化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析

苏为科创新团队学术报告

化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析

一、化学药物工艺改进研究的背景

二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析

三、结语

•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮

1986

20012004

2010

收购美国罗瑞恩

74亿美元大手笔收购Ivax

50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙

以仿为主，仿中有创，仿创结合

•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下

经济发展不能以牺牲环境为代价

“解铃还需系铃人”

•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草

赢得市场

赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！

在中小企业居多的中国尤为严峻

•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计

用于镇痛附加专利保护

多晶形处方

盐/水合物医学用途

合成路线

给药途径纯化

剂量方案检验技术

包装

配合物

变化中的中国专利法案

. 1984年—遵照巴黎协定

（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案

（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订

. 更多的仿制药获得专利保护

. 如果发生侵权，中国的生产

厂商将会被海外企业追究责任

• 1. 两个概念

药物合成路线：

针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。

药物合成工艺：

药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。为新产品寻找更好的技术路线和较满意的工艺条件改进老产品

的生产工艺工艺改进

追溯

求源法类型

反应法模拟

类推法

异常

现象法

新反应

新技术药物合成工艺改进的研究方法

有机合成、化学工程等

（1）追溯求源法

基本内容：

从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。

“我想：希望本是无所谓有，无所谓无的。这正如地上的路；其实地上本没有路，走的人多了，也便成了路。”

•培美曲塞二钠是礼来公司耗巨资、历经十年开发成功的抗肿瘤药物，也是首个可以三个不同的酶作为靶标的叶酸拮抗剂，2004年2月在美国上市。截止目前，培美曲塞二钠已在70余个国家被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线治疗。

追溯求源法实例分析：

专利路线1：

优缺点分析:

(1)反应原料易得,适合于产业化;

(2)反应步骤多（11步）,总收率低（10%）;

专利路线2：

优缺点小结:

(1)同样存在着反应步骤长的问题，总收率也不是很高，仅为15%。(2)在L-谷氨酸二乙酯缩合反应中仍需用到价格较高的CDMT ，成本上没有优势。

怎么样才能规避礼来的专利，提高收率并降低成本呢？

经过总结和综合分析，考虑综合生产成本，我们设计了以下合成路线：以对溴苯甲酰氯为起始原料，经酰胺化、偶联、溴代、缩合、水解共计五步反应合成培美曲塞。

O Cl

Br

(1)H 2N-L-Glu(OEt)2

O

N H

Br

COOEt

COOEt

HN N

O

NH 2

H 2N

HN N

O H 2N

O

N H

COOEt

COOEt N H

O Cl

Br

O

N H

Br

COOEt

COOEt O

N H

COOEt

COOEt O

O N H

COOEt COOEt

O Br HN N

O

H 2N

O

N H

COOEt

COOEt

N H

HN N

O H 2N

O

N H

COOH

COOH

N H

PMA

PMB

PMC

PMD

PM

95%

72%

PMB

PMD 73%

93%

Total yield = 46%

授权专利证书

（2）类型反应法

基本内容：

类型反应法是指根据药物分子的化学结构类型和功能基特点，利用典型的有机化学反应与合成方法，进行合成工艺设计。对于有明显类型结构特征和官能团的药物分子，通过采用类型反应法进行合成工艺路线的设计。