皮肤结构与药物经皮吸收过程
药物如何进入身体的肌肤
药物如何进入身体的肌肤
药物透皮吸收进人体循环主要有两条途径。
1)透过角质层和表皮进人真皮，被毛细血竹吸收进人体循环。
在这条途径中，药物穿透角质层有两种方式，即直接穿透角质细胞膜(经细胞途径)和经角质细胞间隙。
皮肤的吸收一般是药物直接透过角质层，由于角质层细胞扩散阻力大，所以药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。
药物穿透表皮角质层，直达基底层达到全身性治疗效应。
一旦通过角质层，药物分子就能进人生长表皮和真皮层。
当药物到达有血管分布的真皮层后，就能被吸收进人体循环.
2)经附属器官吸收，即汗腺、毛囊、皮脂腺。
毛囊和汗腺只占皮肤表面的极小部分，不是重要因素。
在药物透过开始时，药物首先透过皮肤附属器吸收，当药物经皮达稳态后，此途径的作用可被忽略。
而对于一些离子型水溶性大分子药物来说，由于难以透过富含脂质的角质层，表皮途径透过率很低，则主要通过该途径吸收。
总之，药物的经皮吸收除受皮肤生理结构的因素影响外，还受药物和纂质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响，且在吸收初期主要受附属器官的影响。
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药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂发布人：圣才学习网发布日期：2010-06-12 08:12 共6人浏览[大] [中] [小]药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂☆☆☆☆考点1：经皮吸收制剂概述1．经皮吸收制剂的概念经皮吸收制剂，双称透皮给药系统（TDDS、TDS），透皮治疗系统（TTS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入体循环、产生全身治疗作用的控释给药剂型。
2．TTS的特点（优点）（1）可避免肝脏的首关效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；（2）可以减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用；（4）使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。
3．TTS的缺点（1）由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
4．TTS的基本组成TTS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层，它们的作用分别是：（1）背衬层。
一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9μm，可防止药物流失和潮解。
（2）药物储库。
由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。
（3）控释膜。
一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。
（4）粘附层。
由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。
（5）保护层。
为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。
5．TTS的质量要求皮肤贴片应外观整洁，冲切口光滑，无锋利的边缘，性质稳定，无刺激性，有均匀一致的应用面积。
☆☆☆考点2：TTS的类型TTS可分储库型和骨架型两大类。
储库型经皮吸收制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。
骨架型经皮吸收制剂是指药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的释放速率。
经皮给药
经皮给药是药物通过皮肤给药方法的一种新方法，药物应用于皮肤上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环, 产生全身或局部治疗作用。
通常文献上称为经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, 简称TTS)或经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS)。
经皮给药制剂可以是软膏、硬膏、贴片，还可以是膜剂、涂剂和气雾剂等。
经皮给药的新制剂一般是指皮肤贴片（patch），而广义的经皮给药系统可以包括以上这些经皮给药制剂。
下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。
经皮给药系统的研究主要集中于心血管药物、抗组织胺药、平喘药、非甾体抗炎镇痛药和激素类药物，除了已上市的药物之外，正在研究开发的有噻吗洛尔、布拉洛尔、氯苯那敏、阿扎他定、曲普立啶、普萘洛尔、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。
二、皮肤的结构特点皮肤由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneous tissue）三部分组成，此外还有汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。
表皮由内向外可分为五层，即基层（stratum germinativum）、棘层（stratum spinosum，prickle cell layer）、粒层（stratum granulosum，granular layer）、透明层（stratum lucidum）和角质层（stratum corneum），如图2所示，其中表皮中的角质层性质与其它各层有较大差异，是药物透皮吸收的主要屏障，而表皮的其它四层统称为活性表皮。
图2 皮肤结构模式图（一）表皮表皮由各种形态、大小不同的上皮细胞构成，这些细胞从基层发育而成，该层细胞不断地进行分裂、产生新的细胞，逐渐向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层，这个过程即为角化过程。
角化过程的后一阶段，粒层细胞的细胞核趋向退化，其它结构消失，变为扁平角质细胞，最后脱离体表。
经皮吸收制剂
3. 氮酮类及其同系物：
4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂
5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类
6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
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二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1. 处方前工作 2. 处方设计与实验室评价 3. 临床评价与生产
使用清洁方便，便于安装
供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置.
挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发
接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接 受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观 察与采样
皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害
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体外经皮吸收的研究
经皮吸收制剂既可起局部治疗作用也可以起全身治
疗作用。
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2. TDDS优点
1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活，提高了疗效；
2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效 果，减少了胃肠给药的副作用；
3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺 应性；
4）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差 异和个体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
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二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
非口服给药的不同给药途径
第一节注射给药(parenteral drug delivery注射剂得定义、特点注射剂类型：灭菌溶液乳状液混悬液无菌粉末浓溶液一、吸收部位与吸收途径1、静脉注射Intravenous (IV): 1 to 1000 ml药物以注射得形式几乎可以对任意器官给药,但最常见得注射给药途径有:静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射与脊髓腔注射等注射速度要求：医疗事故发生得常见原因刺激性要求：渗透压，pH, 药物注射容量要求：小于50ml，静脉滴注>100ml 一般为水溶液,也可以就是乳剂(体积限制)。
静脉注射其生物利用度可瞧作为100%，实际上在注射结束得同时，血药浓度已达最高,但就是存在“肺首过效应”2、动脉注射: Intra-arterial (IA)将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程与肺首过效应。
可使药物靶向特殊组织或器官。
较少使用。
3、 Intramuscular (IM):就是将药物注射到骨骼肌中。
肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位得结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物得起效比静脉注射稍慢。
肌肉注射(im、)具有吸收过程，吸收迅速丰富得毛细血管（1mm2 1000根毛细管），血流量丰富具有肺首过效应吸收转运方式：被动转运，毛细血管壁具有微孔得脂质膜，药物以扩散与滤过方式转运吸收: 水溶性药物<脂溶性药物,孔隙只占毛细血管总面积1%；分子量很大得药物只能以淋巴系统为主要吸收途径。
注射容量要求：2～5ml注射溶媒：水、油、复合溶媒、乳浊液或混悬液肌内注射部位与疗效有关,注射部位血流量愈大,吸收愈多药物吸收程度与静脉注射相当4、皮下注射(s、c、)将药物注射到疏松得皮下组织中。
由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。
需延长药物作用时间时可采用皮下注射。
毛细血管及血流量低于肌肉，吸收速度较肌肉慢；可以延长药物作用时间:胰岛素,局部麻醉药注射容量要求：1～2ml 刺激性要求：丰富得神经末梢5、Intradermal:皮内注射 diagnostic testing0、05 ml½ inch, 25 to 26 gauge needleShould be isotonic6、皮内注射(i、c、)将药物注入真皮下。
药物对皮肤的毒性作用
药物对皮肤的毒性作用知识总结概念：药物对皮肤的毒性作用是指药物对皮肤的直接损伤和药物通过皮肤吸收产生的全身中毒。
药物对皮肤毒性作用的形态与生理学基础皮肤的组织形态学皮肤由表皮和真皮两层组成，两层紧密结合，借皮下组织与深部的组织相连，此外，皮肤内还有附属器官及丰富的血管、淋巴管、神经。
皮肤的结构主要为表皮、真皮、皮肤附属器官。
1、表皮：表皮主要有多层角质形成细胞按一定顺序排列组成，分为5层，由深至浅分别为，基底层，棘层，颗粒层，透明层，角质层。
无血管分布。
表皮和真皮间的基膜带，具有渗透和屏障作用。
当发生损伤时，炎症细胞通过其进入表皮。
2、真皮：位于表皮下方，分为乳头层和网织层，二者无明确界限。
3、皮肤附属器官：包括毛、皮脂腺、汗腺、甲四个主要部分。
皮肤的生理学基础皮肤的主要功能有屏障功能、吸收功能、感觉功能、体温调节功能、代谢功能、免疫功能、和分泌排泄功能。
药物经皮肤的吸收过程药物经皮肤的吸收途径有两条：（1）经表皮屏障吸收途径：这是主要的吸收途径，其主要障碍是角质层。
药物可经两种途径扩散通过角质层：通过细胞间隙扩散；通过细胞膜扩散。
（2）经附属器官吸收途径：次要途径。
药物经表皮屏障吸收的过程包括两相：（1）渗透相：药物透过表皮进入真皮。
以简单扩散方式为主，非脂溶性物质不易通过。
（2）吸收相：药物经表皮基膜带抵达真皮后转入毛细血管。
药物扩散速度主要取决于其的水溶性和血流量以及组织液和淋巴液的流动速度。
因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。
药物经皮吸收的影响因素主要有三个方面，即药物的理化性质、皮肤的结构和部位、外界环境因素。
此外，机体的遗传背景、年龄、性别、种族、患病状态、神经因子、食物结构以及药物治疗情况等，也能影响外源物的吸收。
药物对皮肤的毒性类型药物接触不同药物可产生不同的毒效应，有的毒作用仅限于皮肤本身，有的则会影响到皮肤附属器官，有的经皮肤吸收产生全身中毒反应。
其他给药途径发挥治疗作用时也会引起皮肤黏膜的损伤。
透皮给药系统概论
透皮给药系统概论一透皮给药系统的概念、特点、发展1 概念透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,简称TDDS,TTS）：指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
2 特点（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。
（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。
（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。
（4）使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
3 发展自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。
近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。
目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。
同时对TTS的研究也作了大量的工作。
硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
为了使更多的药物能经皮给药，目前国内外学者对TTS研究的重要内容是：（l）对TTS的基础材料的研究；（2）药物透皮吸收机理的研究；（3）寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。
二透皮给药系统的分类及组成1 复合膜型复合膜型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成。
大多数药物吸收的机理_概述及解释说明
大多数药物吸收的机理概述及解释说明1. 引言1.1 概述药物吸收机理是研究药物在体内被吸收进入循环系统的过程及其相关机制的一门科学。
对于大多数药物而言，吸收是实现治疗效果的首要步骤之一。
了解和掌握药物吸收机理对于合理用药和优化治疗效果具有重要意义。
1.2 文章结构本文将逐步介绍药物吸收机理的基本概念、影响药物吸收的因素以及药物吸收过程的分类。
随后，文章将详细探讨药物吸收的主要机制，包括经皮途径、肠道途径和静脉途径等。
最后，在解释和说明药物吸收机理时，我们将着重介绍主动转运和被动扩散这两个重要的机制，并举例分析pH依赖性吸收机制和卡介苗在肺结核治疗中的应用。
1.3 目的通过本文对大多数药物吸收机理进行概述和解释说明，旨在帮助读者深入了解不同途径下的药物吸收特点，掌握药物吸收机制的基本知识，从而为合理用药提供科学依据。
此外，我们将探讨未来药物吸收研究的发展方向和应用前景。
通过阅读本文，读者将能够全面了解和理解药物吸收机理这一重要领域的相关知识，为进一步深入研究和应用提供基础和指导。
（以上为文章“1. 引言”部分的内容）2. 药物吸收机理的基本概念：2.1 定义：药物吸收是指药物从给药部位进入体内循环系统的过程。
在这个过程中，药物要经过一系列的转运和传递步骤，最终到达目标组织或器官，发挥治疗效果。
2.2 影响药物吸收的因素：药物吸收受多种因素影响，包括给药部位、给药方式、药物性质以及个体差异等。
其中最重要的因素是给药部位和给药方式。
不同的给药部位和方式会导致药物吸收速度和程度的差异。
2.3 药物吸收过程的分类：根据药物分子在体内的穿透情况，主要将药物吸收过程分为三类：经皮途径、肠道途径和静脉途径。
a) 经皮途径：经皮吸收是指通过皮肤直接或间接地将药物输送到血液循环中。
这种途径可以应用于外用制剂或局部治疗。
b) 肠道途径：药物通过口服被送入胃肠道，经过肠壁的吸收进入循环系统。
这是最常用、最方便的给药方式。
经皮给药系统.解析
五、药物在皮肤内的扩散动力学
Fick定律
第四节 影响经皮吸收的因素
一、药物性质
１. 药物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBT D = ───── 6πηr
２. 熔点 ３. 溶解度与分配系数 4. 分子形式
二、生理因素
种族与个体差异 皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋
脂肪酸及 其酯
渗入角质层脂质，影响其有 油酸，肉豆蔻 序排列；降低角质层脂质双 水杨酸，雌二醇， 酸异丙酯，丙 分子层的相转变温度；引进 芬太尼，硝酸甘油， 角质层脂质固-液相分离和晶 二醇二壬酸酯， 肝素，吲哚美辛 癸二酸二乙酯 型转变；增加药物在角质层 的分配 月桂醇硫酸钠， 氟灭酸，水杨酸 泊洛沙姆 使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配 作为溶剂增加药物在角质层 的溶解度；脱去角质层脂质； 渗入角质层脂质，影响其排 列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 物-组织间结合；增加并用的 其他渗透促进剂在角质层的 分配
胺类
尿素，十二烷 基-N，N-二甲 氨基乙酯
5-氟尿嘧啶
促进角质层水化，在角质层 形成亲水性孔道；破坏角质 层脂质结构
酰胺类
二甲基甲酰胺， 咖啡因，正辛醇， 二甲基乙酰胺 氢化可的松
低浓度时分配进入角蛋白区， 高浓度时影响角质层脂质的 流动性 将药物形成包合物，提高溶 解度，并可把药物分子传递 到皮肤表面
铝箔及 纸复合 膜
硝酸甘 油 硝酸异 Frandol 山梨醇 Co. 可乐定 Catapres TTS 芬太尼 Duragesi c
胶粘剂分 聚氯乙 塑化聚氟乙烯 散 烯 胶粘剂分 聚酯 散 膜控 聚酯 含药压敏胶
丙烯酸酯 硅纸 压敏胶 微孔聚丙 烯膜 聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物 聚异丁烯 硅纸 压敏胶 硅酮压敏 胶
药剂学-第二十一章 经皮吸收制剂
第二十一章经皮吸收制剂一、概念与名词解释1．经皮传递系统3．渗透促进剂(Enhancer)6．压敏胶(Pressure．sensitive adhesive，PSA)二、填空题1．体外渗透性实验常用的试验装置有扩散池、扩散池、扩散池。
2．药物透过速率的计算公式为J=A·C S·K·D／h，选出下列字母相应的物理意义：C S；K ；D ；h3．皮肤的基本生理结构：皮肤的结构主要分为四个层，从外至里分为、、和。
和合称表皮。
4．药物透皮吸收的主要途径是通过细胞间隙，疏水的是药物渗透的限速屏障。
三、单项选择题1．经皮给药系统中主要的剂型为A．软膏剂B．贴剂C．涂剂D．气雾剂2．在美国第一个上市的透皮吸收制剂为A.东莨菪碱B．硝酸甘油C．雌二醇D．烟碱3．经皮吸收制剂中药物适宜的辛醇／水分配系数的对数值为A．2～5 B．1～4 C．1～5 D．2～64．进行体外渗透试验时，采用下列哪种实验装置可以对透皮吸收机制进行更好的评价?A．水平式扩散池B．Franz扩散池 C.立式扩散池D．流动扩散池5．经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞后时间，计算公式为A．t=h2／3KD B．t= h2／3D C．t=h／6KD D．t= h2／6D6．贴剂应保持下列四种力的大小关系A．黏着力>胶黏剂的内聚力>黏附力>快黏力B．黏附力>快黏力>黏着力>胶黏剂的内聚力C．黏附力>胶黏剂的内聚力>黏着力>快黏力D．黏着力>黏附力>胶黏剂的内聚力>快黏力7．为保证。
TDDS给药的有效性、安全性，并达到特定的控释目的，必须对药物的通透性和经皮渗透性进行全面的研究。
获得药物透皮吸收数据的唯一体外方法是A．溶出度实验B．崩解实验C．融变实验D．经皮渗透性实验8．在皮肤的基本生理结构中，是药物经皮吸收的主要屏障部分为A．角质层B．活性表皮C．真皮D．皮下脂肪组织四、问答题1．简要叙述经皮给药制剂的优缺点。
漏槽条件
经皮给药的药物选择
选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性。 药物在胃肠道的降解、通过胃肠道黏膜与肝脏 的首过效应、生物半衰期短和需要长期给药为 应该考虑的主要因素 假如从临床考虑某个药物制成经皮给药系统， 一个最重要的条件是药物剂量小
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 角质层： 2. 生长表皮： 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等 皮肤附属器：毛囊、汗腺、
药物在皮肤内的转移
透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管， 转移至体循环 药物在角质层转移→角质层扩散→由角质层向下 层组织转移→在生长表皮和真皮中扩散→被真皮 上部毛细血管吸收→向体循环转移 此为药物经皮吸收的主要途径
体外经皮吸收的研究
透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个 TDDS 室之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他 膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受 池填装接受介质。（图见教材P435）
体外经皮渗透研究
设计扩散池应考虑的因素： 设计扩散池应考虑的因素： 所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、 所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可 能对某些药物有较强的吸附能力 使用清洁方便， 使用清洁方便，便于安装 供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置. 供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置 挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发 接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件， 接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接 受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障， 受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观 察与采样 皮肤夹在供应室与接受室之间， 皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害
经皮给药系统详述
进入组织或体液循环的方法 • 有显著的促透作用 • 药物量消耗大、导入机体的药量相对较小 • 不能精确计算导入量，需要有专门仪器
离子导入贴片
• 离子导入贴片
离子导入是用利用电场的驱动作用，增加药物的经皮渗透速 率的一种方法。在离子导入系统中，一对很接近的电极被置于皮肤 上，在皮肤和下面的毛细血管间建立了一个电极电位。离子导入法 可有效地扩大能经皮转运的化合物的范围，包括蛋白质类和肽类。 因为电流可以被开、关和改变，所以离子导入能被快速发动和取消， 使药物的转运被很好地控制和调整。
• 今后10 — 15年内，有1/3的现用药将采用透皮吸收制剂.
二.经皮给药促渗技术研究进展
皮肤的基本生理结构
经皮渗透吸收途径
完整表皮 药物
角质层、真皮
毛细血管 体循环
皮夫附属器 药物
毛囊、皮脂腺、 汗腺
体循环
化学方法
• 前体药物(Pro - drug) : 主要通过适当的衍生化改变药物的溶解特性等 理化性质,使药物易于渗透进入皮肤;待前体药物进入人体后,再经相 应酶的代谢产生活性成分,从而达到治疗目的。
经皮给药应用
• 经皮给药在ERT中的应用 • ERT（estrogen replacement therapy）雌激素替代疗法 已有60年的历
史。大量研究表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松症，老年 性痴呆症，心血管疾病都有防治作用。
经皮给药应用
• 临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50℅，骨折，骨疏松危险降低60℅。 • 然而ERT相关的癌变发生率增加一直是影响起普及的重要因素，从长期临床统
药剂学笔记及练习题和答案(四)完
药剂学笔记及练习题和答案(四)完X型题1．减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有A．制成溶解度小的酯和盐 B．控制粒子大小C．溶剂化 D．将药物包藏于溶蚀性骨架中E．将药物包藏于亲水性胶体物质中(答案ABDE)2．口服缓释制剂可采用的制备方法有A．增大水溶性药物的粒径 B．与高分子化合物生成难溶性盐C．包衣 D．微囊化 E．将药物包藏于溶蚀性骨架中(答案CDE)3．适合制成缓释或控释制剂的药物有A．硝酸甘油 B．苯妥英钠C．地高辛 D．茶碱E．盐酸地尔硫卓(答案DE)4．骨架型缓、控制制剂包括A．骨架片B．压制片 C．泡腾片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE)5．下列哪些属缓、控释制剂A．胃内滞留片B．植入剂 C．分散片D．骨架片 E．渗透泵片(答案ABDE)第13章经皮吸收制剂一、概述1、经皮吸收制剂的概念与特点1）概念：将制剂应用于皮肤上，其中的药物透过角质层，进入真皮和皮下脂肪，由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环、产生全身治疗作用的过程称为经皮吸收或透皮吸收。
常称为透皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称TTS）。
2）经皮吸收制剂具有以下优点：①可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；②可以减少给药次数：③可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷理象，降低毒副作用；④使用方便，可随时给药或中断给药。
2、 TTS的基本组成（1）背衬层：可防止药物流失和潮解。
（2）药物储库：其组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。
（3）控释膜：成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。
（4）粘附层：粘合剂等组成。
（5）保护层：附加的塑料保护薄膜。
二、 TTS的类型（目前在生产及临床应用的）1）膜控释型2）复合膜型3）黏胶分散型4）聚合物骨架型5）微储库型三、药物的经皮吸收1、药物的经皮吸收过程与途径1）.药物的经皮吸收过程：主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。
皮肤结构与药物经皮吸收过程
再生周期
角质层
颗粒层
表皮细胞
有棘层
基底层
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老化
成熟 新生
10
再生周期
新生表皮细胞，在基底层分裂繁殖到开始角化(新陈代谢) 12－19天
表皮细胞从基底层逐渐向外推移，到达角质层的周期 14天左右
已经老化死亡的角质细胞堆积在角质层直到脱落
完整版pt
14天左右
11
真皮
真皮的网状层
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防止外界异物侵入 防止内部水分流失 防止细菌感染
完整版pt
5
表皮--透明层
无生命力、无色、无核的细胞 层
只有存在于手掌、脚掌 不容易藏污纳垢 控制皮肤水分，防止水分流失 皮肤在这层开始萎缩老化
完整版pt
透明层
6
表皮--颗粒层
由2－5层排列紧密的有核细胞组成 细胞呈现扁形拱状长条模样 是正在退化，慢慢接近死亡的老化细胞，逐渐向角质层演变
在膜内外成分之间的平衡分 配也影响药物分子的顺利通过。
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皮肤附属器官途径
药物通过皮肤附属器的穿透速率要 比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表 面所占的面积只有0.1%作用，因此不是 药物经皮吸收的主要途径。
当药物渗透开始时，药物首先通过 皮肤附属器途径吸收，当药物通过表皮 途径到达血液循环后，药物经皮渗透达 稳态，则附属器途径的作用可被忽略。
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真皮
当皮肤划伤深及真皮时，会产生疼痛，皮肤会出血。创伤修复过程中 纤维组织大量增生，伤愈后会留瘢痕。
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皮下组织
位于皮肤最深层，存在真皮层与肌肉、骨骼之间
存在着纤维组织，期间有 着蜂窝般的无数脂肪细胞 能够储存营养、储藏能量， 防止体内热量不受外界影 响 抵御外界压力与冲击，保 护内部机体结构
《药剂学Ⅱ》课件6经皮给药系统
• 经皮给药的发展
– 膏药
古代中国
– “狗皮膏药”
– 1974，东莨菪碱经皮给药系统（Transderm-scop, 晕车贴） -里程碑
– 1981，硝酸甘油贴剂的上市
– 最近三十年的著名品种
• 东莨菪碱贴剂
• 硝酸甘油贴剂
• 可乐定贴剂
• 芬太尼
• 睾酮
• 烟碱（戒烟贴）
5
其他3%
缓控释制剂 13%
– 作用
• 离子导入 • 电渗析 • 电流诱导
– 特点
• 离子型和大分子药物 • 精确调节电流控制释药速度 • 需要特殊装置
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31
32
• 镇痛泵
– IONSYS ™ – 芬太尼
• 影响离子导入有效性的因素
– 药物的解离性质 – 药物浓度 – 介质pH值 – 电流
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• 电致孔导入法（Electroporation）
经皮给药系统 Transdermal Drug Delivery System
内容
• 概述 • 经皮制剂的分类 • 经皮制剂的吸收 • 经皮吸收促进剂 • 促进经皮吸收的新技术 • 经皮制剂的设计 • 经皮制剂的制备 • 经皮制剂的质量评价
2
概述
• 经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery systems，TDDS）
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• 微针法（microneedles）
– 是一种新型的经皮给药方式，以铬沉积于硅 片上，应用氟/氧化学为基础的控制等离子体 进行深度蚀刻而成的一种微细针簇，足够穿 透皮肤角质层，但又不足以触及神经，所以 不会有疼痛感觉
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• 生物可降解微针
– 羧甲基纤维素钠 – PLGA – 海藻酸钠 – PVP/PVA
2016年生物药剂学 第三章 非口服给药的吸收
第二节 皮肤给药
皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治
疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防
提供一种简单、方便和有效的给药方式。 皮肤给药常用的剂型有哪些？
第二节 皮肤给药
一、皮肤的结构与药物的转运
1.皮肤的基本生理结构
角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层 毛发 皮脂腺 汗腺
表皮 真皮
第二节 皮肤给药
（二）剂型因素
1.药物理化性质 分子大小：＜600 脂溶性：
油/水分配系数大，易透过； 太大，积聚于角质层
pKa值：分子型易透过
第二节 皮肤给药
2.给药系统性质
※药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。 ※基质对药物的亲和力不应太大。 ※脂质体促透 ※溶解与分散药物的介质的影响： 介质与药物的亲和力 ※给药系统的pH值 ※给药系统的表面积：调节给药剂量
生物进入深层组织的天然生理屏障。 酶降解屏障：酯酶、糖酶、磷酸酯酶。
第三节 黏膜给药
（二）影响口腔粘膜吸收的因素
生理因素
☆吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细 胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 ☆舌下＞颊＞牙龈＞腭 ☆药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 ☆对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 ☆唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短
第一节 注射给药
（2）混悬型注射剂
注射后药物微粒沉积在注射部位 药物被吸收前需经过溶出与扩散过程，吸收较慢 药物在组织的溶出是限速过程 助悬剂影响药物吸收 Iv、ia或ip注射含粒径为0.1～0.2μm固体微粒的水混
悬液后，微粒被动靶向,在肝、脾等器官富集
油混悬液一般采用im注射,药物的吸收可长达数星期 至数月
第三节 黏膜给药
一、口腔粘膜给药
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表皮--透明层
无生命力、无色、无核的细胞层
只有存在于手掌、脚掌 不容易藏污纳垢 控制皮肤水分，防止水分流失 皮肤在这层开始萎缩老化
透明层
表皮--颗粒层
由2－5层排列紧密的有核细胞组成 细胞呈现扁形拱状长条模样 是正在退化，慢慢接近死亡的老化细胞，逐渐向角质层演变
保护作用
防止外界异物侵入 抑制内部水分的蒸发 折射光线，减少紫外线射入
老化 成熟 新生
再生周期
新生表皮细胞，在基底层分裂繁殖到开始角化(新陈代谢) 12－19天
表皮细胞从基底层逐渐向外推移，到达角质层的周期 14天左右
已经老化死亡的角质细胞堆积在角质层直到脱落 14天左右
真皮
真皮的网状层
真皮
当皮肤划伤深及真皮时，会产生疼痛，皮肤会出血。创伤修复过程中 纤维组织大量增生，伤愈后会留瘢痕。
当药物渗透开始时，药物首先通过 皮肤附属器途径吸收，当药物通过表皮 途径到达血液循环后，药物经皮渗透达 稳态，则附属器途径的作用可被忽略。
对于一些离子型药物及水溶性大分 子，由于难以通过富含类脂的角质层， 表皮途径的渗透速率很慢，因此通过皮 肤附属器途径的吸收液是重要的。在离 子导入过程中，皮肤附属器是离子型药 物通过皮肤的主要通道。
皮肤生理和病理条件
4．其他因素： (1)皮肤水合程度皮肤的角质层可被水合，即角质细胞与水分亲合，
跟水分结合后使细胞体积膨大，角质层肿胀疏松。这是因为角质细胞 膜实际上是一层半透性渗透膜，当含水量增加时，膜孔直径增大，组 织紧密性降低，形成孔隙，使药物的渗透吸收增加。
(2)皮肤温度皮肤温度升高时吸收能力增加，这是由于温度增加使 皮肤血管扩张，血流速度加快，使已透人组织内的物质弥散速度加快 所致。
4、分子形式：
即药物的解离状态，合适的经皮给药系统表皮内pH值为4．2～5．6， 真皮内pH值为7．4左右，根据药物的pKa调节系统介质的pH，使其 离子型和非离子型的比例有利于提高药物渗透性。
经皮给药系统
1、剂型的影响
不同给药系统的剂型在很大 程度上能够影响到药物的释放性 和靶向性。药物越容易从给药系 统中释放，就越有利于其透皮吸 收。一般凝胶剂、乳剂型软膏中 的药物释放较快，骨架型经皮贴 片中药物释放较慢。
腺体分泌皮脂， 柔软皮肤表面防
经导管进入毛囊，止受损
再经毛孔排到皮 形成皮脂膜，可
肤表面
以滋润皮肤、毛
发，防止皮肤水
分蒸发而干燥
皮脂膜
形成 由皮肤皮脂腺分泌的油
脂，和汗腺分泌的汗液混合 乳化而成的薄膜，又称“酸 性保护膜”
结构特点 呈透明状 呈弱酸性（PH值：4.5－6.5）
作用 防止细菌侵入，有一定的抑菌、杀菌作用 防止水分流失，控制水分含量 润泽肌肤、软化角质，防止皮肤干裂
--基底层 每一个表皮细胞都起源于此，是 皮肤细胞的“发源地”。含黑色素细胞，产 生黑色素的多少决定肌肤颜色。
表皮--角质层
是表皮最外层，是表皮细胞的表面 由4－8层扁平的无核老化细胞堆积而成 表皮细胞在角质层形成皮屑状态脱离 手掌、脚掌角质层最厚，眼睑最薄
保护作用
防止外界异物侵入 防止内部水分流失 防止细菌感染
穿过细胞 通过细胞间
毛囊、 皮脂腺
汗腺
活性表皮层
真皮层 毛细血管吸收
体循环
表皮途径
药物在角质层的扩散途径有两种： ①通过细胞间隙扩散； ②穿过细胞（通过细胞膜和细胞）扩散
细胞间隙扩散
药物分子主要由细胞间扩散通过细胞间隙，细胞间隙药物的扩散是角 质层药物扩散质的限速过程。
角质层细胞间是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水 部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极 性药物分子经角质层细胞间的水性区渗透，而非极性药物分子经由疏 水区渗透。
小汗腺
出生时就存在
除唇红、指甲等处广泛 分布全身
大ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ腺
青春期生长
多为腋窝、乳晕、大腿 内侧根部
从汗孔分泌汗液 汗液透明、无味
从毛孔分泌汗液 汗液浑浊、粘腻、有异味
能够帮助调节体温
分泌体液
皮脂腺
皮脂腺
表皮细胞在角化过程中所产生的脂肪质 分泌油脂，参予形成皮脂膜
分布
分泌
作用
除手掌、脚 掌外皮脂腺分 布全身，头面 部最多
表皮--有棘层
位于颗粒层之下，是表皮最厚的一层 由5－10有核细胞组成，是细胞成熟的过程 细胞呈现多面体，表面有如刺状突起
表皮--基底层
表皮的最下层，与真皮层紧密相连，由一层呈圆柱状细胞构成
基底层的细胞，是构成表皮每 一层细胞的母体，决定皮肤的 自我修复功能
再生周期
角质层
颗粒层
表皮细胞
有棘层
基底层
细胞途径
角质层细胞膜不是类脂双分 子层结构，而是一种致密交联的 蛋白网状结构，物质的扩散较为 困难，在细胞膜内充满了排列整 齐的微丝角蛋白和丝蛋白，也不 利于药物的扩散。
在膜内外成分之间的平衡分 配也影响药物分子的顺利通过。
皮肤附属器官途径
药物通过皮肤附属器的穿透速率要 比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表 面所占的面积只有0.1%作用，因此不是 药物经皮吸收的主要途径。
皮下组织
位于皮肤最深层，存在真皮层与肌肉、骨骼之间
存在着纤维组织，期间有 着蜂窝般的无数脂肪细胞 能够储存营养、储藏能量， 防止体内热量不受外界影 响 抵御外界压力与冲击，保 护内部机体结构
皮肤附属器官
皮脂腺 皮脂膜
汗腺
汗腺
分泌汗液， 大部分会在表面蒸发 调节体温，参与皮脂膜的形成 使角质层更加柔软，易脱落
皮肤的作用
药物经皮吸收过程
药物在皮肤内的转运途径
药物通过皮肤渗透进入体循环有两个途径，分别为表皮途径与皮肤附属 器官途径。
表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入
体循环，是药物经皮吸收的主要途径。
皮肤附属器 官途径
通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收
药物在皮肤内的转运途径
通过表皮
角质层
药物从给药系统中释放 皮肤表面的皮脂层 通过附属器
经皮给药系统
皮肤生理和病理条件
1、年龄和性别差异：
新生儿与成人的皮肤通透性几乎相同，新生儿药物透皮吸收的增 加与新生儿体表面积和体重比例有关，伴随体重增加，体表面积也在 增加，新生儿每单位体重的相对体表面积比成人大7倍，这样由于吸收 的组织浓度在婴幼儿比成人高，因此导致全身中毒的危险性亦要比成 人大得多，就此点而言注意药物的用量是很重要的。另外，男女性别 之间的皮肤吸收几无差异。
皮肤结构与药物经皮吸 收过程
皮肤结构
皮肤结构
表皮层
真皮层
2
1
皮脂腺
皮下组织
毛囊
汗腺
淋巴管
汗腺
1胶原纤维 2弹性纤维
神经纤维 血管
脂肪细胞
皮肤结构彩图
表皮
--角质层 防水、防菌，保护作用 --透明层 控制皮肤水分，管制水分流失 --颗粒层 防止异物侵入，过滤紫外线 --棘层 具有细胞分裂增殖能力
渗透相与吸收相
经表皮屏障吸收，分为渗透相与吸收相两相：
渗透相： 途径：经表皮吸收 方式：简单扩散（大多数药物） 脂溶性药物容易通过
吸收相：
途径：进入真皮血管
扩散速度：药物的水溶性
血流量
动速度
组织液和淋巴液的
影响药物经皮吸收的因素
影响药物经皮吸收的因素
因素
药物的理化性质 经皮给药系统 皮肤的生理和病理条件
皮肤生理和病理条件
3、病理因素： (1)皮肤损伤皮肤由于机械，物理，化学创伤等损伤，破坏了皮肤
结构，不同程度地损伤了角质层的屏障作用，致使吸收途径敞开，对 药物的吸收明显增加。如湿疹、溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至 数十倍的增加。
(2)炎症皮肤发生炎症时血流加快，经表皮到真皮的药物很快被移 去，使表皮与深层组织间的药物浓度差距加大，促使药物更易透入。
药物的理化性质
1、药物分子大小和形状： 药物分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小，分子量>600的 物质已较难通过角质层。因此做成经皮吸收的药物一般要求分子量 <500~1000。 2、熔点：
低熔点药物易于渗透通过皮肤，一般要求熔点<150~200℃。
药物的理化性质
3、溶解度与分配系数：
药物的油／水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一。 脂溶性大的药物易通过角质层，药物穿过角质层后进入活性表皮继 而被吸收，因活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以分配进 入活性表皮，所以药物穿过皮肤的透皮系数与油／水分配系数往往 呈抛物线关系，即透皮系数开始随油／水分配系数的增大而增大， 但油／水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。