第3讲 外源化学物在体内的生物转运
毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。
细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。
质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。
二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。
但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。
2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。
处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。
弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。
有机酸：pKa-pH=log(非解离态HA)/(解离态A—)有机碱：pKa-pH=log(解离态BH+)/(非解离态B)弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易透过生物膜转运。
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
外源化学物在体内的生物转运课件
学习交流PPT
13
二.生物膜与生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion)—脂质扩散 易化扩散(facilitated diffusion) 水溶扩散(aqueous diffusion) 滤过(filtration)
膜动转运(cytosis)
学习交流PPT
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)
胞吐(exocytosis)
14
二.生物膜与生物转运
（一）被动转运 1、简单扩散（Passive transport)： 定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的 一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度 转运物质：多数环境化学物 转运速率（R）：
外源化学物在体内的动态变化过程
学习交流PPT
11
二.生物膜与生物转运
毒动学和毒效学是在毒物与机体相互作用过程中发生的两 个侧面，毒动学是研究机体对化学物的作用，毒效学 (toxicodynamics)是研究化学物对机体的作用。毒动学是影响毒 效的重要因素。通常，毒效的发生和强弱取决于毒物本身或活 性代谢产物在靶部位的浓度和持续时间。
学习交流PPT
4
一.食品中外源化学物的来源
三、污染物——生物学污染物和化学污染物 食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。
土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、 积累，有的达到可引起人中毒的水平。受污染的饲料喂禽畜后， 可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。生长中 的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下 可产生致病内毒素或外毒素。现代农业生产中广泛使用的农药、 生长刺激素等饲料添加剂和抗生素均会使食品含有残留。食品 贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质能迁移到食 物上。食品生产工艺过程污染物，运输、住宅、家庭生活、娱 乐活动、教育、医疗以及科研使用的有害化学物质都有可能直 接或间接污染食品，产生健康危害。
第三章 外源物在体内的转运与转化
【目的要求】
• 掌握毒物在体内的来踪去路 • 了解生物转化反应及意义 • 熟悉在体内的分布与贮存 • 了解毒物动力学
【内容 内容】 内容
• 基本概念 • 生物转运与转化概况 • 吸收、分布与贮存、排泄 • 代谢转化反应及意义
四、其它途径
• 经眼吸收
– 局部作用先于全身作用
• 经注射
– 静脉 – 腹腔 – 皮下 – 肌内
第三节 分 布 Section 3 Distribution
一、外源化学物分布的毒理学意义
• 分布
– 是指毒物被吸收进入血液或其它体液后，随血液 或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
• 影响外源化学物分布的最关键因素
– 器官或组织的血流量； – 对毒物的亲和力。
• 毒物在体内分布的特点
– 呈不均匀分布。
影响分布的主要因素
• • • • ①、流经器官或组织的血流量； 流经器官或组织的血流量； ②、器官或组织对化学毒物的亲和力 ； ③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力 ； 化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。 ④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。
• 电离或离解状态和体液中的pH值 • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与毒物蛋白 质结合的亲合力
滤过(filtration) 滤过
• 定义与特点
– 毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用
• 影响因素
– 化学物分子量的大小
• 4nm孔道通过>200 的分子 • 70nm孔道通过>60000分子
课件：第3章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化-2
8
主要途径： （一）经肾随尿液排出
外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。 .肾小球被动滤过（renal filtration)；
•肾小管的主动分泌(tubular secretion)； •肾小管再吸收(reabsorption)
9
影响肾小球滤过的因素
第三章
化学毒物在体内的生物转运 和生物转化
第一节 化学毒物在体内的生物转运
2
三、分布与贮存
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或 淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程 。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不 均匀。
3
影响分布的因素 (1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力 浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。 (3)血脑屏障(blood-brain barrier)
对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。
(4)胎盘屏障(Placental barrier):
胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散
4
（一）化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机
体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。
主要贮存库： 1、血浆蛋白
10
11
12
（二）经肝脏排出
毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排 出或进入肝肠循环 1、肝细胞胆汁：主要为主动转运 2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性
毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
13
与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低 的化合物。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
第三章 外源化合物在体内的转运与转化
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
第二节 毒物的吸收（Absorption)
11
化学物通过生物膜的转运方式
被动转运（passive transport)
单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
1.酸碱度 血浆与胃肠道间的 pH值差别决定一个弱电解质是 进入血浆还是从血浆排入胃肠。
在酸性环境下，脂溶性大的 则易吸收，弱碱性化学物质 在胃内易解离不易吸收，
在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸 吸收差。
33
2.溶解度 固体毒物在溶液状态下才 被吸收。所以毒物的水溶性越高，它 的潜在危害性就越大。
第三章 外源性化合物在体内 的生物转运与转化
目的要求
掌握外源性化合物在体内的来龙去脉 掌握生物转化反应及意义 熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
2
本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
3
ADME过程
吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion)
15
影响单纯扩散的主要因素
生物膜的浓度梯度、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化 学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相 和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化(答案仅供参考)一、名词解释1.生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。
2.生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。
3.酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。
4.肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝。
5.血/气分配系数：当气态物质由肺泡气进入血液的速度与血液返回肺泡气的速度相等，达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。
6.代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。
7.物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。
8.功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。
二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散2. 毒物排泄的主要途径是DA．肠道B．唾液C．汗液D．肾脏3. 代谢活化是指CA．一相反应可以增毒，二相反应可以减毒B．经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大C．原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物D．减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在DA．N一氧化，苯胺N羟基苯胺（毒性增强）B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强）C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌）D．以上都是生物转化两重性的典型例子5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指DA．某些化学物可使某些代谢酶活力增强B．酶的含量增加C．生物转化速度增高D．以上都是6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的D A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体B．排出的速度与吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可减缓其排除速度D．肺通气量加大可加速其排除速度7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为C A．简单扩散B．主动转运D．滤过8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是AA．肝B．肾C．肺D．小肠9. 下述哪项描述是错误的CA．解毒作用是机体防御功能的重要组成部分B．动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度均有重大影响C．经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低D．前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响AA．化学毒物与器官的亲和力B．血流量C．特定部位的屏障作用D．器官和组织所在部位11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期CA．2B．4C．6D．812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件BA．水溶性B．脂溶性C．水溶性和脂溶性D．分子量小于10014. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于AA．内质网B．线粒体C．细胞膜D．细胞核15. 化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括AA．化学物的化学结构和理化性质B．代谢酶的遗传多态性C．机体修复能力差异D．宿主的其它因素16. ADME过程指的是DA．氧化、还原、水解B．生物转化C．毒物效应动力学D．吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是BA. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT CA. the process of passive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually DA. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? CA. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. The chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化PPT课件
二、经呼吸道吸收：
吸收部位： 气态物质的水溶性
影响因素：
blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧的
分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中 的浓度之比。
三、经皮肤吸收：
不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额 部>手掌>足底
四、其它：注射
10
第三节 分 布
羰基还原
反 应 的
还原作用
含硫基团还原 醌还原
类
脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
18
第五节 毒物的代谢转化
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺 脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学
物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现
第三章 外源化学物在体内的生物转运
和生物转化
卫生毒理学教研室
内容概要
第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化
2
第一节 生物膜和生物转运
一、外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第三章 外源化学物的生物转运
1. 简单扩散
简单扩散又称脂溶扩散，大多数化学毒物经简单 扩散方式通过生物膜。是生物转运的主要机制。 不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反 应，生物膜不具有主动性，只相当于物理学过程。 不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物有脂溶性； ③外源化学物是非解离状态。
直径在2～5µm的颗粒物沉积在气管 支气管区域。
直径在1µm及以内的颗粒物可到达 肺泡，它们可被吸收入血或通过肺 泡巨噬细胞吞噬移动到粘液纤毛远 端的提升装置被清除，或通过淋巴 系统清除。
可溶性有毒颗粒物很快被吸收入 血引起中毒，不溶性颗粒物则可 引起肺尘埃沉着病。
颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺 炎（如锰尘）、肺肉芽肿（如铍 尘）、肺癌（如石棉尘、镍尘）、 肺尘埃沉着病（如二氧化硅尘） 以及过敏性肺部疾患。
易化扩散
5. 胞饮和吞噬
胞吞（endocytosis） 胞吞对颗粒物称为吞噬（phagocytosis）， 对液滴称为胞饮（pinocytosis）。
胞吞
胞饮
胞吐
细胞需要外排的 大分子，先在细 胞内形成囊泡， 囊泡移动到细胞 膜处，与细胞膜 结合，将大分子 排出细胞
小结
毒物进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运 输。对脂溶性毒物的无选择吸收。 大多数脂溶性物质（如DDT等农药残留等）主要 通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。 水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进 行扩散。 水溶性较弱的毒物和重金属离子化合物也可通过 主动运输的方式通过生物膜。
如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；
相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸吸收减 少，而弱碱（苯胺）吸收增多。
有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解离态不容 易吸收，因此胃肠道内的PH值通过影响其pKa，而 影响其吸收。
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化-讲义
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
18
二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
9
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
10
5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
11
5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
19
二、分布
1、毒物在体内的贮存：
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
吸收阶段
• 吸收方式：简单(distribution)指外源化学物通过吸收进入血液和 指外源化学物通过吸收进入血液和 分布 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。
毒物分布的特点：不同的外源化学物在体内各器官 毒物分布的特点：
组织的分布不均匀。 组织的分布不均匀。 分布不均匀
影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲 影响因素：组织或器官的血流量、
合力。 合力。
22
第三节
分
布
一、毒物在体内的贮存 贮存库： 贮存库：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓 度较高, 示明显的毒作用， 度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显 示明显的毒作用， 称为贮存库。 称为贮存库。 毒理学意义（双重） 毒理学意义（双重） 对急性中毒具有保护作用， ➢对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物 的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源， ➢可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害 体内的主要贮存库 血浆蛋白质作为贮存库 作为贮存库： 血浆蛋白质作为贮存库：白蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 作为贮存库： 肝脏和肾脏作为贮存库：特殊的结合蛋白 脂肪组织作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、机体的屏障作用 脑屏障(blood血-脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental 胎盘屏障(placental barrier) 23 其他屏障
第三讲 外源化学物在体内的生物转运
内容概要 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 生物转运 吸 收 分 布 排 泄 毒物动力学
2
机体对化学毒物的处置
ADME过程 ADME过程
吸收 Absorption ↓ 分布 Distribution ↓ 代谢 Metabolism ↓ 排泄 Excretion
5
研究ADME过程的意义 研究ADME过程的意义
֠了解毒物在体内的过程 ֠为急救和治疗措施提供参考 ֠提供接触生物学标志和中毒诊断指标 ֠为中毒机理研究提供线索
6
Toxicokinetics (毒物动力学 ) (毒物动力学
是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程 过程） 是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物量的变化。 化学毒物或其活性代谢物量的变化。
游离型
(贮存) 贮存)
肾 胆汁
[排泄 排泄] 排泄
肺
呼气
分泌腺 乳汁、汗 乳汁、
粪
尿
4
化学毒物对机体的毒性作用， 一般 化学毒物对机体的毒性作用， 取决于两个因素
֠一是化学毒物的固有毒性和接触量 ֠二是化学毒物或其活性代谢物到达作用部位
的效率，即在靶器管内的浓度和持续时间 的效率， 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关
被动转运 （passive transport） transport）
1.简单扩散（simple diffusion) 简单扩散（ 简单扩散
➢ 又称脂溶扩散，化学毒物从浓度较高的一侧向浓 又称脂溶扩散， 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时，扩 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时， 散即终止。 散即终止。
第二节
•二、经呼吸道吸收： 二 经呼吸道吸收：
吸 收
•空气中的外源化学物，主要是各种气体，可挥发性固体或 空气中的外源化学物，主要是各种气体， 空气中的外源化学物 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 液体蒸汽，各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质等。 •主要通过简单扩散 主要通过简单扩散 •三、经皮肤吸收： 三 经皮肤吸收： •穿透阶段 穿透阶段 •四、其它： 四 其它： •毒理学实验 毒理学实验——注射（经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射） 注射（ 毒理学实验 注射 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射）
18
第二节
吸 收
• 吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通 外源化学物从接触部位 吸收（abosorption） 外源化学物从接触部位， 常是机体的外表面或内表面(如皮肤 如皮肤、 常是机体的外表面或内表面 如皮肤、消化道粘膜 和肺泡)的生物膜转运至血循环的过程 转运至血循环的过程。 和肺泡 的生物膜转运至血循环的过程。 • 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。 • 外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首 过效应。 过效应。
Toxicodynamics (毒物效应动力学) (毒物效应动力学 毒物效应动力学)
是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与 大分子（靶分子） 大分子（靶分子） 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。 的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。
7
第一节 生物转运
生物膜 (biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称。 ：是细胞膜和细胞器膜的总称。 脂质
膜动转运（ transport） 膜动转运（cytosis transport）
颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动， 颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动，称 膜动转运。 为膜动转运。 特点： 生物膜结构发生变化； 具有特异性； 特点：①生物膜结构发生变化；②具有特异性；③ 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 膜呈主动选择，并消耗一定能量。 胞饮和吞噬： ➢胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物 膜包围， 膜包围，然后将被包围的液 滴或较大颗粒并入细 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为 胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮， 吞噬， 吞噬，总称 为胞吞作用 胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程， ➢胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞 吞作用
13
被动转运 （passive transport） transport）
2.滤过 滤过(filtration)和水溶扩散 和水溶扩散(aqueous diffusion) 滤过 和水溶扩散
外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 eg：毛细血管和肾小球 eg：
19
第二节
吸 收
• 一、经胃肠道吸收： 经胃肠道吸收： • 胃肠道是（水和食品中）外源化学物的主要吸收 胃肠道是（水和食品中） 途径。 途径。 • 1.小肠的结构特点 小肠的结构特点 • 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位进行， 位进行， 但主要在小肠 • 2.经胃肠道吸收的方式 经胃肠道吸收的方式 • 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或 主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、 吞噬和主动转运系统。 吞噬和主动转运系统。 • 3.影响因素： 影响因素： 影响因素 • 外源化学物本身的分子结构及理化性质、胃肠液 外源化学物本身的分子结构及理化性质、 胃肠道的蠕动情况、 的酸碱度 （pH值）、 胃肠道的蠕动情况、肠内 值 20 菌群的影响。 菌群的影响。
主动转运(active 主动转运(active transport)
转运体(transporter)及其家族 转运体(transporter)及其家族 ➢多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多种药物抗性蛋白(multi-drug多种抗药性蛋白(multi— ➢多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp) 有机阴离子转运多肽(organic➢有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 有机阴离子转运体(organic➢有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat)22 有机阳离子转运体(organic➢ 有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) 核苷酸转运体(nucleotide ➢核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) ➢二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) 二价金属离子转运体(divalent肽转运体(peptide ➢肽转运体(peptide transporter, pept) ➢Oat 也能转运有机阳离子和中性离子 17
化 学 物 通 过 生 物 膜 转 运 的 方 式
(active transport) (simple diffusion) 化 (facilitated diffusion)
过(filtration) 过 (endocytosis), 膜 (cytosis) (exocytosis) (pinocytosis) 9
主动转运(active 主动转运(active transport)
➢外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 主动转运的特点 ➢转运过程需要载体参加 ➢可逆浓度梯度转运 ➢ 消耗一定的代谢能量 ➢ 载体对转运的化学毒物有特异选择性 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时， ➢ 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时，载体可 以达饱和状态，转运即达到极限 以达饱和状态， 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， 又需要同一转 运系统时 16
毒理学意义
在一般情况下， 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进 行生物转运
12
被动转运 （passive transport） transport）
影响简单扩散的因素
➢浓度梯度 外源化学物在脂质中的溶解度— ➢外源化学物在脂质中的溶解度—脂溶性 水分配系数( coefficient) 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时， 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂 相和水相的溶解度比值。 相和水相的溶解度比值。 ➢外源化学物电离或离解状态