糖尿病治疗药物的现状与研究进展

糖尿病治疗药物的现状与研究进展

1.1 胰岛素、胰岛素类似物及胰岛素受体激动剂

1.1.1 胰岛素（Insulin）胰岛素按其来源可分为动物胰岛素、半合成人胰岛素及重组人胰岛素三类。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，安全性更高。

胰岛素目前为注射方式给药，其发展方向是重组人胰岛素取代动物胰岛素，非注射型精确释药人胰岛素替代注射型胰岛素。

1.1.2 胰岛素类似物（Comparison of Insulin）常用的胰岛素类似物有三种：一是赖脯胰岛素（Lispro），二是门冬胰岛素（Aspart），三是甘精胰岛素（Insulin glargine）。

1.2 胰岛素促泌剂

1.2.1 磺脲类（Sulfonylurea）此类药物主要作用于胰腺β细胞膜上的磺脲受体（SUR），从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时此效应被放大。

磺脲类药物有第一代和第二代之分，现已发展到第三代。第一代药物代表药物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；第二代药物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列喹酮（Gliquidone）等。第二代同第一代比，使用剂量较小，且不良反应发生率较低，已逐渐取代第一代。第三代药物为格列美脲（Glimepiride），其也是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。

1.2.2 非磺脲类（non-Sulfonylurea）这类药物作用机制是通过与胰腺β细胞膜上特异性受体结合，降糖作用快而短，模拟胰岛素生理性分泌，主要控制餐后高血糖。此类药物长期应用也会损害胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌剂［1］。

1.3 胰岛素增敏剂（Insulin,sensitizer）基于过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）的药物。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要的作用，

PPAR 存在3种亚型，即PPARα，PPARβ和PPARγ。该类药物主要有：（1）噻唑烷二酮类（Thiazolid；nedione，TZD）。这类药物是PPARγ特异性高亲和力配体，通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗状态。主要药物有罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。但此类药物存在严重的不良反应，可能加重心力衰竭患者的病情，导致体重增加、水肿和肝功能损害。所以寻找具有提高胰岛素敏感性和降血脂双重作用的药物成为开发方向。KRP-297就是这样的一种药物，目前已进入Ⅱ期临床。

（2）非噻唑烷二酮类（Nonthiazolidinedione）。除了开发TZD类化合物外，还合成了许多不含TZD药效团的药物，而与PPARα有较强的亲和力的化合物。GW1929是一种有潜力的药物，它在动物实验中作用显著。此外还有Muraglitazar（BMS-29858），Na eglitazar也很不错［2］。

1.4 减少糖来源的药物

1.4.1 α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidase Inhibitor）此类药物主要是抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，延迟碳水化合物的吸收，故可降低餐后血糖。目前主要药物有阿卡波糖（Acarbosee）、伏格列波糖（Voglibose）。

1.4.2 双胍类（Biguanide）该类药主要作用机制是提高外周组织（如肌肉，脂肪）对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、抑制糖原异生和糖原分解，增加靶细胞对胰岛素的敏感性，并不刺激β细胞分泌，对正常人不降低血糖。临床上以二甲双胍应用最为广泛，是肥胖的2型糖尿病患者首选药。

1.5 复方制剂现在临床上还出现了一些磺脲类和双胍类的复方制剂。如:复方二甲双胍/格列吡嗪片、复方二甲双胍/马来酸罗格列酮片和复方二甲双胍/格列本脲片[ 6 ]。主要用于单用其中一种药物治疗2型糖尿病效果不理想的患者。

1.6 其他

1.6.1 二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptedase IV，DPP-IV）抑制剂抑制DPP-IV的活性，可以保持肠促胰岛素不被降解，刺激胰腺β细胞再生。在研究的有NVP-DPP728，有可能成为未来的新药［3］。

1.6.2 胰升糖素抑制剂（Insulin antagonist inhibitor）其主要是与胰升糖素竞争受体，具有明显的降糖作用。目前仍在研究中。

1.6.3 钒酸盐类化合物该类化合物在体内、外均有类胰岛素特性,在脂肪组织和骨

骼肌刺激葡萄糖吸收、糖原合成和葡萄糖氧化酵解,抑制糖异生作用,还可抑制脂肪降解,从而降血糖和血脂[ 7 ]。不良反应为呕吐和脱水且在体内骨骼、肾、肝产生蓄积。

1.6.4 胰岛素样生长因子- 1 ( IGF - 1) IGF - 1能发挥胰岛素样作用,从而提高机体的胰岛素敏感性。其增敏机制可能与其减少血中游离脂肪酸与周围葡萄糖利用的竞争作用,降低肝糖输出,降低循环中胰高血糖素及生长激素水平有关[ 8 ]。

1.7 糖尿病并发症治疗药物据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经疾病，其中每年有1.2%可能发展到失明［4］。30%～40%的1型糖尿病患者和15%～20%的2型糖尿病患者并发糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN），DN的3年生存率仅为53%。鉴于糖尿病并发症的巨大危害，寻找治疗糖尿病并发症的药物成为研究的热点。

1.7.1 醛糖还原酶抑制剂（aldose reduetase inhibitor，ARI）这类药物通过抑制醛糖还原酶活性，恢复神经传导速度，防止视网膜病变，减轻肾负担，从而治疗糖尿病并发症。目前报道已有100余种体外活性的ARI，按结构主要有羧酸类和海因类。羧酸类药物主要有依帕司他（Epalrestat）、唑泊司他（Zopolrestat）；海因类有甲索比尼尔（Methosorbinil）。

1.7.2 蛋白激酶（PKC）抑制剂（PKC Inhibitor）PKC抑制剂可以减弱高糖诱导的血管通透性因子mRNA的表达增加。灯盏花素是一有效PKC抑制剂，对糖尿病微血管病变有一定的改善作用。

1.7.3 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）这是降高血压药，但近年来有研究表明，它们在降低血压的同时，还有协助降糖、改善糖耐量，并有着减轻蛋白尿，拮抗肾脏内在RAS系统的作用。

1.7.4 羟甲基戊二酰CoA 还原酶抑制剂（HMG-CoA Reductase