第一章 化学药物合成路线的设计方法PPT课件
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查尔酮
7
第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.3 新药生产或老工艺革新
❖ 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
关键：经济性、现实性和绿色环保。
8
第二节 设计药物合成路线的方法
主环与 基 主本 环骨 形架 成架 方组 法 合 或方 基式 本
工艺路 线设 计
药物合
功能基 功 一能 侧基 链和和 侧引 链入 形次 成序 方法
9
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化 学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成路线的目的
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
Cl COC6H5
18
第二节 设计药物合成路线的方法
19
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
O
黄连素
N+ Cl-
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
N+
1/2H2SO4
OCH3
H3CO H3CO
N+ OH-
巴马汀
OCH3 OCH3
N
延胡索乙素
OCH3
❖药物剖析的方法：
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先 分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
10
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。
咪唑
2-5
15
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
16
第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
C l
C l
C O O C2 H5 2C 6H 6B r,M g,乙 醚
酮基布洛芬
13
第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.1 类型反应法
❖ 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
❖ 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。
❖ 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
20
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
Hale Waihona Puke BaiduOMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
11
第二节 设计药物合成路线的方法 酮基布洛芬
12
第二节 设计药物合成路线的方法
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法 第三节 药物工艺路线的评价与选择
1
第一节 设计药物合成路线的目的
❖ 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。
❖ 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
+
N
ClO4-
OMe
OMe
21
第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
CHO
O O
+
OMe
O
NH2
OMe
O
活性 镍
N
HCl
OMe
OMe
O
CHO O
CHO ， HCOOH
O
HN
O
OMe
N + ClOMe
OMe
盐酸 黄 连 素 22
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合成
难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
2
第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造
14
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化 反应、缩合反应等等。
❖ 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可
由咪唑的亚胺基与卤烷通
过烷基化反应形成。
Cl C6H5 N N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
C6 H O 5 HS O C l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
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第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.3 新药生产或老工艺革新
❖ 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
关键：经济性、现实性和绿色环保。
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第二节 设计药物合成路线的方法
主环与 基 主本 环骨 形架 成架 方组 法 合 或方 基式 本
工艺路 线设 计
药物合
功能基 功 一能 侧基 链和和 侧引 链入 形次 成序 方法
9
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化 学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成路线的目的
C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
Cl COC6H5
18
第二节 设计药物合成路线的方法
19
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
O
黄连素
N+ Cl-
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
N+
1/2H2SO4
OCH3
H3CO H3CO
N+ OH-
巴马汀
OCH3 OCH3
N
延胡索乙素
OCH3
❖药物剖析的方法：
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先 分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
10
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。
咪唑
2-5
15
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
16
第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
C l
C l
C O O C2 H5 2C 6H 6B r,M g,乙 醚
酮基布洛芬
13
第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.1 类型反应法
❖ 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
❖ 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。
❖ 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
20
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
Hale Waihona Puke BaiduOMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
11
第二节 设计药物合成路线的方法 酮基布洛芬
12
第二节 设计药物合成路线的方法
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法 第三节 药物工艺路线的评价与选择
1
第一节 设计药物合成路线的目的
❖ 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。
❖ 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
+
N
ClO4-
OMe
OMe
21
第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
CHO
O O
+
OMe
O
NH2
OMe
O
活性 镍
N
HCl
OMe
OMe
O
CHO O
CHO ， HCOOH
O
HN
O
OMe
N + ClOMe
OMe
盐酸 黄 连 素 22
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合成
难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
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第一节 设计药物合成路线的目的
1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造
14
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化 反应、缩合反应等等。
❖ 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可
由咪唑的亚胺基与卤烷通
过烷基化反应形成。
Cl C6H5 N N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
C6 H O 5 HS O C l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3