抗菌药物PKPD及给药方案优化
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JAC 2005，56，p893
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选亚胺培南 0.5g q6h、头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
→良好细菌学疗效
肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC >5 AUC24h/MIC：25～63
→良好疗效
优化给药方案：
不增加剂量下，减少给药次数或单次给药
PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法
体外
静态: 杀菌曲线, PAE,MPC
动态: 体外PK/PD模型 体内 (动物) 动物感染模型 体内 (人)
头孢他啶 1g q8h
头孢他啶 2g q8h 头孢曲松 1g q24h 头孢曲松2g q24h
80/75
93/79 46/39 52/47
87/85
95/85 81/78 84/82
85/77
95/83 3/1
51/40
83/49 7/3 22/8
12/4
％ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松 :(≥40%/ ≥70%）；厄他、亚胺: (≥20 %/≥40%） •8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同
MIC值时%T>MIC
MIC(mg/L)
给药方案 1 2 4 8 16 24 32 48 64
3gq12h
3gq8h
199
170
214
141
121
83
54
38
26
299
255
63
212
168
125
82
56
38
百度文库
3gq6h
398
340
63
282
225
医院获得性肺炎 (HAP)
% Target Attainment Regimen 普通的HAP 早发的HAP 晚发的HAP
美平 1g q8h
亚胺培南 1g q8h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 1g q12h 头孢吡肟 2g q12h 头孢吡肟 2g q8h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 环丙沙星 400mg q8h 环丙沙星 400mg q12h
抗菌药物按PK/PD分类
分 类 PK/PD 参数 药 物
时间依赖性 %T>MIC （短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、红霉素、克 拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 链阳性菌素、四环素、万古霉 素、替考拉林、氟康唑、阿奇 霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮 内酯类、甲硝唑、两性霉素B
22
独特的转运机制－确保感染组织中高浓度
A A AA A A A
吞噬细胞携带阿奇霉素并 向感染部位运送...
（hours）
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
美罗培南对于血流感染患者的效果
（％） 70 60 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2
小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003
有 效 率
优化 -内酰胺类治疗
——优化药物暴露时间
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 %T>MIC
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
96 96 96
MSCNS
PSSP PISP 溶链 粪肠球菌属 屎肠球菌
27
31 19 40 57 19
1
0.5 0.5 1 1 1
143
180 180 143 143 143
96
191 191 96 96 96
PK： V : 40L;T1/2: 4.4h; DI: 12h; AUC 0-∞:96 h.µg/mL PD资料：朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8(2)81 临床试验: 241例成人严重革兰阳性球菌感染者: %T>MIC:85% 或 AUC/MIC>100可获最好疗效
抗菌药物PK/PD 研究
及给药方案优化
张菁
复旦大学附属华山医院抗生素研究所
规范化抗菌治疗
优选药物
针对不同病原菌药敏选药
优化给药方案 剂量、间期、疗程 目标
提高临床疗效
防止和减少耐药
节约医疗费用
规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动 学/药效学(PK/PD)研究的成果
以血浓度代表
药动学 （ADME） 药 物
临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临 床和细菌学疗效
蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
计算药效学模型
（AUC:MIC, ％T>MIC)
以PK/PD靶值为标准，筛 选给药方案
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
•6种药物，11种给药方案。 •碳青霉烯类：TA％>95% •头孢吡肟1g q12h 在晚发HAP（不动和铜绿多）中TA比早发HAP低，头孢吡肟 2g q8h •喹诺酮类不能单药治疗
*40% T>MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% T>MIC for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacin . Crit Care Med 2005;10:2222-7
97.6
98.2 67.9 92.5 90.3 95.0 99.9 91.3 92.3 54.7 12.0
97.8
99.7 63.9 92.4 91.0 94.5 99.9 92.4 93.1 42.8 9.3
95.0
96.0 74.1 88.5 79.8 88.2 99.8 83.1 84.5 54.0 11.8
达标概率 (target attainment，TA%)
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的ß －内酰胺类药物的给药方案
给药方案
氨曲南 1g/q8h 氨曲南 2g/q8h 头孢吡肟 1g q8h 头孢吡肟 1gq12h 头孢吡肟 2g q8h 头孢吡肟 2g q12h
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计
Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655
氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 Cmax/MIC AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC >10 AUC24h/MIC：100～125或更高
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的 －内酰胺类药物的给药方案
给药方案 厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计
63/56 86/81 80/75
Concentration (mg/L)
·
14 12 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
10
8 6 4 2
0
0 4 8 12 Time (hours) 16 20 24
氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
肠杆菌科细菌
97/95 100/97 89/85
铜绿假单胞菌
22/8 79/70 84/78
鲍曼不动杆菌
29/11 89/72 53/46
哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h
哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h 替卡西林/克拉维酸3.1g q4h 替卡西林/克拉维酸3.1g q6h
利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药 物到达感染部位
肺泡上皮衬液 血浆 平 均 浓 度 （ 金葡菌 肺炎链球菌
）
μg/mL 末剂给药后时间（小时）
25例健康志愿者600mg q12po，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近7h， 在12h的给药间期内药物浓度>MIC90（%T>MIC90大于100）
Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.
PK/PD 靶点受到挑战
数据来自血浆/血清：不反映感染部位 不同的组织设定的靶点应有不同 当靶点不能预测临床时，需要重新评估
青霉素类50%
头孢菌素类60%～70% 碳青霉烯类 40%
40～50％→临床疗效：85％以上 60～70％ →最佳细菌学疗效
优化给药方案：
不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42
浓度依赖性杀菌模式给药方案优化
药物血液有效浓度不等于组织有效浓度
敏感（S）
中介（I）
耐药（R）
阿奇霉素
≤0.5
1
≥2
血浆峰浓度(Cmax)： 250mg 0. 24mg/L；500mg ：0.4～0.45mg/L
CLSI
β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性
（组织/血清 比值）
感染组织 扁桃体、鼻窦组织
β内酰胺类 0.24～0.16
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91
铜绿假单胞菌
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29
体外药效 MIC 病原菌 临床疗效 细菌清除
感染部位浓度
结果
药效学
PK/PD
耐药性
PK/PD参数
Concentration
Cmax:MIC
浓度依赖性
AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC ×100%=%T>MIC 给药间隔
MIC T>MIC
0
Time (hours)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
167
109
75
51
耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L
利奈唑胺注射液600mg,日2次给药方案对革兰阳性球菌的 PK/PD参数
细菌
MRSA MRCNS MSSA
株数
64 77 38
MIC90
1 1 1
%T > MIC90
143 143 143
AUC24h /MIC90
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选亚胺培南 0.5g q6h、头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
→良好细菌学疗效
肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC >5 AUC24h/MIC：25～63
→良好疗效
优化给药方案：
不增加剂量下，减少给药次数或单次给药
PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法
体外
静态: 杀菌曲线, PAE,MPC
动态: 体外PK/PD模型 体内 (动物) 动物感染模型 体内 (人)
头孢他啶 1g q8h
头孢他啶 2g q8h 头孢曲松 1g q24h 头孢曲松2g q24h
80/75
93/79 46/39 52/47
87/85
95/85 81/78 84/82
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95/83 3/1
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83/49 7/3 22/8
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％ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松 :(≥40%/ ≥70%）；厄他、亚胺: (≥20 %/≥40%） •8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同
MIC值时%T>MIC
MIC(mg/L)
给药方案 1 2 4 8 16 24 32 48 64
3gq12h
3gq8h
199
170
214
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百度文库
3gq6h
398
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63
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医院获得性肺炎 (HAP)
% Target Attainment Regimen 普通的HAP 早发的HAP 晚发的HAP
美平 1g q8h
亚胺培南 1g q8h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 1g q12h 头孢吡肟 2g q12h 头孢吡肟 2g q8h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 环丙沙星 400mg q8h 环丙沙星 400mg q12h
抗菌药物按PK/PD分类
分 类 PK/PD 参数 药 物
时间依赖性 %T>MIC （短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、红霉素、克 拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 链阳性菌素、四环素、万古霉 素、替考拉林、氟康唑、阿奇 霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮 内酯类、甲硝唑、两性霉素B
22
独特的转运机制－确保感染组织中高浓度
A A AA A A A
吞噬细胞携带阿奇霉素并 向感染部位运送...
（hours）
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
美罗培南对于血流感染患者的效果
（％） 70 60 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2
小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003
有 效 率
优化 -内酰胺类治疗
——优化药物暴露时间
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 %T>MIC
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
96 96 96
MSCNS
PSSP PISP 溶链 粪肠球菌属 屎肠球菌
27
31 19 40 57 19
1
0.5 0.5 1 1 1
143
180 180 143 143 143
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191 191 96 96 96
PK： V : 40L;T1/2: 4.4h; DI: 12h; AUC 0-∞:96 h.µg/mL PD资料：朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8(2)81 临床试验: 241例成人严重革兰阳性球菌感染者: %T>MIC:85% 或 AUC/MIC>100可获最好疗效
抗菌药物PK/PD 研究
及给药方案优化
张菁
复旦大学附属华山医院抗生素研究所
规范化抗菌治疗
优选药物
针对不同病原菌药敏选药
优化给药方案 剂量、间期、疗程 目标
提高临床疗效
防止和减少耐药
节约医疗费用
规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动 学/药效学(PK/PD)研究的成果
以血浓度代表
药动学 （ADME） 药 物
临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临 床和细菌学疗效
蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
计算药效学模型
（AUC:MIC, ％T>MIC)
以PK/PD靶值为标准，筛 选给药方案
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
•6种药物，11种给药方案。 •碳青霉烯类：TA％>95% •头孢吡肟1g q12h 在晚发HAP（不动和铜绿多）中TA比早发HAP低，头孢吡肟 2g q8h •喹诺酮类不能单药治疗
*40% T>MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% T>MIC for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacin . Crit Care Med 2005;10:2222-7
97.6
98.2 67.9 92.5 90.3 95.0 99.9 91.3 92.3 54.7 12.0
97.8
99.7 63.9 92.4 91.0 94.5 99.9 92.4 93.1 42.8 9.3
95.0
96.0 74.1 88.5 79.8 88.2 99.8 83.1 84.5 54.0 11.8
达标概率 (target attainment，TA%)
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的ß －内酰胺类药物的给药方案
给药方案
氨曲南 1g/q8h 氨曲南 2g/q8h 头孢吡肟 1g q8h 头孢吡肟 1gq12h 头孢吡肟 2g q8h 头孢吡肟 2g q12h
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计
Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655
氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 Cmax/MIC AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC >10 AUC24h/MIC：100～125或更高
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的 －内酰胺类药物的给药方案
给药方案 厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计
63/56 86/81 80/75
Concentration (mg/L)
·
14 12 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
10
8 6 4 2
0
0 4 8 12 Time (hours) 16 20 24
氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
肠杆菌科细菌
97/95 100/97 89/85
铜绿假单胞菌
22/8 79/70 84/78
鲍曼不动杆菌
29/11 89/72 53/46
哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h
哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h 替卡西林/克拉维酸3.1g q4h 替卡西林/克拉维酸3.1g q6h
利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药 物到达感染部位
肺泡上皮衬液 血浆 平 均 浓 度 （ 金葡菌 肺炎链球菌
）
μg/mL 末剂给药后时间（小时）
25例健康志愿者600mg q12po，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近7h， 在12h的给药间期内药物浓度>MIC90（%T>MIC90大于100）
Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.
PK/PD 靶点受到挑战
数据来自血浆/血清：不反映感染部位 不同的组织设定的靶点应有不同 当靶点不能预测临床时，需要重新评估
青霉素类50%
头孢菌素类60%～70% 碳青霉烯类 40%
40～50％→临床疗效：85％以上 60～70％ →最佳细菌学疗效
优化给药方案：
不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42
浓度依赖性杀菌模式给药方案优化
药物血液有效浓度不等于组织有效浓度
敏感（S）
中介（I）
耐药（R）
阿奇霉素
≤0.5
1
≥2
血浆峰浓度(Cmax)： 250mg 0. 24mg/L；500mg ：0.4～0.45mg/L
CLSI
β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性
（组织/血清 比值）
感染组织 扁桃体、鼻窦组织
β内酰胺类 0.24～0.16
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91
铜绿假单胞菌
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29
体外药效 MIC 病原菌 临床疗效 细菌清除
感染部位浓度
结果
药效学
PK/PD
耐药性
PK/PD参数
Concentration
Cmax:MIC
浓度依赖性
AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC ×100%=%T>MIC 给药间隔
MIC T>MIC
0
Time (hours)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
167
109
75
51
耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L
利奈唑胺注射液600mg,日2次给药方案对革兰阳性球菌的 PK/PD参数
细菌
MRSA MRCNS MSSA
株数
64 77 38
MIC90
1 1 1
%T > MIC90
143 143 143
AUC24h /MIC90