经失败了的计划――肿瘤十年计划。
这计划是由美国年轻的总统肯尼迪在1961年提出的。
但是，在不惜血本地投入了一百多亿美元，由诺贝尔奖获得者、肿瘤病理学家雷纳托·杜尔贝科带领数百位科学家经过多年研究以后，科学家们发现包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关，而当时的科学手段无法对这一结果进行更深一步的研究。
就这样，耗资巨大的肿瘤计划失败了。
虽然肿瘤计划失败了，但是让人们认识到基因研究是攻克多种疾病的基础，而测出基因的碱基序列又是基因研究的基础。
当时，世界各国有许多的实验室在对自己感兴趣的基因做研究。
1986年3月，杜伯克在美国《科学》杂志上发表了一篇题为《癌症研究的转折点：人类基因组》的文章。
杜伯克说，科学家们面临两种选择：要么“零敲碎打”地从人类基因组中分离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进行全测序，这样大的基础上也应当由世界各国的科学家携手完成。
这一篇敌方后来被称为全人类基因组计划的“标书”，引起了美国政府及世界科学界的极大重视。
由于这一计划要耗用大量的纳税人的钱，所以经历了长达四年的反复论证的过程。
这期间，美国政府还向国民作了许多解释工作，以求获得大众的支持。
这项全民普及教育工作居然做到了让纽约的出租车都能够就该计划侃侃而谈。
1990年10月1日，经美国国会批准，美国HGP式启动，总体计划在15年内投入至少30亿美元进行人类全基因组的分析。
生物信息学与基因组学
HGP的意义
诞生了新学科、新领域
生物信息学 比较基因组学(comparative genomics) 以跨物种、跨群体的DNA序列比较为基础，利用模式 生物与人类基因组之间便码顺序和组成、结构上的同 源性，研究物种起源、进化、基因功能演化、差异表 达和定位、克隆人类疾病基因
人类基因组研究方向
基因组学（genomics）作为一门专门学科。它涵盖以下 几个方面： 结构基因组学，主要研究核酸或蛋白质的结构、定位、 功能及其相互作用；与蛋白质组学内容密切相关。 功能基因组学，主要研究基因的表达、调控、功能及 基因间的相互作用； 比较基因组学, 包括对不同进化阶段生物基因组的比 较研究，也包括不同人种、族群和群体基因组的比较研 究。 药物基因组学、疾病基因组学等分支学科也不断发展 起来。
2. 概念：从整体上研究一个物种的所有基因结构和功能的新科 学。
人类基因组计划（HGP）
人类基因组计划的主要目标是测定人类基因组全序列。人 类基因组DNA由四种核苷酸（A、T、C、G）按一定的顺 序排列而成，基因组所含核苷酸总数为30亿对。
４月末 我国科学家按照国际人类基因组计划的部署， 完成 了１％人类基因组的工作框架图。 ５月 国际人类基因组计划完成时间再度提前，预计 从原定 的２００３年６月提前至２００１年６月。 ５月８日 由德国和日本等国科学家组成的国际科研 小组宣 布，他们已经基本完成了人体第２１对染色体的测 序工作。 ６月２６日 各国科学家公布了人类基因组工作草图。 ２００1年 2月15日 公布了人类基因组全序列及其分析结果， 宣告人类有30,000 - 40,000条编码蛋白质的基因, 仅占人类基因 组序列的1％～5％，成人各种组织中又只有约10％的基因表达 为蛋白质。。
基因组学与后基因组时代
基因组学与后基因组时代基因组学（Genomics）是研究生物体的全部基因组结构与功能的科学领域。
近年来，基因组学在技术和知识的推动下，取得了突破性的进展。
随着高通量测序技术的发展和成本的下降，基因组学逐渐进入了后基因组时代，开创了生命科学研究的新纪元。
一、前基因组时代的开端基因组学诞生于20世纪90年代，当时的研究主要集中在DNA序列分析和基因功能的系统性研究上。
科学家们通过尝试性的方法破译DNA序列中的密码，成功地识别出了像人类基因组这样的复杂生物种类的基因组序列。
这些里程碑式的发现为我们解决许多重大问题铺平了道路，例如揭示人类的进化历程、疾病的发生机制等。
然而，在那个时代，我们对于完整的、全面的基因组研究还远未达到。
二、后基因组时代的来临进入21世纪以来，随着高通量测序技术的问世，基因组学研究的进展取得了巨大的突破。
高通量测序技术能够以前所未有的速度和精准度获取大规模的DNA序列信息，从而改变了我们对基因组的认知。
这种技术的出现，使得科学家们能够更全面、更高效地进行基因组学研究，同时也大大提高了基因组学的可行性和可扩展性。
1. 全基因组测序全基因组测序是高通量测序技术的一项重要应用。
它是指对一个生物体的完整基因组DNA进行测序，从而推动了对基因组的研究。
全基因组测序的发展，不仅加速了新物种的基因组测序工作，还为我们探索生物的进化机制、基因家族的起源等问题提供了更多的证据和材料。
2. 转录组学转录组学是后基因组时代的重要研究手段之一。
通过对不同组织、不同发育阶段或不同环境下的基因表达水平进行系统的研究，我们可以揭示基因在不同条件下的功能和调控机制。
转录组学的研究不仅能够帮助我们理解生命的表达规律，还有助于识别潜在的功能基因和调控元件。
三、基因组学在科学研究中的应用基因组学在科学研究中发挥了重要的作用，为众多领域的研究提供了巨大的支持和推动。
以下是一些基因组学在科学研究中的应用示例：1. 进化生物学基因组学的发展，为进化生物学研究提供了重要的工具和数据资源。
转基因与人类基因组计划
测出来。
导入贮藏蛋白基因的超级羊和超级小鼠
二、转基因食品
1.含义：用转基因生物生产或制造的食品、食品原料以及食 品添加剂等 2.安全性及评价 ⑴潜在危险：转基因生物或产品有可能对生物多样性、生态
环境和人类健康造成威胁
⑵评价①环境安全性：生产转基因食品时应用的转基因生物的 安全性 ②食用安全性：转基因食品经过代谢后可能会产生一些有毒 物质，对人体或动物的健康造成一定危害；转基因食品会不
会度人体肠道中的微生物产生影响。
三、人类基因组计划
基因组：指一个单倍体细胞核中、一个细胞器（如叶绿体、线 粒体）中或一个病毒中所包含的全部DNA（或RNA）分子的总称 基因组可分为核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组、 病毒基因组等，通常所说的基因组是指核基因组 对于二倍体生物而言，若其性别不是由性染色体来决定，则
后基因组时代：在基因组的基础上，研究所有基因的表达、 调控与功能，阐明执行生命活动的全部蛋白质的表达规律和 生物功能。
其基因组就是一个染色体组所包含的全部DNA分子；若其性别
是由性染色体来决定的，则其基因组为一个染色体组和另一条 性染色体上的所有的DNA分子。
人类基因组计划（HGP）：目的是测定人类基因组的全部
DNA序列，解读其中包含的遗传信息。1990年启动，美、英、 德、日、法、中参与，2003年完成。测序结果表明人类基因 组由大约31.647亿个碱基对组成，大概有3-3.5万个基因。
3. 过程
1 获取目的基因
2 体外重组DNA分子
3 重组DNA分子导入受体细胞 通过运载体把目的基因带入受
体细胞内，并使目的基因在受体细 胞内能准确地转录和翻译。 常用方法：显微注射法等 扩增 4 筛选和鉴定 大量的受体细胞接受不多的目的基 因。处理的受体细胞中真正摄入了 目的基因的很少，必须将它从中检 导入
定量蛋白组学-百替生物
分离能力强:可分离出酸/碱性蛋白，小于10KD或大于200KD的蛋白、难溶性蛋白等
结果可靠：定性与定量同步进行，同时给出每一个组分的相对表达水平、分子量和丰富的结构信息；
自动化程度高：液质连用，自动化操作，分析速度快，分离效果好。
只有已知蛋白质的氨基酸序列，才可以对14N/15N标记的蛋白质或肽段的相应质量位移进行预测。由于使用的15N培养基纯度>96%，无法完全置换14N,所以15N标记的肽段在质谱中会有额外的同位素峰。
优点：
缺点：
即细胞培养条件下稳定同位素标记技术(Stable isotope labeling with amino acids in cell culture，SILAC)
割取蛋白质条带，胰蛋白酶消化，质谱分析。
SILAC相对于iCAT有着更高的精确性，而且不需要复杂的化学过程和纯化步骤保证了样品相似的实验条件。
01
然而，SILAC不能用于临床的组织和血液标本。
02
新的生物标记的发现将帮助我们更好地弄清疾病致病机制和预后，用于提高早期诊断的敏感性，找到治疗靶点，弄清药物治疗作用的机制。利用上述定量蛋白组学技术精确定量正常与异常细胞或组织中蛋白质表达水平，进而找出二者的差异，筛选得到与疾病密切相关的差异蛋白，进而确定靶分子，为临床诊断、病理研究、药物筛选、新药开发、新陈代谢研究等提供理论依据。
3
信号强度法：根据一级质谱相关的肽段峰强度（Mass spectral peak intensity）、峰面积（Peak area）、液相色谱保留时间（LC retention time）等信息进行定量分析；
我国参与人类基因组计划的始末
《XX参与人类基因组计划的始末》1、人类基因组计划是什么人类基因组计划HGP（Human Genome Projects） 1985年美国科学家率先提出，1990年正式启动。
美、英、法、德、日和中国科学家共同参与，总价值达30亿美元，它旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组（基因组是一个物种中所有基因的整体组成，人类的基因组约含4万到10万个基因，由约30亿个碱基对组成，分布在细胞核的23对染色体中。
）精确全基因组测序，从整体水平研究基因的位置、基因的结构与功能和基因互作。
全基因组测序（Whole Genome Sequencing，简称WGS 全（whole）” 指的就是把物种细胞里面完整的基因组序列从第1个DNA开始一直到最后一个DNA,完完整整地检测出来，并排列好，因此这个技术几乎能够鉴定出基因组上任何类型的突变。
对于人类来说，全基因组测序的价值是极大的，它包含了所有基因和生命特征之间的内在关联性，技术含量极高。
2、发起过程1984年末，犹他州受美国能源部的委托，主持召开会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列的意义。
1985年中，美国加州举行会议，美国科学家于美国能源部的一次会议中提出HGP草案。
1986年中，美国新墨西哥州讨论草案的可行性。
与此同时，诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco在《Science＞杂志上发表文章提出研究人类基因组DNA 长达三亿多的碱基对序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，以便于在整体上破译人类遗传信息”。
1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）拨款550万美元，年末拨款总额近1.66亿美元。
同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。
1989年美国成立国家人类基因组研究中心”。
1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准HGP于10月1日正式启动，拟在15年内至少投入30亿美元，这项计划被誉为生命科学界的登月计划”英法德日相继参与。
什么是后基因组时代
整个人类基因组计划地完成过程就像一个由粗到细的画图过程，先画好框架，再画草图，再对草图进行加工，越画越细致。2000年6月26日，参与“国际人类基因组计划”的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组“工作框架图”画好了。人类基因组“工作框架图”是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。从这一时刻开始，人类真正认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代――后基因组时代。
人类基因组计划的由来
谈到人类基因计划不得不提到另一个已经失败了的计划――肿瘤十年计划。
这计划是由美国年轻的总统肯尼迪在1961年提出的。但是，在不惜血本地投入了一百多亿美元，由诺贝尔奖获得者、肿瘤病理学家雷纳托·杜尔贝科带领数百位科学家经过多年研究以后，科学家们发现包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关，而当时的科学手段无法对这一结果进行更深一步的研究。就这样，耗资巨大的肿瘤计划失败了。
虽然肿瘤计划失败了，但是让人们认识到基因研究是攻克多种疾病的基础，而测出基因的碱基序列又是基因研究的基础。当时，世界各国有许多的实验室在对自己感兴趣的基因做研究。
1986年3月，杜伯克在美国《科学》杂志上发表了一篇题为《癌症研究的转折点：人类基因组》的文章。杜伯克说，科学家们面临两种选择：要么“零敲碎打”地从人类基因组中分离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进行全测
这一篇敌方后来被称为全人类基因组计划的“标书”，引起了美国政府及世界科学界的极大重视。由于这一计划要耗用大量的纳税人的钱，所以经历了长达四年的反复论证的过程。这期间，美国政府还向国民作了许多解释工作，以求获得大众的支持。这项全民普及教育工作居然做到了让纽约的出租车都能够就该计划侃侃而谈。
第三章_人类基因组计划
20世纪，人类科学历程中的三大研究计划将 永垂史册：
40年代的曼哈顿原子弹计划 60年代的阿波罗登月计划 90的人类基因组计划（生命科学登月计
划）
基因、基因组的概念
基因：是遗传的基本物质和功能单位，DNA序列
中的一段脱氧核苷酸序列，是DNA分子中最小 的 功能单位。或者说，基因是决定一个生物物种的 所有生命现象的最基本的因子。
人类基因组是全人类的共同财富和遗产。人类 基因组序列图不仅奠定了人类认识自我的基石，推 动了生命与医学科学的革命性进展，而且为全人类 的健康带来了福音，使我们向着更加幸福的未来迈 出了意义非凡的一步。 我们向参与“人类基因组计划”的所有工作人 员致以热烈的祝贺！他们的创新与奉献，在科学技 术发展史上书写了光辉的一页；他们的杰出成就， 将永远成为人类历史上的一个里程碑！ 我们积极倡议，全世界来共同庆祝“人类基因 组计划”所取得的科学成就。
HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生
命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存 在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰 老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。 列分析，遗传图、物理图、序列图是最优先考虑的 目标，必须保质保量完成的是DNA序列图。
HGP的主要任务是人类基因组的基因图的构建和序
日本
在美国的推动下于1990年开始的 。
日本对DNA序列图的贡献7％。 但与日本的其它领域的领先地位相比，日本的人类
基因组仍划”成立于1990年年底，诺贝
尔奖金获得者道赛特以自己的奖金建立了“人类多 态性研究中心”。法国民众至少捐助了5000万美元。 “人类多态性研究中心”与相关机构为基因组研究， 主要特点是注重整体基因组、cDNA和自动化。尤 其是第一代物理图与遗传图的构建作出了不可磨灭 的贡献。
人类基因组计划与后基因组时代研究
人类基因组计划与后基因组时代研究人类基因组计划是指20世纪末从1990年开始实施的一个协调全球性的计划，取得了极为重要的科学成果。
该计划的目的是鉴定、测序并分析人类基因组的所有基因，以及解决在生物科学、医学和人类的生命科学领域面临的难题。
通过人类基因组计划，可以加深对人类生物学和机能的基础了解，还可以探索和治疗各种常见疾病和罕见疾病，深入研究复杂疾病，例如肿瘤、心血管疾病、类风湿关节炎、白血病、帕金森病等，并提供新的基因诊断和治疗方法。
人类基因组计划意义深远，是生物科学研究的一座丰硕之山，也是未来医学创新和发展的重要基石。
人类基因组计划结束之后，开启了后基因组时代研究。
后基因组时代研究是基于基因组的科学，各个学科和领域中都开展着相关的研究。
在这个新的时代中，重点是通过比较整个生物南山中不同的基因组，来了解品种差异和物种之间的关系，以及这些差异会影响哪些生物学特征。
这种比较方法是全面的，包括基因表达差异、蛋白质组学、后转录修饰、代谢组学等方面。
研究结果有助于发现更深入的生理学和遗传学知识，特别是生物进化中的分支点和友好关系，这些知识可以为保各种生物种类提供更有效的途径和提高风险评估。
后基因组时代研究主要围绕着以下几个方向：1. 结构与动态重组基因组在不同的细胞阶段或生理状况下，会出现结构和位置上的差异，如基因重组可能导致染色体变异、基因扩增和缩减等。
因此，后基因组时代的研究主要是探究染色质的结构与动态重组的变化机制和功能。
2. 功能修饰基因组修饰是指一类在DNA序列上进行的化学修饰，它具有广泛的作用，可调节基因本身的表达，并影响基因组的稳定性等，这些变化可以代替基因序列的改变产生多样化的运用。
现代技术可以从全基因组角度来描述和比较这些修饰和调控方式。
3. 代谢组学代谢组学通过分析生物体中的生物分子变化，研究人类和动物关于膳食结构和环境压力的适应能力以及基础代谢通路的变化机制。
通过代谢组学，可以更全面地了解生物代谢通路的变化，推断出到底对这些物种的发生所起的作用。
人类自然科学三大计划之基因组
肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵；
艾滋病，疯牛病等新的传染病使人们对未知灾难又有了新的 恐惧。
以上问题很难解决（公认）
人类染色体图示
DNA的双螺旋结构的形成
5´ 3´ 5 ´ 3´
磷酸 核糖
T-A碱基对
碱基
C-G碱基对 3´ 5´
5´
3 ´
DNA 真核生物染色体DNA （2nm）
组装不同层次的结构
核小体链（ 11nm，每个核小体200bp）
纤丝（ 30nm，每圈6个核小体）
突环（ 150nm，每个突环大约75000bp）
玫瑰花结（ 300nm ，6个突环）
螺旋圈（ 700nm，每圈30个玫瑰花）
染色体（ 1400nm，
每个染色体含10个玫瑰花200bp）
遗传信息的基本单位—基因（gene）
最早提出HGP这一设想的美国生物学家、诺贝尔 奖得主Dulbecco在1986年3月7日出版的《Science》杂 志上发表了一篇题为“肿瘤研究的一个转折点： 人类基因组的全序列分析”的短文。 他提出包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因 直接或间接有关，呼吁科学家们联合起来，从整体上 研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列。
9 人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎 动物编码的蛋白质组更复杂
HG P意 义
1 HGP对人类疾病基因研究的贡献 （最重要）
寻 找 遗 传 疾 病 基 因 的 常 规 流 程
2
HGP对生物技术的贡献 ： （1）基因工程药物 （2）诊断和研究试剂产业 （3）对细胞 胚胎工程的推动
3 HGP对制药工业的贡献
2002
完成和发表小鼠基因组初稿 完成和发表水稻基因组初稿 完成大鼠பைடு நூலகம்因组初稿
生物信息学
13
（二）基因组时代的生物信息学
以基因组计划的实施为标志的基因组时代（1990年至2001年） 是生物信息学成为一个较完整的新兴学科并得到高速发 展的时期。这一时期生物信息学确立了自身的研究领域 和学科特征，成为生命科学的热点学科和重要前沿领域 之一。 这一阶段的主要成就包括大分子序列以及表达序列标签 （expressed sequence tag，EST）数据库的高速发展、 BLAST（basic local alignment search tool）和FASTA （fast alignment）等工具软件的研制和相应新算法的提 出、基因的寻找与识别、电子克隆（in silico cloning）技 术等，大大提高了管理和利用海量数据的能力。
16 U. Wash (Hood LAB) 14,15
人类基因组计划准备用15年时 间投入30亿美元，完成人全部 24(22+X+Y)条染色体中3.2×109个 碱基对的序列测定，主要任务包 括做图（遗传图谱＼物理图谱以 及转录图谱的绘制）、测序和基 因识别，其根本任务是解读和破 译生物体的生老病死以及与疾病 相关的遗传信息。
Non-coding DNA 约60% 约40% 分散重复序列
假基因
基因片段
内含子
串联重复序列/ 成簇重复序列
估计10万→最初公布3.5万→目前研究确定2.45万
24
结构基因组学时期
生物信息学的研究
25
主要的数据库资源
核酸序列数据库主要有GenBank, EMBL, DDBJ等. 蛋白质序列数据库主要有SWISS-PROT, PIR, TrEMBL等，
21
我国对人类基因组计划的贡献
No Center Region 1,6,9,10,13,20,22,X (Clones from Wash U) 2,3,4,7,11,15,18,Y 5,16,19 1,2,3,X 21,18,11q 8,21,X Most of 14 3p 10 17,21,X 21, reg of 9 8 2,6,8,22,21 Total 900 250 230 160 50 85 30 50 6.9 6 23 30 2671 2671Mb 11 27 4663Kr 2950Kr 75 Size(Mb) 850 6/1-8/31/99 Actual K 1300 837 865 687 462 136 180 100 12.5 5 40 12 Projected Kr Proj Accum. Genbank Kr 4/1-11/30/99 Mr. 4/99-3/00 941 296 559 461 261 195 32 118 12.5 4200 2900 2300 2100 660 520 180 300 >100 150 40 50 137 110 40 13687Kr >12 8 7.9 6.4 3.1 2.1 1.5 1.4 0.5 0.45 0.3 0.3 0.29 0.23 0.17 32.64Mr 1 Sanger Centre 2 WIBR 3 Wash U 4 JGI 5 Baylor 6 Riken 7 IMB 8 Genoscope 9 U. Wash (Olson) 10 Beijing 11 GTC (Smith) 12 MPIMG 13 GBF 14 Stanford (Davis) 15 Keio
后基因组计划
后基因组计划后基因组计划（Post-Genome Project）是指在完成人类基因组测序工作后，对基因组的功能和调控进行深入研究的计划。
人类基因组计划的完成为后基因组时代的到来奠定了基础，而后基因组计划的开展则是对基因组学研究的深入和拓展。
在这一阶段，研究者们不仅关注基因组的组成和结构，更加关注基因组的功能和调控，以期为人类疾病的预防、诊断和治疗提供更加深入的理论基础和技术支持。
后基因组计划的主要内容包括：1. 基因组功能研究。
基因组的功能研究是后基因组计划的重点之一。
通过对基因组的功能元件（如启动子、转录因子结合位点等）的鉴定和功能分析，可以揭示基因组中各种基因的表达调控机制，进而深入理解基因在生命活动中的作用和调控网络。
同时，基因组的功能研究也为疾病的发病机制和治疗靶点的发现提供重要的信息和依据。
2. 基因组调控研究。
基因组的调控研究是后基因组计划的另一重要内容。
通过对基因组调控元件（如miRNA、染色质结构等）的研究，可以揭示基因组的调控网络和调控机制，进而深入理解基因组在细胞分化、发育、代谢等生命活动中的作用和调控过程。
基因组调控研究也为疾病的发病机制和治疗靶点的发现提供重要的信息和依据。
3. 基因组与环境的相互作用研究。
基因组与环境的相互作用是后基因组计划的又一重要内容。
通过对基因组与环境因素（如营养、毒物、放射线等）相互作用的研究，可以揭示个体基因组对环境的适应性和敏感性，进而深入理解基因组在环境适应和疾病易感性中的作用和调控机制。
基因组与环境的相互作用研究也为个性化医学和预防保健提供重要的信息和依据。
4. 基因组学技术的发展与应用。
基因组学技术的发展与应用是后基因组计划的支撑和保障。
随着高通量测序技术、单细胞测序技术、表观遗传学技术等的不断发展和应用，基因组学研究的深度和广度得到了极大的拓展，为后基因组计划的开展提供了强大的技术支持和保障。
总之，后基因组计划的开展将为基因组学研究的深入和拓展提供重要的机遇和挑战，也将为人类疾病的预防、诊断和治疗提供更加深入的理论基础和技术支持。
人类基因组计划(HGP)的提出及重大意义
已成为生命科学领域的第一项庞大工程。
划”之后的第三大科学计划。 １．鉴定人类全部基因，揭开人类生命的奥秘 基因组学是从整体上研究一个物种的所有基因结构和
功能的新科学。，它将从整体上揭示生物活动规律的奥秘。 人类基因组ＤＮＡ序列共有３０亿个碱基对，但控制人类性 状的基因仅占全序列的３—５％（约６—１０万个基因），迄 今，已鉴定的人类基因约有４万个。目前，科学家们正在 碱基测序的基础上，致力于开展对碱基如何组成基因和人 类全部基因的位置、结构和功能的研究。这项工程最终可
4hgp将带动生物制药产业迅速崛起hgp的实施使人类在了解致病遗传机理和发现新基因药企业已在基因药物领域展开前所未有的竞争不惜投入床还需数年时间但从一个肥胖基因价值可达9000万美元中不难看出人们已经特别关注与人类健康相关的各种致病基因的开发和应用
万方数据
床还需数年时间，但从一个肥胖基因价值可达９０万美元 企业已在基因药物领域展开前所未有的竞争，不惜投入 ＨＧＰ的实施使人类在了解致病遗传机理和发现新基因
［１０］Ｇ（Ｄ蹴ｌｏｗＰ．Ｎａｔ Ｇｅ舱￡，１９９７，１６（３）：２０９—２１０．
［１１ Ｊ Ａ陆ｎｇｅｒ Ｓ ｅｔ ａ１．Ｃ毗Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄ神，１９９ｒ７，７（３）：４１０—４１５． ［１２］郭晓华．人类基因组计划研究概论［Ｍ］．沈阳；辽宁大学出版社，２００２（１）
Ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｓｉｔｉ锄ａｎｄ ｔｈｅ ｉＩＩｌｐｏｒｔ：ｍｔ ｓｉ｛蛐ｎｃａＩｌｃｅ ｏｆ Ｈ哪锄Ｇ曲伽鹏Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＨＧＰ）
数学、物理化学、信息和材料科学的综合交叉，生物化 与汁算机应用的相互交叉，推动了生物信息学的飞速发展。 分析与鉴定技术等方面的研究火如荼，带动了生物科学 组、模式生物与比较学人类基因组多样性、药 类外延目标的后基因组计划正在兴起：蛋白质
人类后基因组时代
分析、蛋白质相互作用预测等领域。
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三代测序技术原理及优势
PacBio SMRT测序
采用零模波导孔技术，实现单分子实时测序，具有长读长和直接检测碱基修饰的优势。
Oxford Nanopore MinION测序
利用纳米孔测序技术，通过检测DNA分子通过纳米孔时的电流变化来读取序列信息，具有便携、 实时、长读长的优势。
三代测序技术优势
长读长可跨越复杂区域和重复序列，直接检测碱基修饰可揭示表观遗传学信息，实时测序可实现 动态监测和现场应用。
根据患者表观遗传特征，制定 个性化治疗方案，提高治疗效 果。
疾病预防
通过表观遗传学手段，预测疾 病风险，制定预防措施。
05 精准医学与个体化治疗策 略
精准医学概念及其在临床实践中意义
精准医学定义
精准医学是一种基于个体基因、环境 和生活方式等信息的医疗模式，旨在 为每个患者提供个性化、高效的诊疗 方案。
注重基因功能的研究，强调多组学、系统生物学 的研究方法，关注基因与环境、表型的相互作用。
3
技术发展对后基因组时代的影响
高通量测序、质谱、蛋白质组学等技术的发展， 为后基因组时代的研究提供了有力支持。
研究意义与前景展望
01
后基因组时代对生物医学研究的意义
揭示了人类生命的奥秘，为疾病的预防、诊断和治疗提供了新的思路和
囊性纤维化治疗
囊性纤维化是一种由CFTR基因突变引起的遗传性疾病。通过CRISPR-Cas9技术 ，可以修复患者细胞内的CFTR基因突变，恢复其正常功能，从而治疗囊性纤维 化。
人类基因组计划与后基因组时代
人类基因组计划与后基因组时代人类基因组计划是一项旨在确定人类基因组序列的国际性计划，该计划于2003年完成。
基因组计划的成功标志着我们进入了基因组时代，也就是通过对基因组进行研究来解决生命科学中的许多问题。
然而，随着基因组学技术的不断进展，我们正在逐渐进入一个新的时代 - 后基因组时代。
在基因组时代，我们主要关注基因组的编码DNA区域，即使这些区域只占人类基因组总大小的1-2％。
这些编码区域决定了生命中的许多基本特征和性状。
然而，在后基因组时代，我们正在研究一些基因组以外的因素，如表观遗传学和蛋白质组学等。
这些因素对基因表达和生命过程的调节具有重要的影响。
尽管基因组时代的成功，我们必须承认，基因组对于人类行为和健康的影响如初阶段那样具有限制性。
虽然几乎每个人都有一个类似的基因组标准参考序列，但每个人的基因组都有一些独特的性质。
例如，在同一基因的两个人之间的变异可以在细胞类型和时间点之间的差异中导致不同的物理表型。
后基因组时代将有望解决这些限制性因素，因为它将提供各种表观遗传和细胞学方法的更广泛应用。
后基因组时代还将带来许多令人兴奋的新技术。
例如，单细胞测序技术将允许我们了解每个细胞的基因组序列，从而获得对细胞类型和网络的更深入的理解。
另一个例子是环境基因组学，它会研究人类与环境之间的相互作用，从而促进我们对健康和疾病的理解。
后基因组时代也将改变我们对基因编辑的理解。
传统的基因编辑技术（如CRISPR / Cas9）仅限于单个基因的编辑。
在后基因组时代，我们将有可能同时编辑整个基因组，通过更深入地了解基因组的复杂性和功能来做到这一点。
总之，人类基因组计划的成功标志着我们进入了一个新的时代- 基因组时代。
在这个时代，我们主要关注基因组的编码区域并解决了生命科学中的许多问题。
然而，随着技术的不断进展，我们正在进入后基因组时代，它将提供更广泛的表观遗传和细胞学方法的应用以及单细胞测序技术和环境基因组学等技术的发展。
人类基因组计划的启示与展望
人类基因组计划的启示与展望20世纪90年代末，人类基因组计划正式启动，标志着人类科学和技术迈入了新的里程碑。
在15年的时间里，国际上共同合作，最终完成了人类所有基因的测序。
这个项目不仅对基因学、医学等领域产生了巨大影响，还深刻影响了我们对自身及生命的认识。
一、人类基因组计划的意义人类基因组计划最初的目标是测序人类基因组，并通过比较不同个体之间的遗传差异来寻找与疾病相关的基因。
该计划的最终成果是人类基因组三亿多个碱基的测序图，这一成果具有重大的科学和社会价值。
首先，人类基因组计划的完成，推动了基因组学的迅猛发展。
基因组学涉及到基因、DNA、RNA、蛋白质等许多方面的内容，它是现代生命科学的一个重要分支，对生物学、医学、农业等各个领域都有巨大作用。
其次，人类基因组计划的成功，使我们对生命的本质有了更全面深入的认识。
它揭示了生命的起源、演化和多样性；为探究人的思维、行为、生长发育、免疫系统、疾病等提供了深刻的基础；为制定更好的医疗和健康政策提供了可靠的科学依据。
最后，人类基因组计划的开展在推动共享生物学等公共科学资源建设，加强国际合作，促进科学和技术的全球发展方面具有积极的示范作用。
该计划使得全世界的科学家汇聚在一起，共同解决一个重大的科学难题，不仅培育了合作文化，也加速了各国间的科学交流和创新合作。
二、人类基因组计划的启示其一、生命是共性与多样性的统一体人类基因组计划研究确认了人类的基因组由约30亿个DNA碱基组成，而所有的人类个体之间基因组的相似度超过99.9%。
人类的遗传多样性中，99%的特征是共性，仅有1%的固有特征在全人群中表现出彼此差异。
这个事实表明，“共通”和“个别”这两种侧面是同等重要的，它凸显了生命具有一个统一体性和多样性的两个方面。
对于生物多样性而言，基因组计划提供了相当重要的参考数据。
目前，人类基因组计划下属的1000 基因组计划正在试图揭示所有物种的基因组序列，并将致力于研究生物多样性的起源、演化和功能。
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人类基因组计划与后基因组时代3骆建新1 郑崛村133 马用信2 张思仲2(1第三军医大学成都军医学院生物化学与分子生物学教研室 成都 6100832四川大学华西医学中心附属第一医院医学遗传室 成都 610041)摘要 2003年4月14日生命科学诞生了一个新的重要里程碑,人类基因组计划完成,后基因组时代正式来临。
着重介绍了人类基因组计划的提出、目标与任务、实施与进展等方面的基本情况,讨论了后基因组时代的时间界定,分析展望了后基因组时代与人类基因组计划密切相关的生物信息学、功能基因组学、蛋白质组学、药物基因组学等几个重要研究领域。
关键词 人类基因组计划 后基因组时代收稿日期:20032102293四川省杰出青年基金资助项目(03Z Q0262056)33通讯作者,电子信箱:juecunz @ 2003年4月14日,美国人类基因组研究项目首席科学家C ollins F 博士在华盛顿隆重宣布:人类基因组序列图绘制成功,人类基因组计划(human genome project ,HG P )的所有目标全部实现。
这标志“人类基因组计划”胜利完成和“后基因组时代”(post genome era ,PGE )正式来临,在举世庆祝“DNA 双螺旋结构”提出50周年之际,生命科学诞生了一个新的里程碑。
HG P 被誉为可与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”相媲美的伟大系统工程,是人类第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质DNA 的全球性合作计划。
人类基因组序列图的成功绘制是科学史上最伟大的成就之一,奠定了人类认识自我的重要基石,推动了生命与医学科学的革命性进展。
在后基因组时代,生命科学关注的范围越来越大,涉及的问题越来越复杂,采用的技术越来越高,取得的成就将越来越多,生命科学及其相关科学将大有作为。
1 人类基因组计划111 HGP 的提出HG P 的提出有两个重要背景。
其一,美国(1945年)在日本广岛和长崎投掷的两颗原子弹导致大量幸存者遭受大剂量核辐射,造成受害者DNA 结构严重破坏,基因大量突变。
美国能源部(Department of Energy ,DOE )用了30多年时间研究“核辐射对人类基因突变作用”,未取得实质的突破性进展,受害者已表现出明显的突变性状,但检测不出其基因突变与对照组存在显著性差异。
1984年12月,受美国能源部和国际预防环境诱变剂和致癌剂委员会的委托,犹他大学的White R 教授在美国犹他州的阿尔塔组织召开了一个小型学术会议[1]。
主要目的是研讨寻找有效检测人类基因突变的新方法,分析研究核辐射对人类基因突变的作用。
与会者普遍认为解决该问题的最好办法是测定受害者及其后代的全基因组序列,并且,首先测定出人类基因组全序列作为“参考文本”。
这是历史上第一次提到“测定人类基因组全序列”。
其二,美国于1975年投资巨额启动的“肿瘤十年计划”基本上以失败告终[2]。
1985年,美国DOE 在加利福尼亚州的圣克鲁兹会议上第一次对“测定人类基因组全序列”进行了认真讨论,形成了“人类基因组计划”草案,由Delisi C 和Smith D 负责可行性论证。
1986年3月,在美国新墨西哥州的圣菲会议上进一步讨论了该计划的可行性;1986年3月7日,著名的诺贝尔奖获得者Dulbecco [3]在Science 杂志上发表题为“癌症研究的转折点—测定人类基因组序列”的文章,高瞻远瞩地率先向世界公开提出人类基因组计划。
Dulbecco 在详细讨论癌症研究进展的基础上阐明了测定人类基因组序列的意义,指出不能继续用“零敲碎打”的方法来了解人类的基因,应当从整体上研究和分析人类基因组及其序列,并倡导全世界有能力的科学家共同完成这一国际性第23卷第11期中 国 生 物 工 程 杂 志CHI NA BI OTECH NO LOGY2003年11月大课题。
1986年5月,美国能源部HG P负责人Smith D在冷泉港会议上正式宣布了“人类基因组启动计划”。
1986年8月,美国国家科学研究委员会(National Research C ouncil,NRC)成立了15人专家小组,负责起草一份人类基因组计划的专题报告。
1988年2月,一份题为“人类基因组的作图和测序”的专题报告提交给了美国国会。
美国国会能源和商业委员会下属的技术评估办公室(O ffice of T echnology Assessment,OT A)就实施该计划的科学和医学价值、所需经费和资助方式、政府各部门和私人机构之间的协调工作以及国际合作与美国在生物技术上的竞争优势等进行了专题研究,并向美国国会提交了一份专题报告,报告指出:HG P势在必行,而且时机已经成熟。
此时,拥有雄厚研究实力的生命科学家团体但从未实施过大科学研究的美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)也开始考虑人类基因组测序的问题,并于1988年10月与DOE签署了一项谅解备忘录,联合资助HG P。
1988年11月美国国会批准DOE和NIH 共同负责HG P。
HG P的提出引起了全世界的强烈反响,不仅推动了美国,也推动了全世界HG P的发展。
1987年初,美国DOE和NIH为“人类基因组计划”下拨了550万美元的启动经费(全年1166亿美元);1988年9月,美国NIH成立了“人类基因组研究室”(1989年10月改名为“国家人类基因组研究中心”,1997年1月改名为“国家人类基因组研究所”,诺贝尔奖金获得者、“DNA分子双螺旋模型”提出者Waston J 任第一任主任。
此外,英国(1989年)、法国(1990年)、日本(1990年)、中国(1993年)、德国(1995年)等国家和地区也开始启动了各自的基因组计划。
1988年4月,在MaK usick V等科学家的倡导下还成立了国际人类基因组组织(Human G enome Organization,H UG O),主要负责协调各国科学家共同完成HG P。
HG P的雄心大、规模大、难度大、花钱多,社会大众、政府部门、科学家及其它各界人士都存在不少反对意见,人类基因组计划引起了激烈的大讨论、大辩论[4]。
经过几年的大讨论、大辩论,人类基因组计划不断成熟、完善。
1990年10月1日美国国会正式批准启动人类基因组计划,计划投入30亿美元的资金在15年内完成人类基因组的分析研究,全世界免费共享所有研究成果。
112 HGP目标与任务1990年,HG P正式启动时提出了“通过国际合作,在15年内(1990～2005年)投入30亿美元,完成人类全部24条(22条常染色体和X、Y性染色体)染色体的核苷酸(3×109bp)序列分析,构建详细的人类基因组遗传图谱和物理图谱,确定人类DNA的全部核苷酸序列,定位约10万个基因,并对其它生物进行类似研究”的总体目标,并制定了具体的五年计划(1990～1995年)。
1993年,HG P在广泛征求意见的基础上对计划做了适当修订,制定了第二个五年计划(1993～1998年)[5],包括人类基因组图谱的构建与序列分析;基因的鉴定;基因组研究技术的建立、创新与改进;模式生物基因组的作图和测序;信息系统的建立、信息的储存、处理及相应软件的开发;人类基因组计划有关的伦理、法律和社会问题的研究;研究人员的培训、技术转让及产业开发;研究计划的外延9项内容。
对原计划作了4个方面的调整:(1)从序列分析到基因组制图,即在大规模测序之前先作图(遗传图谱和物理图谱)并构建供测序的克隆片段重叠,即相互重叠并覆盖整个基因组的DNA克隆片段;(2)从序列分析和制图到基因鉴定,即在全基因组分析全盘考虑的同时,分离和鉴定具有重要功能、与重要疾病相关的基因;(3)从人类“基因组”计划到人类“cDNA 计划”,将“cDNA”计划作为人类基因组整体计划的一个组成部分;(4)从人类基因组到模式生物基因组,重点研究大肠杆菌(4Mb)、酵母(15Mb)、果蝇(120Mb)、小鼠(15Mb)等模式生物,建立新技术,积累经验,为人类基因的功能鉴定提供线索。
1998年,HG P制定第三个五年计划(1998～2003年)[6],对HG P内容再次作了调整,主要目标是:(1)得到标记间距为1厘摩的遗传图谱;(2)得到至少有30万个序列标记位点(STS)的物理图谱;(3)2001年得到人类基因组序列的“草稿”,2003年得到“定稿”;(4)测序能力要达到每年500Mb,每个碱基对的分析费用要少于25美分,支持毛细管阵列电泳、DNA芯片等的测序技术的发展;(5)增加测定人类基因组变异的内容,得到10万个作图定位了的单核苷酸多态性(S NP);(6)得到所有基因的全长cDNA;(7)发展在基因组水平上分析生物功能的技术;(8)完成重点模式生物的全基因组序列。
113 HGP实施与进展11311 研究策略 人类基因组全序列分析分两大88中 国 生 物 工 程 杂 志第23卷步骤:即制图(mapping)和测序(sequencing),全过程分为4个阶段(可交叉进行):(1)构建1cM的遗传图;(2)构建物理图;(3)建立重叠克隆系;(4)完成核苷酸顺序测定。
HG P最终将绘制出4张图谱,即得到遗传图谱、物理图谱、序列图谱和转录图谱,从分子水平上揭示出人体的奥秘。
遗传图谱和物理图谱:遗传图谱(genetic map)也称连锁图谱(linkage map),是指通过测量不同性状一起遗传(连锁)的频率而建立的反映基因遗传效应的图谱,即通过计算连锁的遗传标志的重组率,以重组率的大小反映遗传标志间的相对距离绘制遗传图谱(1厘摩表示重组率为1%)。
HG P利用高度多态性的遗传标记,如简单串联重复序列(short tandem repeat,STR)和单核苷酸多态性(single nucleotide polym orphism,S NP)标志构建遗传图谱;物理图谱(physical map)是通过测定遗传标志的排列顺序与位置而绘制成的,包括限制性酶切图谱、DNA克隆片段重叠群图、序列标签图以及表达基因的特征性序列标记图等。
HG P在整个基因组染色体每隔一定距离标上序列标签位点(sequence tagged site,STS)之后,小不等的DNA片段,以酵母人工染色体(yeast artficial chrom os ome,Y AC)或细菌人工染色体(bacterial artficial chrom os ome,BAC)等作为“载体”构建Y AC或BAC邻接克隆系,确定相邻STS间的物理联系,绘制以Mb、kb、bp为图距的人类全基因组物理图谱。
序列图谱(sequence map)与转录图谱(transcriptional map):序列图谱是人类基因组在分子水平上最高层次、最为详尽的物理图。