第一章 化学药物合成路线的设计方法PPT课件
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药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物工艺路线
在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互 作用有明显的差异。
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
（－）分子对（＋）分子的关系
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药物工艺路线
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种 类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一 个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－ 分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
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药物工艺路线
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混 合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
点
解
度
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
药物工艺路线
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的 分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时， 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形 成在计量学意义上的真正的化合物。
PPT文档演模板
药物工艺路线
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
（－）分子对（＋）分子的关系
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药物工艺路线
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种 类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一 个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－ 分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
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药物工艺路线
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混 合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
点
解
度
0
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100 50
100％ （＋）
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0
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100 50
100％ （＋）
0％
（－）
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
药物工艺路线
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的 分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时， 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形 成在计量学意义上的真正的化合物。
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药物工艺路线
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
药物设计合成PPT课件
8
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药物合成设计教程-修1PPT课件
1.1 合成设计的意义
➢ 合成设计(有机合成的方法论)：在有机合成的具体工 作中对拟采用的种种方法和步骤进行分析、评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线；
➢ 合成路线是合成工作者为待合成的目标化合物所拟定 的合成方案。
1.1 合成设计的意义
➢ 在进行有机合成实验之前制定一个合理的规划： 逻辑思维---对已知方法归纳、演绎、分析和综合； 创造性思维---新化合物、新路线、新方法；
➢ 1964年E.J. Corey首次提出“合成子法”，之后于1967 年提出反合成分析和设计的概念以及一些相关原则；
➢ Turner、Warren等相继从不同角度对合成设计方法作 了进一步阐述；
➢ 发展电子计算机辅助合成分析和路线设计，并逐步形 成为有机合成的一种重要方法学。
1.3 本课程涉及内容
N M e2
N
Na C2H5O H
Br2
+
(1) N aO H
N M e2 B r (2) C l
130 oC
Br
HBr
H2S O4
N M e2
CrO3
OH
N M e2 O
N M e2 N M e2
1.2 合成设计概念的提出和发展
➢ 20世纪60~70年代，合成化学家们开始总结合成的规律 和合成设计等问题；
1.1 合成设计的意义
NaNO2
Zn
CH3COCH3
H3C
CH3COCH2CO2C2H5 HOAc
CH3COCHCO2C2H5 NO
CH3COCHCO2C2H5 NH2
HOAc
H5C2O2C
N H
CH3
H3C
D
Br
N
《药物设计合成》PPT课件
逆合成分析过程包括：
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
药物合成工艺[1]_PPT幻灯片
![药物合成工艺[1]_PPT幻灯片](https://img.taocdn.com/s3/m/75efbb0dce2f0066f43322c7.png)
（二）溶剂对反应速度、反应方向、和 产品构型的影响
1，溶剂对反应速度的影响 2，溶剂对反应方向的影响 3，溶剂对产品构型的影响 4，溶剂极性对互变异构平衡的影响
（三）重结晶溶剂的选择 1单一溶剂 2生产上避免使用的溶剂 3生产上限制使用的溶剂 4混合溶剂结晶法
反应温度和压力
化学反应的总收率是各不反应之和 串联式反应和汇聚式反应 汇聚式更符合生产要求，且总收率也高
ABA - BCA - B - CDA - B - C - D
ABC A -B -C
D ,E ,F
G ,H ,I,J
D -E -F G -H -I-J
D -E -F -G -H -I-J
A -B -C -D -E -F -G -H -I-J
化学制药工艺 实例
塞来昔布的生产工艺
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
1，概述 2，合成路线 3，生产工艺及原理
OO
CF3 +
H2N O O
H3C
NHNH2.HCl
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
CH3
CH3 H3C
O O CF3
O CH3
H3C
OO CF3
+ C F C 3 O O H C H 2O 5 H
利用率高价廉易得所谓利用率包括化学结构中骨架和功能基的利用程度取决于原辅料的骨架和功能基的利用程度原材料的供应问题原辅材料的更换和合成步骤改原辅材料的更换和合成步骤改变变更换原辅材料和改变合成步骤是选择工艺路线的重要工作之一是生产企业间竞争的重要内容制药工艺的研究与优化概述概述制药工艺要求原料易得操作简单反应时间短收率高产品纯度高三废各步反应条件的优化是为了加快反应速度提高收率制药工艺的优化是研究有关反应条件对反应速度收率及反应终点的控制和产物的后处理概述概述通常采取单因素平行法多因素正交实验法和均匀设计法影响制药工艺条件的因素
药物合成反应(全) PPT
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
巴比妥（Barbital）的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
药物合成与设计PPT课件
药物合成与设计PPT课件
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
药物合成技术ppt课件
创新性： 化合物的创新、合成路线创新
反应设计创新、工艺条件创新
ppt课件
10
第一节、药物合成技术的研究对象和内容
一、研究对象
药物合成技术是研究药物的合成路线、合成原理、工业 生产过程及实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科。
二、研究的具体内容
具有一定生理活性、可作为结 构改造的模型，从而获得预期
托 品 经 典 合 成 法 （ 20
步
Hale Waihona Puke 反ppt课件25
2、合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
托 品 三 步 合 成 法
ppt课件
26
3、科学设计时期
20世纪60年代 E.J.Corey提出反合成分析，从合成的目标 分子出发，根据其结构特征和对合成的反应的知识进行逻辑分 析，并利用其经验和推理艺术，最后巧妙的设计出合成路线。
×100%
③选择性：各种主副产物中，主产物所占比例或百分率。
选择性 =
主反应生成量折算成原料量 反应消耗的原料量
×
100%
收率 = 转化率 × 选择性
ppt课件
13
④总收率：各步收率的连乘积。
线性法：原料经连续的几步反应获得产物的方法。
A B AB C ABC D ABCD E ABCDE F ABCDEF 总收率 = (90%)5 = 59%
4、高级仪器的使用加速化学药物合成的速度
带有高级计算机的仪器的发明，使得分离、分析手段不断提高，特别 是分析方法进一步的微量化与“分子生物化”，他们将使化学合成药物 的质量更加提高，开发速度进一步加快。
5、组合化学技术应用
组合化学技术应用在获得新化合物分子上，是仿生学的一种发展，它 将一些基本小分子装配成不同的组合，从而建立起具有大量化合物的化 学分子库，结合高通量筛选，在本世纪里将会寻找到具有活性的先导化 合物。
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20
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
11
第二节 设计药物合成路线的方法 酮基布洛芬
12
第二节 设计药物合成路线的方法
查尔酮
7
第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.3 新药生产或老工艺革新
❖ 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
14
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化 反应、缩合反应等等。
❖ 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可
由咪唑的亚胺基与卤烷通
过烷基化反应形成。
Cl C6H5 N N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
关键：经济性、现实性和绿色环保。
8
第二节 设计药物合成路线的方法
主环与 基 主本 环骨 形架 成架 方组 法 合 或方 基式 本
工艺路 线设 计
药物合
功能基 功 一能 侧基 链和和 侧引 链入 形次 成序 方法
9
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化 学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
咪唑
2-5
15
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
16
第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
C l
C l
C O O C2 H5 2C 6H 6B r,M g,乙 醚
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
Cl COC6H5
18
第二节 设计药物合成路线的方法
19
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
O
黄连素
N+ Cl-
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
N+
1/2H2SO4
OCH3
H3CO H3CO
N+ OH-
巴马汀
OCH3 OCH3
N
延胡索乙素
OCH3
酮基布洛芬
13
第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.1 类型反应法
❖ 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
❖ 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。
❖ 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合成
难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
2
第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造
❖药物剖析的方法：
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先 分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
10
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法 第三节 药物工艺路线的评价与选择
1
第一节 设计药物合成路线的目的
❖ 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。
❖ 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
+
N
ClO4-
OMe
OMe
21
第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
CHO
O O
+
OMe
O
NH2
OMe
O
活性 镍
N
HCl
OMe
OMe
O
CHO O
CHO ， HCOOH
O
HN
O
OMe
N + ClOMe
OMe
盐酸 黄 连 素 22
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
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第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
11
第二节 设计药物合成路线的方法 酮基布洛芬
12
第二节 设计药物合成路线的方法
查尔酮
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第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.3 新药生产或老工艺革新
❖ 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
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第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化 反应、缩合反应等等。
❖ 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可
由咪唑的亚胺基与卤烷通
过烷基化反应形成。
Cl C6H5 N N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
关键：经济性、现实性和绿色环保。
8
第二节 设计药物合成路线的方法
主环与 基 主本 环骨 形架 成架 方组 法 合 或方 基式 本
工艺路 线设 计
药物合
功能基 功 一能 侧基 链和和 侧引 链入 形次 成序 方法
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第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化 学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
咪唑
2-5
15
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
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第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
C l
C l
C O O C2 H5 2C 6H 6B r,M g,乙 醚
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
Cl COC6H5
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第二节 设计药物合成路线的方法
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第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
O
黄连素
N+ Cl-
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
N+
1/2H2SO4
OCH3
H3CO H3CO
N+ OH-
巴马汀
OCH3 OCH3
N
延胡索乙素
OCH3
酮基布洛芬
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第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.1 类型反应法
❖ 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
❖ 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。
❖ 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合成
难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
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第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造
❖药物剖析的方法：
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先 分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
10
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法 第三节 药物工艺路线的评价与选择
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第一节 设计药物合成路线的目的
❖ 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。
❖ 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
+
N
ClO4-
OMe
OMe
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第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
CHO
O O
+
OMe
O
NH2
OMe
O
活性 镍
N
HCl
OMe
OMe
O
CHO O
CHO ， HCOOH
O
HN
O
OMe
N + ClOMe
OMe
盐酸 黄 连 素 22