解析BIG1-98研究更新结果

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阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效分析

阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效分析张敏;李春艳;郝晓甍;张瑾【摘要】目的探讨阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效.方法回顾性分析阿那曲唑一线治疗301例绝经后晚期乳腺癌全国多中心的临床资料及疗效.结果301例均可评价疗效,中位显效时间为2～3个月.CR为11.6%(35/301),PR为38.2%(115/301).总客观缓解率(ORR)为49.8%(150/301).中位疾病进展时间(TTP)为12个月.≥70岁者TTP为 12个月,ORR 为64.2%,均优于<70岁者.非内脏转移组(TTP 为12个月,ORR为 61.9%)优于肝脏以外内脏转移组(TTP 为6个月,ORR 为37.9%);肝脏以外内脏转移组TTP和ORR优于肝脏转移组(TTP 3个月,ORR为7.1%).激素受体双阳性组TTP 为12个月和ORR 为57.8%,明显优于激素受体单阳性组[ER(+)PR(-)、ER(-)PR(+)组];ER(+)PR(-)组TTP、ORR与ER(-)PR(+)组比较无显著性差异.结论阿那曲唑作为绝经后晚期乳腺癌患者内分泌一线治疗选择,能够有效提高疾病客观缓解率和延长疾病进展时间.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2010(025)003【总页数】4页(P270-273)【关键词】阿那曲唑;芳香化酶抑制剂;内分泌治疗;乳腺癌【作者】张敏;李春艳;郝晓甍;张瑾【作者单位】300060,天津医科大学附属肿瘤医院,教育部乳腺癌防治重点实验室,天津市肿瘤防治重点实验室;300060,天津医科大学附属肿瘤医院,教育部乳腺癌防治重点实验室,天津市肿瘤防治重点实验室;300060,天津医科大学附属肿瘤医院,教育部乳腺癌防治重点实验室,天津市肿瘤防治重点实验室;300060,天津医科大学附属肿瘤医院,教育部乳腺癌防治重点实验室,天津市肿瘤防治重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R737.9内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。

乳腺癌内分泌医治药物

乳腺癌内分泌医治药物概况乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全世界每一年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于该疾病。

据国家卫生部信息中心公布资料显示，在沿海城市如上海等地域，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一名，每一年有12万~15万名乳腺癌患者需要观看和医治。

乳腺癌的内分泌医治一样用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助医治）和复发转移后的减缓医治。

乳腺癌内分泌医治药物品种较多，依照作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI）、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和孕激素这四类，其中抗雌激素和AI在乳腺癌内分泌医治中占有主导地位。

1 抗雌激素通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。

1.1 他莫昔芬（TAM）TAM于20世纪60年代合成，1977年被美国FDA批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的医治。

随后的临床实验还发觉，TAM能够抑制绝经前妇女ER阳性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。

目前，TAM已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌医治的首选药物，而不考虑其分期因素［1,2］。

TAM的要紧不良反映包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM也会引发血脂水平转变并潜在损害心血管系统。

1.2 托瑞米芬TAM的衍生物。

连年的基础和临床研究说明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似，它医治乳腺癌的疗效确信，且高剂量时对部份ER阴性患者也有效。

与TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发觉会致骨髓抑制及严峻心、肝、肾功能异样，长期服用的平安性和耐受性都专门好。

托瑞米芬的常见不良反映有脸部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。

但既往患有子宫内膜增生症或严峻肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一样也不宜接受托瑞米芬医治［3］1.3 雷洛昔芬属选择性ER调剂剂，它对骨等组织的ER兴奋剂样作用可爱惜骨骼和心脏的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其在乳房中呈现的ER拮抗性质那么可经由与ER结合，从而抑制雌激素依托性乳腺癌细胞的生长。

乳腺癌内分泌治疗

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. J Cancer 2015; 136: E359–86. [2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J]. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5–29. [3] Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
[14] ATAC. Lancet 2010. [15] BIG 1-98. N Engl J Med 2005;353:2747-57. [16] MA.17R. N Engl J Med 2016.
5.3 绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗
20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索：最早在 1982年Klijin [17]报道了布舍瑞林用于绝经前晚期乳腺癌。Tylor 等[18]于1998年在《临床肿瘤学杂志》报道了一项随机对照Ⅲ期研究，证实了戈舍瑞林与手术去势（即双侧卵巢切除术）疗效相似；该研究奠定了药物去势在绝经前晚期乳腺癌的治疗地位。 NCCN 2016第2版推荐对于绝经前晚期乳腺癌，应先给予卵巢去势治疗达到“人工绝经”状态，再按照绝经后晚期乳腺癌进行处理。 TAM在绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗：1986年报道了TAM对比卵巢切除术用于绝经前晚期乳腺癌的两个研究，均发表于《临床肿瘤学杂志》 [19, 20]；证实了TAM与卵巢切除术疗效相似。

乳腺癌内分泌治疗

ER＋（或ER状态未知）乳腺癌患者接受或不接受5年他莫昔芬治疗的15年乳腺癌死亡率
60
50
乳 40
腺
癌死
30
亡
率 20
10
安慰剂
34.8%
25.7
大约5年的他莫
昔芬治疗
11.9 17.8
25.6%
15年获益9.2% (SE 1.2)
(%)
8.3
Log-rank 2p<0.00001
0
0
5
10
15
E2•ER
Nucleus
全球乳腺癌患者激素受体状态
Early: 81%
100% Breast cancer pts
Advanced: 19%
Premenopausal 26%
Postmenopausal 74%
ER negative 46%
ER positive 54%
ER negative 27%
• 此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。目前不再将其作为常规治疗方式。
内分泌药物
• 抗雌激素类 • 芳香化酶抑制剂 • 孕激素 • LH-RH类似物 • 雄激素
乳腺癌内分泌药物治疗作用机理
下丘脑
LHRH
垂体
FSH
LH
卵巢/睾丸
‘诺雷得’ (戈舍瑞林，LHRHa)
后续
• ABCSG-6 后续
• NSZBP B33 后续
0 Ana/Tam/A+T 0 Let/Tam 2~3 Exe/Tam
DFS、TTR改善、对侧乳腺癌发生率降低
DFS、局部或远处治疗失败改善
DFS、BC-FS、止对侧乳腺癌发生时间改

乳腺癌长期内分泌治疗的不良反应及应对方法

【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】乳腺癌长期内分泌治疗的不良反应及应对方法作者：军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科王涛江泽飞，军事医学科学院生物工程研究所医学分子生物学实验室叶棋浓；来源：《药物不良反应杂志》内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。

凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常都进行辅助内分泌治疗。

目前循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限是5～10年。

内分泌治疗的长期性提示关注其不良反应的重要性。

积极采取防治措施，减少或避免由于不良反应导致的提早停药，才能保证内分泌治疗的疗效。

激素受体阳性乳腺癌患者术后内分泌治疗的长期性选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是绝经前乳腺癌患者术后内分泌治疗的标准药物。

1998年早期乳腺癌研究人员协作组（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）对包括37000例患者的55个临床随机试验进行汇总分析，结果显示TAM治疗可以使激素受体阳性乳腺癌患者术后5年复发率减少47%、病死率减少26%，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。

2011年EBCTCG发表了有关TAM疗效的研究，证实TAM治疗5年能够明显改善患者的无复发生存和总生存时间。

一项针对乳腺癌术后辅助内分泌治疗的研究，比较了TAM治疗10年与5年的疗效，共6846例患者入组，结果显示应用TAM治疗10年能够给患者带来在诊断后第2个10年的获益。

提示对于部分乳癌患者，可以给予10年TAM治疗。

乳腺癌的内分泌治疗领域，还有一类重要的药物是芳香化酶抑制剂。

目前第三代芳香化酶抑制剂的代表药物是阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

对于绝经后的乳腺癌患者，体内雌激素主要由脂肪组织、肾上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下转变而来，而芳香化酶抑制剂可阻断雄激素向雌激素的转变。

BIG1-98研究带来的临床思考讲解

BIG1-98核心分析：中位随访26和61月
随机分组
A B
TAM: N=911 LET: N=917
Big 1-98 核心分析回答的问题
肯定了5年弗隆优于TAM 研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61个月数据
A
随机分组
TAM: N=1548 LET: N=1546 TAM LET: N=1548
B C D
0
中位随访26月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 发表于NEJM 2005
5
LET
2
TAM: N=1540
中位随访61月
St.Gallen 2009
BIG1-98核心分析：中位随访26月结果
来曲唑更好 DFS 总生存率全身 DFS* DFS (不包括第二原发肿瘤) 至远处转移时间至复发时间他莫昔芬更好事件数 (LET:TAM) 351 166 323 296 184 228 428 192 383 369 249 310 风险比 (LET:TAM) (CI) 0.81 (0.70-0.93) 0.86 (0.70-1.06) 0.83 (0.72-0.97) 0.79 (0.68-0.92) 0.73 (0.60-0.88) 0.72 (0.61-0.86)
BIG1-98中选择性换药的影响
• 26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲 • 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到LET组
• 大多数3-5年 • 淋巴结阳性 (47% vs. 29%) • 肿瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%)
ITT分析删失分析
随机
Tamoxifen

乳腺癌规范化治疗的现状及未来

果显示，中位随访３４个月，仅６７例（０．３％）腋窝复
发。基于大量循证医学证据，对于前哨淋巴结无转移的患者，仅行前哨淋巴结活检就已足够，过度地行腋窝淋巴结清扫术不能给患者带来总生存率（ＯＳ）、无病
一、乳房的手术：乳房的手术包括乳房切除术和保
乳手术＋放疗
生存率（ＤＦＳ）获益，也未提高局部控制率。ＮＣＣＮ指
阴性或ＨＥＲ２阳性；年龄≤３５岁。③Ｔ，／Ｔ２且１—３个
淋巴结阳性且检出数＞１０个者，是否放疗目前存在争议，美国放射学会（ＡＣＲ）建议，应与此部分患者讨论放疗的益处和风险。三、内乳区放疗明确内乳淋巴结转移而未行清除者应行内乳区放
００６、ＨＲＥＡ等大
型前瞻性随机对照研究表明，赫塞汀辅助治疗１年可
四、保乳术后放疗
所有保乳手术患者，均应予术后放疗。年龄≥７０
岁，Ｔ。Ｎ。Ｍ。，且ＥＲ阳性的患者可考虑术后单纯内分泌治疗，但Ｈｕｇｈｅｓ等｜１６｜的研究显示，行放疗加内分泌治
万方数据
蝤压窆Ｅ整苤查！！！！生！旦箜！！鲞筮！翅』ｇ！也！！强：』！！！！！！！：∑！！：！！：签！：Ｚ
・４９３・
疗的患者５年复发率明显低于单纯性内分泌治疗的患
，，口。
（如既往胸部放疗史或严重结缔组织病）以及二次切
缘仍为阳性。而肿瘤较大（可通过术前化疗缩小肿瘤，达到保乳目的），多灶或多中心病变、肿瘤距乳头较近或中央区、广泛钙化、患者年龄较轻、肿瘤生物学行为不良（如三阴性、ＨＥＲ２阳性、ＢＲＣＡｌ或ＢＲＣＡ２突变等）、家族性乳腺癌等则为相对禁忌证，只要保证
不同分子分型乳腺癌的辅助治疗自上世纪７０年代Ｆｉｓｈｅｒ提出乳腺癌主要是一种全身性疾病以来，人们更加重视全身辅助治疗。随着
切缘阴性，仍能达到保乳目的，但应向患者说明此类病

BIG1-98研究更新结果及择泰在乳腺癌辅助治疗中的应用

DFS HR 95% CI P-值 TDR HR 95% CI P-值 OS HR 95% CI P-值
中位61月
ITT* 删失分析 † 0.83 0.74-0.93 NR 0.78 0.67-0.92 NR 0.81 0.70-0.94 NR
0.81 0.70-0.93 0.003 0.73 0.60-0.88 0.001 0.86 0.70-1.06 0.16
• 患者大多数3-5年，淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%) • 交叉后使用弗隆的中位时间是18个月
• 于是，弗隆和TAM组进行了以下比较
• 意向治疗分析 (ITT) • 删失分析（Censor）
BIG1-98核心分析：中位随访61月结果
事件例数 LET TAM* N=4003 N=4007 585 585 664 643
ATAC HR+
68 mos 100 mos
HR: 0.97 (0.85-1.12); p=0.7 HR: 0.91 (0.79-1.05); p=0.2
0.6
0.8 Favors AIs
1.0
1.2 1.4 Favors Tamoxifen
*ITT included 25.2% of women in TAM arm who crossed over to receive LET during years 3-5 † Patients who were censored at the time of cross over from TAM to LET 1. ATAC Trialists’ Group;Cancer 2003, 98:1802-10; 2. ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365:60–2; 3. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 4. BIG Group, NEJM 2005, 353:2747-57; 5. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 6.Mouridsen H et al. SABCS 2008 [abstract 12].

芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展

芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展内容摘要：芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内将睾酮、雄烯二酮、16-α-羟雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇。

绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤增殖。

临床上根据这一特有的病理生理学改变，应用芳香化酶抑制剂抑制乳腺癌组织内高表达的芳香化酶活性，减少雌激素的合成，治疗乳腺癌。

乳腺肿瘤芳香化酶抑制剂绝经后妇女卵巢停止合成雌激素，体内低水平雌激素源于雄激素在外周组织如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊等中的芳香化酶转化而来。

乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤细胞增殖。

芳香化酶抑制剂（arimedexs，AIs）抑制该酶，减少雌激素的合成，进而抑制乳腺癌的复发和转移。

1 芳香化酶及其高表达的意义芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内以睾酮、雄烯二酮和16-α-羟雄烯二酮为生理底物，经过芳香化作用转化成雌酮和雌二醇。

敲除（bockeout）芳香化酶基因的雌性小鼠体内雌激素无法测出，呈现雄性化，其外生殖器和子宫、乳腺发育均有障碍［1］。

因基因突变而使芳香化酶蛋白活性降低的女性也出现相似的表现［2］。

绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但在芳香化酶高表达的乳腺组织，雌激素的水平可以是外周的10倍，而底物雄烯二酮是外周的8倍［3］。

因此乳腺癌组织中具有高浓度的雌激素环境，促进乳腺癌的复发和转移。

Brodie等［4］报道芳香化酶表达活性和乳腺癌增殖指标PCNA具有相关性。

研究显示，芳香化酶表达活性与AIs治疗敏感性也有关联［5］。

临床上根据芳香化酶这一特有的病理生理学改变，用AIs治疗乳腺癌。

2 芳香化酶抑制剂的发展和类型。

第一代AIs氨基导眠最初作为抗癫痫药物用于临床，20世纪代被用于晚期激素依赖型乳腺癌，但是发现此药的选择性太差，在抑制芳香化酶的同时还广泛影响其他类固醇激素代谢过程，肾上腺皮质激素的代谢也受到影响，用此药时必须补充糖皮质激素。

biginterger 指数运算

biginterger 指数运算摘要：1.大整数指数运算的背景和意义2.大整数指数运算的定义和规则3.大整数指数运算的实际应用4.大整数指数运算的优缺点分析5.大整数指数运算的展望正文：1.大整数指数运算的背景和意义随着计算机科学的发展和大数据时代的到来，大整数指数运算在密码学、计算机图形学、网络科学等领域中的应用越来越广泛。

大整数指数运算可以帮助我们更高效地处理和分析海量数据，从而为科学研究和实际应用提供更精确的结果。

2.大整数指数运算的定义和规则大整数指数运算是指对大整数进行幂运算，包括乘方和开方。

其定义与普通整数指数运算类似，但涉及的数值范围更大。

大整数指数运算的规则如下：(1) a^0 = 1 (a ≠ 0)(2) a^1 = a(3) a^n = a^(n-1) * a (n > 1)(4) a^(-n) = 1 / a^n (a ≠ 0, n > 0)3.大整数指数运算的实际应用大整数指数运算在实际应用中有很多场景，例如：(1) 密码学：大整数指数运算在公钥加密算法如RSA 中扮演重要角色，可以有效地保护信息安全。

(2) 计算机图形学：在三维图形学中，大整数指数运算可以用于计算物体的规模和位置，提高渲染效果。

(3) 网络科学：在网络分析中，大整数指数运算可以帮助研究者分析网络的拓扑结构和演化规律。

4.大整数指数运算的优缺点分析优点：(1) 可以高效地处理大整数运算，提高计算效率。

(2) 可以简化代码结构，降低编程复杂度。

缺点：(1) 需要大量的计算资源，可能导致计算速度较慢。

(2) 在某些情况下可能存在数值精度问题，需要进行额外的处理。

5.大整数指数运算的展望随着计算机技术的不断发展，大整数指数运算在未来将发挥越来越重要的作用。

meta-分析

不断需要的更新
• 累积META-ANALYSIS 的出现为每当一个新实验的数据发表即重复实施 META-ANALYSIS. 把逐步累积的证据与专家在回顾文章和教科书中的建议关联起来。
META-ANALYSIS现状
• META-ANALYSIS作为一种临床研究和保健技术评估工具，明显优于传统的叙述性回顾，具有相当优势。然而,不是“永远正确”的工具 !
英国牛津大学EBM中心Critical Appraisal Sheets: /index.aspx?o=1157
提高Meta分析的质量(二)
• 文献收集的全面性决定了结论的可靠性 • 一定要有图书馆检索老师的共同参与
提高Meta分析的质量(三)
• 统计方法正确：
(A) 研究终止在475天 MS：132天
(B) 研究终止在474天 MS: 158天
10
思考
• 随访3年的HR和随访5年的HR可以合并吗？ • 雌激素受体阳性率90%得出的RR值，与阳性率60% 得出的RR值，可以合并吗？结论外推性？
Mixing apples with oranges
Meta分析的局限性(二)
宗旨是准备、维护和发布医疗保健疗效的综合性的系统回顾。
牛津大学欧洲、北美洲和拉丁美洲、非洲和澳洲建立了15个中心遍布世界各地的个人参与合作。
META-ANALYSIS
• 步骤:
制定试验设计书
(提出问题-入选/排除标准建立-明确文献查询范围
及方法-采取的统计学方法)
META-ANALYSIS
– Chalmers criteria
– Jadad criteria – Cochrane Review Handbook – Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale

乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗

乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。

内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。

1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。

亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。

长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。

1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。

其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。

50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。

对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。

对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。

如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。

NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。

TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。

此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。

但发生率均低于2%-3%。

其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。

这些药物疗效与TAM相似。

但其副反应略低。

近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。

芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。

病例分析模板(一例乳腺癌)

辅助治疗 EC方案[表柔比星(80mg/m2)+环磷酰胺(600mg/m2)]化疗治疗共6 周期。未行术后辅助放疗。随后给予来曲唑内分泌治疗5年。
2013年4月，复查发现右锁骨上肿物。穿刺病理证实为右锁骨上淋巴结转移。
2013年5月~2014年3月，给予TAM内分泌治疗，2014年3月因锁骨上淋巴结转移进展停药，最佳疗效为部分缓解(PR)，无进展生存期(PFS)=10个月。期间曾建议患者行局部放疗，因患者顾虑不良反应终未施行。 2014年3月~2014年11月，给予TX方案(多西他赛+卡培他滨)×5周期序贯X 单药维持4周期，后因Ⅲ度手足综合征停药，最佳疗效PR，PFS=8个月。
肿瘤内科评估该患者术后复发风险，危险因素包括肿瘤大小3cm、腋窝淋巴结转移2个和Ki-67(30%+)，为中危患者。根据当时治疗标准，建议行足量EC方案辅助化疗。绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，BIG1-98 研究已证实，5年的来曲唑优于他莫昔芬(TAM)，显著改善患者无病生存 [HR=0.81，P=0.003]，降低患者远处转移风险达27%(P=0.001)。因此，对这类患者的内分泌治疗，可给予芳香化酶抑制剂(AI)，该患者选择的AI 是来曲唑。2009年起St.Gallen指南强调以乳腺癌分子分型指导辅助治疗策略，将乳腺癌分为LuminalA、LuminalB、HER2阳性和三阴型4个分子亚型。不应仅以某一方面因素来判断患者预后，须将复发风险评估系统和乳腺癌分子分型有效结合，共同评估及制定患者的辅助治疗策略。
肿瘤内科患者为Luminal B型绝经后乳腺癌，5年辅助内分泌治疗后发生复发转移(DFS较长)，且仅为锁骨上淋巴结转移，肿瘤负荷较小。因此复发转移后给予患者一线内分泌治疗而非化疗。随着病情的不断发展，患者接受了一线化疗治疗及两、三线内分泌治疗，先后获得了14个月的PFS，并且这种化疗、内分泌治疗交替给药的方法，也能较好地保证患者的生活质量。但患者在三线依西美坦+依维莫司治疗过程中出现病情的快速进展――肝脏多发转移瘤，此时，对于这类需要迅速缓解病情或其他出现内脏危象情况的患者，在治疗策略制定上，建议给予患者化疗。针对脑转移的局部治疗时机，需要综合评估全身肿瘤情况，在全身治疗的框架下进行。后续治疗2015年10月起给予全身方案制定乳腺外科近年开展的前哨淋巴结活检(SLNB)使乳腺癌手术范围进一步缩小，减少了手术给患者带来的创伤。在术前影像学检查中，如未发现临床阳性淋巴结转移，则应选择行SLNB。根据NCCN指南，无前哨淋巴结(SLN)转移的女性可不行腋窝淋巴结清扫术(ALND);一些仅有1~2枚SLN 转移且计划接受保乳术和全乳放疗的女性，也可不行ALND;SLN转移但仍接受乳房切除术的女性，可进行ALND。本例患者前哨淋巴结有2枚转移，需要行ALND治疗。病理科正确检测和评定乳腺癌患者HER2结果，涉及患者是否适合抗 HER2靶向治疗，且对内分泌、化疗的选择及预后评估起指导作用。当前 HER2状态已是病理诊断常规内容，方法包括IHC和FISH。因HER2状态在IHC检测中可与其他指标同时检测，是临床检测首选方法,而FISH多用于结果确认。IHC检测是根据细胞染色比例和强度进行定性，判读结果分为“0、1+、2+、3+”。当出现该病例的“2+”结果时，须应用FISH检测进一步明确HER2状态。研究显示，两种检测方法的一致性基本保持在95% 左右。

SOFT研究解读

1015
473 542
1015 473 542
1018
120
140
88.4
86.4
476
23
542
97
24
95.1
95.8
116
82.5
78.0
1018
89
476
7
542
82
1018
47
476
8
542
39
96
91.3
90.7
6
98.7
98.6
90
84.8
83.6
59
96.7
95.1
2
99.2
99.8
0.25 0.50 1.00 2.00 4.00
他莫昔芬-OFS较好他莫昔芬较好
全文已经于2014年12月11日在线发表于NEJM Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.
绝经前无化疗亚组
无乳腺癌间期
100
无远处复发间期
100
无乳腺癌百分比(%) 无远处复发百分比(%)
1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 1451–1467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:16871717.
ATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，10年 vs. 5年
10年TAM显著降低复发与乳腺癌死亡
50
40
累 30
积
发 20
476 6
98.6
HR 95%CI
20 T+OFS 473 7
98.7 1.16 0.39-3.44
E+OFS 470 3

PIK3CA突变的再思考

PIK3CA突变的再思考编译：oyasimi来源：肿瘤资讯在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高频突变，近年来国内外的学者致力于绘制乳腺癌中的PI3K通路图谱。

本文主要介绍了Luen等人对BIG1-98研究进行了再分析，通过测序，对PI3K通路进行了研究，并就PIK3CA突变这一生物标志物的来处与归处进行了分析与探讨。

2018ASCO，PIK3CA突变靶向药物Taselisib的III期临床试验公布了阳性结果，在这个背景下，对PIK3CA突变作为生物标志物的价值进行重新思考，显得尤为重要。

尚无明确生物标记物可用于指导乳腺癌的AI治疗策略选择辅助内分泌治疗是I-III期激素受体阳性乳腺癌的标准治疗之一。

辅助内分泌的治疗目的为改善患者的DFS与提高患者OS，具体治疗策略因人而异，包括5-10年三苯氧胺（TAM），5-10年的芳香化酶抑制剂（AI），或三苯氧胺2-5年后序贯3年或以上的芳香化酶抑制剂。

临床试验证明AI联合TAM对比AI仅获得较小的DFS获益。

因此，指南多推荐AI作为绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，绝经前的高危乳腺癌也可考虑AI联合卵巢抑制的方案。

在对辅助内分泌治疗研究的过程中，发现了一些具有较好预测价值的生物标志物，如激素受体表达状态等，在内分泌策略选择中还需考虑绝经状态、骨骼健康和并发症等因素。

但还未发现对内分泌策略选择有明确指导作用的生物标志物。

BIG1-98研究的再分析BIG1-98试验将8010例绝经后HR+乳腺癌随机化后分入4个5年治疗组，分别予以三苯氧胺，来曲唑，三苯氧胺序贯来曲唑，来曲唑序贯三苯氧胺的治疗，该试验对初始接受三苯氧胺及初始接受来曲唑的两组人群进行了对比，中位随访时间为8.1年，随访期间出现841例复发，5年DFS在初始使用来曲唑的乳腺癌中显著提高（84% vs.81.4%; HR 0.81; 95%CI, 0.70-0.93,P=0.003）。

BIG198研究中的总生存优势带来的临床启示

ITT分析和删失分析均会造成偏倚
ITT分析
LET
删失分析
LET
ITT
生存
生存
TAM
TAM 2 yrs 删失
2 yrs
1
2
3 年
4
5
1
2 年
3
4
5
意向治疗分析: 不利于LET（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）
删失分析: 不利于TAM (TAM组已经复发的患者无法被删失）
Adjusting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial
研究 B-16 治疗方案 AC + TAM vs. TAM单药中位随访 (年) 3 (0.04) B-20 B31/N983 1 MILAN CMF 化疗 +TAM vs.TAM单药 (AC P) + ( T T) vs. AC P 化疗 vs. 不治疗 91 vs 87 5 (0.006) 90 vs 74 2 (<0.0001) 19.4 56 vs 46* (0.04) (0.015) 34 vs 24 (0.03) 91 vs 87 (0.04) 96 vs 94 DDFS % (P) 83 vs 73 OS % (P) 93 vs 85
B
LET: N=917
A
随机分组
TAM: N=1548 LET: N=1546 TAM LET: N=1548
B C D
0
发表于JCO 2007
– 中位随访51月
5
LET
2
TAM: N=1540