奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展

奥美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。

在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H

2

受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H+/K+-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。

奥美拉唑 omeprazole

IUPAC命名：(RS)-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1H-苯并咪唑

化学式：C

17H

19

N

3

O

3

S

奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。

奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类 PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI 口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6 周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH 保持在4.0 以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min 内，可整日有

效控制胃酸。每日口服1 次Zegerid 40 mg 除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH 4.1，24h 内为pH4.7)。

奥美拉唑的临床药理与应用：

1 药代动力学

OME口服后一般在l～3h选到血浆峰浓度。单剂量口服OME的生物利用度为35 ，重复给药7d后，生物利用度可增至60 。OME在血浆中清除很快．清除半衰期一般在lh内。OME主要经肝脏完全代谢后排出．约有80 的代谢物经尿捧出．约l8 (iv)、J9 (p。)由粪便排出在人体OME的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥荚拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于OME的1 。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，OME 的血浆清除半衰期延长(2．O9～3．52h)．而肾功能损害时，血浆OME清除无明显变化。食物可推迟OME的吸收。

2 药教学

OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+/K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡．在其受抑制时．作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制。由于OME 是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+/K+-ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜中H+/K+-ATP酶酶硫醇作用．形成酶抑制物复合体。使其失去活性。口服OME20mg．24h内仅1／B H+/K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME 抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME40mg．服药后 1h胃酸抑制率为56 ，每日口服30mg，连续服药1wk．基础胃酸捧出量(BAO)抑制率为99．0 ，高峰酸捧出量(PAO)抑制率为98．4％十二指腑溃疡(Du)患者，每日口服20mg，连续服药Jwk．24h胃内H 活性抑制率为90 ．所以有根强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服用OME 患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4wk后，可增加23 (13％～ 30 )，服药6wk，平均可增加44％ (30 ～67 )。这是OME与H。受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用 OME使H+/K+-ATP酶活性受到抑制后．增加了K+ 与C1在胃粘膜细胞内外的传导，即增加了细胞内K+ 之外逸，使粘膜电位(PD)显著增加，从而使粘膜屏障功能受到保护。提示OME在细胞稳定性上有积极作用，亦是OME能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。用OME后42 ～88 患者幽门螺杆菌(HP)能转田，机理不明，是否是它改变了胃腔内环境使HP不利生长或本身有杀菌作用，尚待研究。

3 临床应用

OME口服20rng／d．对消化性溃疡的愈合率．报道略有不同对DU，2wk愈合率为78．5 ～9l_4 ，4wk 为93．1 ～99．1 ；对Gu，2wk愈台率为4,5．6 ～ 84．6 ．4wk 为8J．3 ～1 00．0 ．国内OME临床治疗协作组报道924倒，Du654例．2wk愈合率为95 ，4wk 愈合率达97．8 ；Gu27~J倒．4wk愈合率92 ．6 k可达97．7 ．与国外报道相似。

溃疡愈合率与患者性别、年龄、饮酒量、吸烟及溃疡大小无关，仅浙医二院报道一倒未愈合者认为可能与未戒烟有关。 OME对溃疡病的疼痛缓解迅速，多数作用认为在3 ～ 4d内．北京医科大学报道了3d疼痛缓解率为63 ， 7d可达93．5 。对反流性食管炎，Bate氏报道给予OME~0mg／d 后．治疗4wk症状消除者为46 ．治疗8wk．愈合率为 7l ．活组织检查正常者为67 。同济医科大学报道l0 例．20mg／d治疗后．症状在l~4wk开始缓解，4~Swk 症状基本消失者4倒，明显减轻者5倒，减轻l倒，内镜复查见食管内充血、糜烂、渗血明显好转。iaton