第十一章 蛋白质结构及预测
蛋白质结构的预测与设计
蛋白质结构的预测与设计蛋白质是构成所有生物体的重要组分之一，其功能包括催化化学反应、运输分子、感知环境、维持细胞结构等。
蛋白质结构的预测和设计是目前生物学领域的热门研究方向之一，其重要性不言而喻。
本文将探讨蛋白质结构的预测与设计的意义、方法和应用。
一、蛋白质结构的预测蛋白质的结构包括一级结构、二级结构、三级结构和四级结构，其中一级结构是指蛋白质的氨基酸序列，二级结构是指α-螺旋和β-折叠等局部的空间结构，三级结构是指蛋白质的整体三维折叠结构，四级结构是指蛋白质与蛋白质间或蛋白质与其他小分子间的结构。
蛋白质结构的预测可以通过多种方法进行，其中最常用的方法是计算机模拟和实验结合的方法。
计算机模拟包括分子动力学模拟和蛋白质折叠模型等，通过对分子间相互作用力的计算可以预测蛋白质结构。
实验结合的方法包括核磁共振谱学、X射线衍射、圆二色谱等技术，可以通过测量蛋白质的一些物理化学性质来预测结构。
蛋白质结构的预测可以应用于新药物设计、酶工程、纳米材料等领域，具有重要的科学和经济价值。
二、蛋白质结构的设计蛋白质结构的设计是指通过改变蛋白质分子的氨基酸序列和结构来获得具有指定性质的新蛋白质。
蛋白质结构的设计可以基于自然蛋白质的模板，也可以设计新型蛋白质。
蛋白质结构的设计有多种方法，其中最常用的方法是基于蛋白质工程和自由能计算的方法。
基于蛋白质工程的方法包括突变-筛选法和突变-选择法，可以通过改变蛋白质序列中的氨基酸来改变其结构和性质。
自由能计算的方法主要包括蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟等，通过计算蛋白质的自由能可以预测蛋白质的结构和性质。
蛋白质结构的设计可以应用于生物医药、能源材料、环境保护等领域，是当前生物学和化学研究的前沿热点之一。
三、结论蛋白质结构的预测和设计在当前的生物学和化学研究中具有重要的应用和研究意义。
通过计算机模拟和实验结合的方法，可以预测和探索蛋白质的结构和性质，为新药物设计、酶工程等领域的研究提供支持。
蛋白质结构与功能预测
蛋白质结构与功能预测在生命的微观世界里，蛋白质扮演着至关重要的角色。
它们如同一个个小巧而精密的机器，执行着各种各样的生物功能，从催化化学反应到传递信号，从构建细胞结构到抵御病原体。
要理解蛋白质如何发挥这些作用，关键在于揭示其结构与功能之间的神秘关系。
而蛋白质结构与功能的预测，正是现代生物学和医学领域中的一项关键挑战。
蛋白质的结构可以说是其功能的基础。
就像一座建筑的设计决定了它的用途，蛋白质的三维结构决定了它能够与哪些分子相互作用，从而实现特定的功能。
想象一下，一个蛋白质就像是一把精心设计的钥匙，只有其结构与目标“锁孔”（即其他分子）完美匹配，才能顺利地开启相应的生物过程。
那么，如何进行蛋白质结构的预测呢？一种常见的方法是基于同源建模。
这就好比找到了一把已知形状的钥匙（已知结构的同源蛋白质），然后根据新蛋白质与这把已知钥匙的相似性，来推测新蛋白质这把“钥匙”的形状。
然而，这种方法并非总是万无一失。
如果找不到足够相似的同源蛋白质，或者新蛋白质具有独特的结构特征，那么预测的准确性就会大打折扣。
除了同源建模，还有从头预测的方法。
这就像是在没有任何参考的情况下，完全凭借对蛋白质结构形成原理的理解来构建模型。
这需要对蛋白质折叠的物理化学规律有深入的认识，以及强大的计算能力。
但目前，从头预测仍然面临着诸多困难，例如计算量巨大、难以准确模拟复杂的分子相互作用等。
在预测蛋白质结构的道路上，实验技术也在不断发展。
X 射线晶体学和核磁共振（NMR）技术曾经是获取蛋白质结构的“黄金标准”。
通过 X 射线衍射，我们可以得到蛋白质晶体中原子的排列信息，从而精确地确定其结构。
而 NMR 则可以在溶液状态下研究蛋白质的结构动态变化。
然而，这些技术都有各自的局限性。
获取高质量的蛋白质晶体并非易事，而且对于一些大分子量、柔性较大的蛋白质，X 射线晶体学和 NMR 可能都难以给出满意的结果。
近年来，冷冻电镜技术的出现为蛋白质结构研究带来了新的曙光。
蛋白质结构和功能的预测和模拟
蛋白质结构和功能的预测和模拟引言：蛋白质是生命体最重要的分子之一，世界范围内有数百万种不同的蛋白质成分，帮助维持人体各系统正常运转，是人类的生命之源。
然而，不同的蛋白质分子结构及其功能特征千差万别，研究其结构和表现出的功能变得十分重要。
第一部分：蛋白质结构和功能分析蛋白质结构是通过一个独特的方式折叠成特定的三维结构。
这个结构对蛋白质的生物物理和化学特性至关重要。
生物体内的蛋白质通常是由20种不同的氨基酸残基组成。
它们之间的相互作用决定了蛋白质分子结构的最终形态。
不同的蛋白质分子可以表现出不同的功能，从催化化学反应，到传递信息、调节细胞活动等。
此外，蛋白质在疾病预测和药物发现方面也非常重要。
研究蛋白质的结构和功能，对人类的健康和疾病的治疗有着深远影响。
第二部分：蛋白质结构预测在蛋白质科学的历史中，预测蛋白质结构一直是一项重大的挑战。
目前，生物水平的实验方法受到许多限制，因此，计算模拟已成为一种有价值的替代方法。
常用的结构预测方法包括二级结构预测、同源建模、碳α原子折叠模拟等。
其中，同源建模是最经常使用的方法之一。
该技术基于已知的结构数据，通过寻找与待预测蛋白质相似的序列，进行结构对比，进而建立一个可靠的预测模型。
虽然预测技术已经非常成熟，但是仍然存在许多挑战和限制。
例如，在少数情况下，预测模型的精度会受到多种因素的影响。
这些因素包括序列变异、数据不足、蛋白质复合物的表现形式等。
第三部分：蛋白质功能预测相对于结构预测，蛋白质功能预测更具挑战性。
尽管许多蛋白质的结构已经得到了预测，但是我们仍不完全理解蛋白质结构与生物学活性之间的关系。
常用的功能预测方法包括同源注释、基于蛋白质序列的机器学习方法、进化关系分析等。
虽然这些方法已经为蛋白质功能预测提供了可靠的理论基础，但是仍存在着一些困难。
例如，同源性注释只是一种粗略的方法，它往往只能识别出与已知序列相似的蛋白质，而不能确定因序列结构和功能的差异造成的影响是什么。
蛋白质结构与功能预测
蛋白质结构与功能预测蛋白质是生命活动的主要承担者，它们在细胞内执行着各种各样的功能，从催化化学反应到运输物质、传递信号，再到构成细胞结构等等。
要深入理解蛋白质的工作机制以及在生物过程中的作用，对其结构和功能的预测至关重要。
蛋白质的结构决定了其功能。
简单来说，蛋白质的结构就像是一个精心设计的机器，每个部件的形状和位置都对其整体的运行效果有着关键影响。
蛋白质的结构可以分为四个层次：一级结构、二级结构、三级结构和四级结构。
一级结构指的是蛋白质中氨基酸的线性排列顺序。
这就像是一串珠子按照特定的顺序串起来。
不同的氨基酸排列顺序决定了蛋白质后续可能形成的结构和功能。
二级结构则是在局部区域内形成的有规律的结构，比如常见的α螺旋和β折叠。
想象一下，这就像是把绳子折成特定的形状。
三级结构是整个蛋白质的三维空间构象，是由二级结构进一步折叠、盘绕形成的。
这时候，蛋白质就像是一个复杂的立体雕塑，各个部分相互作用，共同决定了其功能。
四级结构是指多个具有独立三级结构的多肽链通过非共价键相互结合形成的更复杂的结构。
那么，如何预测蛋白质的结构呢？传统的方法主要基于物理化学原理和实验技术。
例如，X 射线晶体学可以提供非常高分辨率的蛋白质结构信息，但这个方法需要获得高质量的蛋白质晶体，这往往是一个具有挑战性的步骤。
另一种常用的技术是核磁共振（NMR）光谱学，它能够在溶液状态下研究蛋白质的结构，但对于大分子量的蛋白质，其应用受到一定限制。
随着计算机技术和生物信息学的发展，基于理论计算的方法在蛋白质结构预测中发挥着越来越重要的作用。
这些方法大致可以分为同源建模、从头预测和折叠识别等。
同源建模是利用已知结构的同源蛋白质作为模板来构建目标蛋白质的结构模型。
这就好比如果我们知道了某个类似的“机器”是怎么构造的，就可以以此为参考来推测新“机器”的构造。
但这种方法的前提是要有与目标蛋白质高度相似且结构已知的同源蛋白。
从头预测则是在没有已知结构模板的情况下，完全基于物理化学原理和能量最小化原则来预测蛋白质的三维结构。
生物信息学 第十一章利用蛋白质序列的预测方法
本书对数据库的讨论及前几章中提供的信息都说明，当前各种公共数据库中的序列信息的数量正急剧增加。
与我们已知的核酸序列一样，所有蛋白质序列，无论是直接测得还是由核酸序列中的开放阅读框转换而来，都包含有决定其结构功能的内在信息。
可惜用实验方法获取这些信息的速度远远赶不上单纯序列数据产生的速度。
象圆二色谱、旋光色散、X光晶体衍射和核磁共振都是确定结构特征的强有力技术，但它们的实现需要大量时间，并对技术和技巧都有很高要求。
对比蛋白质序列和结构数据库的容量可知两类信息之间差距已十分明显，到写这本书时，有428,814个条目在冗余的蛋白质序列库（nr），而PDB库中仅有5017个条目1。
为缩小这一差距所做的尝试都围绕于“预测的方法”。
这些序列条目能在缺少生物化学数据的情况下提供关于蛋白质性质的见解。
本章的焦点是从序列本身中获取生物学发现的计算技术，与前几章中的技术不同之处于这些方法大多并不依赖于双序列或多序列的比对。
核酸序列所包含的四种核苷酸在化学上性质相似（但不相同），与之不同的是，构成蛋白质的20种氨基酸残基由于化学构造上差别很大，因而在结构和功能上存在更大多样性。
任一残基对蛋白质的整体物理性质都会产生影响，因为这些残基本身就是酸性或者碱性的。
因而在蛋白质结构域中每种残基对构成不同类型结构都存在偏向。
当然，这些属性就是生物化学的核心原理之一“序列决定构象”的基础（Anfinsen等，1961）。
在谈及这种或那种预测技术之前要预先说明的是，无论用哪种方法，这些结果都是预测。
不同的方法，采用了不同的算法，可能产生相同或不同的结果。
但有一点很重要：弄清楚某种方法的原理，而不是仅把算法当作一个“黑箱”。
因为一种方法可能对特定实例很合适，而对另一个则完全不对。
虽然如此，存在一种强大合作的潜力：正确应用这些预测技术，参照以主要的生化数据，就能提供有关蛋白质结构与功能的有价值信息。
1.GenBank发布编号100.0，1997年4月15日；PDB为1997年3月13日之数据。
蛋白质结构预测及其在结构生物学中的应用
蛋白质结构预测及其在结构生物学中的应用蛋白质是生命体内最基础的分子，是构成生命物质的基本单位。
每个蛋白质都具有一定的空间结构，这个结构决定了蛋白质的功能。
因此，蛋白质结构的预测对于生命科学、药物设计等领域具有重要的意义。
本文将探讨蛋白质结构预测的基本原理以及在结构生物学中的应用。
一、蛋白质结构预测的基本原理蛋白质的空间结构可以分为四个层次：一级结构（序列）、二级结构（α-螺旋、β-折叠等）、三级结构（多肽链的空间构象）和四级结构（多个多肽链之间的空间关系）。
预测蛋白质的空间结构，从根本上来说就是预测其三级结构的问题。
目前，大部分蛋白质结构预测方法都是基于基因组学的大规模测序数据的，结合一些现有的晶体结构数据库和序列数据库。
基本上，它们都大致包含以下三个步骤：第一步，根据蛋白质的氨基酸序列和模板数据，在蛋白质数据库中寻找最相似的结构；第二步，将找到的最相似的结构作为一个初始模型，使用蛋白质结构预测算法进行优化；第三步，选择最优解或者最优模型。
目前使用最广泛的预测方法是同源建模和蒙特卡罗模拟。
同源建模通过寻找蛋白质序列和已经被解析的蛋白质晶体或者核磁共振数据的相似性，构建一个已知的三维模型。
蒙特卡罗模拟是一种基于优化的预测方法，模拟蛋白质在空间中不同构象的状态，最后得到最佳的构象。
二、蛋白质结构预测在结构生物学中的应用蛋白质的结构预测对于结构生物学的发展起到了重要的推动作用。
此外，它还可以在多个领域中发挥重要的应用。
1.药物设计药物设计是利用化学或者生物学方法开发药品的过程。
在药物设计过程中，蛋白质结构预测是不可或缺的一步。
通过预测蛋白质的结构，科学家可以根据药物和靶标蛋白质之间的相互作用原理来精确设计和优化药物分子结构。
2.蛋白质工程蛋白质工程是指利用基因工程技术对蛋白质分子进行改造的过程。
结合蛋白质结构预测的结果，科学家可以从理论上探究如何改变蛋白质的某些特性，例如抗原性、稳定性、活性等，以实现特定的应用需求。
蛋白质结构的预测与分析
蛋白质结构的预测与分析蛋白质是生命体中的重要分子，在生物体内起着承担生命活动的重要作用。
蛋白质结构的预测和分析是生物学研究中的重要一环，旨在揭示蛋白质的三维空间结构和功能。
本文将从蛋白质结构的基本概念入手，介绍蛋白质结构预测的方法和流程，并探讨蛋白质结构与功能的关系。
一、蛋白质结构的基本概念蛋白质结构指的是确定蛋白质分子在三维空间中的构象和构型，即确定蛋白质的三级结构（即原生结构）和四级结构（即蛋白质超级结构）。
蛋白质结构的决定因素是蛋白质的氨基酸序列和环境条件。
氨基酸序列由多种氨基酸组成，每种氨基酸都有其特定的结构和性质，进而决定了蛋白质的空间构象。
环境条件包括温度、ph值、离子浓度等。
二、蛋白质结构预测的方法和流程蛋白质结构预测是指在已知蛋白质的氨基酸序列的情况下，利用计算方法推断其三维空间结构。
目前蛋白质结构预测的方法主要包括基于序列的预测方法和基于结构的预测方法。
一、基于序列的预测方法：利用多种生物信息学分析技术，根据给定的氨基酸序列进行分析和比对，预测蛋白质的二级结构（α-螺旋、β-折叠、无规卷曲），从而推断出蛋白质的三维结构。
基于序列的方法主要包括BLAST、PSI-BLAST、HMM等。
二、基于结构的预测方法：利用已经解析出的蛋白质结构库，根据已确定的结构进行预测。
基于结构的方法主要有模板比对法、蒙特卡罗模拟法、分子动力学模拟法等。
针对蛋白质结构预测中的误差，现阶段也推出了一些错误校正的方法，如：模型修正法、模型优化法等。
三、蛋白质结构与功能的关系蛋白质结构与功能紧密相关，因为蛋白质的结构和功能是相互依存的。
蛋白质分子的结构决定了所处的环境和功能，如在水相环境下，螺旋和β折叠结构是最稳定的，而在疏水环境下，蛋白质的无规卷曲结构更稳定。
蛋白质的功能又与其结构密切相关，如蛋白质A酶的空间构象才使它能专一地与A底物结合反应，从而实现其催化。
因此，对蛋白质结构进行预测和分析，可以更好地理解和预测其功能，为生物学研究提供了更深入的认识。
蛋白质结构与功能预测课件
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4
蛋白质结构预测过程
蛋白质理化性质 和一级结构
ORF翻译 蛋白质序列
实验数据
数据库搜索
结构域匹配
已知结构的 同源蛋白？
有
同源 建模
无 二级
结构预测
有
串线法
三维结构模型
可用的折 叠模型？
无
从头 预测
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5
ExPASy（Expert Protein Analysis System）Tools （）
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Hale Waihona Puke 17二、蛋白质跨膜区分析(a)-Type I membrane protein
(b)-Type II membrane protein
(c)-Multipass transmembrane proteins
(d)-Lipid chain-anchored membrane proteins
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19
跨膜蛋白序列“边界”原则 -Landolt Marticorena et al.,
1993
• 胞外末端－Asp（天冬氨酸）、Ser（丝氨酸）和Pro（脯氨 酸）
• 胞外-内分界区域－Trp（色氨酸）
• 跨膜区－Leu（亮氨酸）、Ile（异亮氨酸）、Val（缬氨 酸）、Met（甲硫氨酸）、Phe（苯丙氨酸）、Trp（色氨 酸）、Cys（半胱氨酸）、Ala（丙氨酸）、Pro（脯氨酸） 和Gly（甘氨酸）
理论 pI 值
氨基酸组成
返回结果
正/负电荷残基数
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14
原子组成
分子式 总原子数 消光系数
半衰期
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蛋白质结构预测
蛋白质结构预测
蛋白质结构预测的基本原理是根据已知序列(或称为模式),通过计算机进行模拟,并与实验值比较来确定蛋白质分子中氨基酸残基排列顺序和空间构象等信息,从而对蛋白质的结构做出预测.
蛋白质的一级结构是指肽链内氨基酸残基之间的空间排布,即肽链骨架在三维空间上的几何形状.这种结构可以用蛋白质二级结构来描述.当给予一个结合有氨基酸残基的基团后,则会引起氨基酸残基的侧链和疏水基团暴露于相应的环境中,因此,其构象将发生变化,从而使得二级结构也随之改变,这就是蛋白质的二级结构.蛋白质的二级结构又被称作蛋白质的三级结构,即蛋白质的一级结构与二级结构的叠加,它包括了蛋白质的高级结构域及特殊的空间构象. 蛋白质的三级结构主要由疏水性氨基酸残基的位置、数目、排列方式所决定.一般认为蛋白质三级结构具有如下规律:①一条多肽链内各氨基酸残基之间不存在任何形式的氢键;②蛋白质分子中某些区域内的氨基酸残基,如α-螺旋、β-折叠片段,以及α-螺旋、β-折叠片段周围的疏水区域,它们之间都可能形成氢键;③蛋白质分子中某些区域的疏水区域与另外一些区域的亲水区域,在电荷作用下可以发生重叠.蛋白质的二级结构虽然十分稳定,但在三级结构的基础上还可以发生翻译后修饰,例如加入某些化学试剂或金属离子,便可使其产生不同的空间构象,从而影响蛋白质的功能.。
蛋白质结构与功能的模拟和预测
蛋白质结构与功能的模拟和预测随着计算机技术的飞速发展，人们对生物学科学的理解也越来越深入。
在过去的数十年里，蛋白质的结构和功能一直是生物学领域研究的重心之一。
蛋白质具有极其广泛的功能，包括支撑细胞结构、传递信号、催化化学反应等等。
因此，掌握蛋白质结构和功能预测的方法对于生物学和药理学的发展至关重要。
蛋白质结构的模拟和预测是一门非常有挑战性的研究领域，涉及到数学、物理、化学等各个领域的知识。
蛋白质结构模拟一般采用分子动力学模拟 (MD)、蒙特卡罗模拟 (MC)、分子力学模拟(MM)等方法。
其中，分子动力学模拟是最为广泛应用的模拟方法之一。
它通过数学计算来模拟分子的运动和结构演化过程，可以用来预测蛋白质的结构和性质，揭示蛋白质的功能机理以及药物分子与蛋白质结合的过程。
预测蛋白质结构是蛋白质研究中最重要的问题之一。
不同蛋白质的结构复杂程度不同，因此针对不同的蛋白质，需要选择不同的结构预测方法。
蛋白质的结构预测可以分为模板和非模板方法。
模板方法是指蛋白质序列与已知结构相似的蛋白质结构的比对，从而预测出这个蛋白质的空间结构。
而非模板方法则是直接预测蛋白质的结构，包括基于物理化学原理的分析方法、基于进化的方法、基于机器学习的方法等。
这些方法各有优缺点，需要根据蛋白质的特点和研究目的选择合适的方法。
除了预测蛋白质结构，预测蛋白质的功能也是生物学领域的热门研究课题之一。
目前，预测蛋白质功能的研究主要基于两种方法：一种是结构基准方法，通过比对已知蛋白质结构中相似部位的序列和结构信息，寻找可能存在的功能相关片段或结构域；另一种是序列基准方法，依据已知蛋白质序列功能的特征，通过人工神经网络、支持向量机等机器学习算法来预测新的蛋白质序列的功能。
目前，大多数功能预测算法的准确度还不够高，需要更加精细的算法、更多的实验数据支持以及更精确的蛋白质结构预测结果。
蛋白质结构和功能的模拟和预测对于生物学和药理学的发展具有重要意义。
蛋白质的序列分析及结构预测课件PPT
药物保护正常细胞免受化学药物的侵害，可以提高化学治疗的剂量。 而 Asp 、Glu 和 Pro 在β折叠片中则很低。
（3）在数据库中搜索 99 Da = ‘V’
http://www. 用HMM法搜索蛋白质远源同源序列 全平行结构域、反平行结构域、α+β结构域、 α/β结构域及其他折叠类型。
优点：
• 可以避免底物分子产生的干扰，大大降低背景噪音。 • 其次，可使分子离子通过与反应气的碰撞来产生断裂。 • 因此能提供更多的结构信息，所以串联质谱特别适合 于复杂组分体系且干扰严重的样品中低含量组分分析测 定，具有比GC-MS和LC-MS等一级质谱更高的选择性和灵 敏度。
Masses of Amino Acid Residues
Protein backbone
H...-HN-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-…OH
N-terminus
Ri-1
Ri
Ri+1
C-terminus
AA residuei-1 AA residuei AA residuei+1
General for sequencing
Breaking Protein into Peptides and Peptides into Fragment Ions
蛋白质的序列分析及结构预测
DNA sequence Protein sequence Protein structure Protein function
一、蛋白质数据库介绍 二、蛋白质序列分析 三、蛋白质结构预测 四、应用 分子设计
生物物理学中的蛋白质结构预测
生物物理学中的蛋白质结构预测蛋白质是生命体中非常重要的分子，它们充当着各种各样的作用，如加速化学反应、传递信号、支持细胞形态等。
蛋白质的功能往往与它们的结构密切相关，因此，理解蛋白质结构对把握蛋白质的运作机制至关重要。
然而，蛋白质结构的实验测定并不容易。
典型的技术如X射线晶体学或核磁共振（NMR），需要特殊的设备和经验，也可能需要很多时间和费用。
因此，预测蛋白质的结构在现代生物物理学中显得尤为重要。
蛋白质的三级结构蛋白质的三级结构包括丝氨酸蛋白质结构（一级）、β茎结构（二级）和α螺旋结构（三级）。
丝氨酸蛋白质结构是由二面角度量来描述的，它反映了蛋白质中一条线性肽链中的氨基酸序列。
β茎结构通常由反平行的β片段示意，而α螺旋则是一个右旋螺旋，环绕着它内部的氨基酸侧链。
早期的蛋白质结构预测方法最早的蛋白质结构预测方案（至少从1950年代开始）采用统计机械方法，即所谓的本质结构研究法，这基于重复称为单元的均质蛋白质元素。
但是，这些方法需要所有蛋白质的含量均相当，因此并不实用。
在1970年代的大部分时间里，蛋白质结构的预测仍然是通过手工计算和其他的定量方法来实现的。
这些方法包括已知蛋白质的结构，并从该结构创建一个比较模型。
但是，大多数已知蛋白质的构象都是在20世纪80年代后期以前测定的，因此接下来的许多年里，仍需要找到一种更广泛可用的蛋白质结构预测方法。
基于物理的蛋白质结构预测方法在1990年代中期，Fritz Eisenmenger和Andrzej Kolinski为了预测多肽的折叠结构，提出了早期的基于物理的蛋白质结构预测模型。
他们使用了基于物理和统计学实验数据的模型。
该模型使用基于多肽的求解迭代策略，并命名为自协同凝聚场（SELF-CONSISTENT GENERATING FIELD，SCGF）。
这一方法提供了一种强基于物理的蛋白质结构预测模型，并被广泛使用和改进。
提高基于物理的蛋白质结构预测的准确性的关键发现是生物学基本原理的充分利用。
蛋白质结构与功能的预测与验证
蛋白质结构与功能的预测与验证蛋白质是人体中最重要的一类生物大分子，不仅参与了各个生命过程，同时也作为许多生物制药品的重要原材料。
为了更加深入地了解蛋白质的结构和功能，科学家们开展了大量研究和实验，探究蛋白质的机制和预测其功能。
本文将介绍一些有关蛋白质结构与功能的预测与验证。
一、蛋白质结构蛋白质的结构有四个层次：一级结构是指多肽链，即由一系列氨基酸组成的聚合物；二级结构是指氢键连接多肽链中的氨基酸，如螺旋或片层结构；三级结构是指局部区域中的互相作用，如疏水相互作用、静电作用以及氢键作用；四级结构是指蛋白质的完整结构，即多个多肽链之间的互相作用和组装形成蛋白质分子的三维形态。
二、蛋白质功能的预测预测蛋白质的功能是指根据其基本结构来推断其可能的功能，这是一个十分重要的问题。
生物学家们借助于多种现代计算技术，对蛋白质的结构和形态进行分析，进而预测其可能的生理功能。
其中，蛋白质结构的预测技术是整个预测蛋白质功能过程的重点。
三、蛋白质结构的验证蛋白质结构的验证是指验证蛋白质预测模型获取的蛋白质分子结构是否正确。
对于验证蛋白质的结构，最重要的办法就是采用X射线晶体衍射来确认。
晶体衍射技术需要通过对蛋白质分子的结晶来获得蛋白质的晶体，然后采用X射线对蛋白质晶体进行扫描和分析，最终得到蛋白质分子结构的高分辨率图像。
此外，也有其他验证方法，如核磁共振等。
四、蛋白质结构与功能的应用蛋白质结构与功能的应用非常广泛，特别是在药物研究领域中。
例如，根据蛋白质结构，科学家可以预测药物与蛋白质分子之间的作用模式，进而设计出高效的药物。
同时，也可以利用蛋白质科学的技术手段对药物分子进行优化，以提高其药效和安全性。
总之，预测和验证蛋白质的结构与功能是蛋白质科学中十分重要的研究领域，这也为生命科学研究和相关产业的发展提供了重要的理论和技术支持。
蛋白质结构与功能预测
蛋白质结构与功能预测在生命的微观世界中，蛋白质扮演着至关重要的角色。
它们是生命活动的执行者，参与了从新陈代谢到免疫反应等几乎所有的生理过程。
而了解蛋白质的结构和功能，对于揭示生命的奥秘、开发新的药物以及解决许多生物医学问题具有极其重要的意义。
蛋白质结构与功能预测，正是在这样的背景下成为了生物信息学领域的一个关键研究方向。
要理解蛋白质结构与功能预测，首先我们得知道什么是蛋白质结构。
蛋白质的结构可以分为四个层次：一级结构、二级结构、三级结构和四级结构。
一级结构指的是蛋白质中氨基酸的线性排列顺序，这就像是一串珠子按照特定的顺序串在一起。
二级结构则是在局部范围内形成的有规律的结构，比如α螺旋和β折叠。
三级结构是整个蛋白质分子的三维空间构象，就像是把一根绳子随意地揉成一团，但其实每个部分的位置和相互作用都是有规律的。
四级结构则是多个蛋白质亚基组合在一起形成的复合物结构。
那么，为什么要预测蛋白质的结构和功能呢？这是因为通过实验方法确定蛋白质的结构往往费时费力且成本高昂。
比如 X 射线晶体学和核磁共振等技术虽然能够提供非常精确的蛋白质结构信息，但这些方法需要大量的纯蛋白质样品，而且实验过程复杂，有时候还不一定能成功。
而功能的研究更是充满挑战，因为在体内环境中，蛋白质的功能受到众多因素的调节和影响。
在预测蛋白质结构方面，有一些常见的方法。
其中一种是基于同源建模的方法。
简单来说，如果我们已经知道了一个与目标蛋白质相似的蛋白质的结构，那么就可以根据这种相似性来构建目标蛋白质的结构模型。
这就好比你有一个已经做好的拼图模板，然后根据新的拼图碎片的特点，来拼凑出一个相似的图案。
另一种方法是从头预测法。
这种方法不依赖于已知的相似结构，而是通过计算物理化学原理和能量最小化原则来直接预测蛋白质的三维结构。
想象一下，这就像是在黑暗中摸索着搭建一个复杂的积木模型，没有任何参考，全凭对力学和空间规则的理解。
蛋白质功能的预测则相对更加复杂。
蛋白质结构预测(protein structure prediction)
蛋白质结构预测(protein structure prediction)一种生物体的基因组规定了所有构成该生物体的蛋白质，基因规定了组成蛋白质的氨基酸序列。
虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是，它们只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活性和相应的生物学功能。
了解蛋白质的空间结构不仅有利于认识蛋白质的功能，也有利于认识蛋白质是如何执行其功能的。
确定蛋白质的结构对于生物学研究是非常重要的。
目前，蛋白质序列数据库的数据积累的速度非常快，但是，已知结构的蛋白质相对比较少。
尽管蛋白质结构测定技术有了较为显著的进展，但是，通过实验方法确定蛋白质结构的过程仍然非常复杂，代价较高。
因此，实验测定的蛋白质结构比已知的蛋白质序列要少得多。
另一方面，随着DNA测序技术的发展，人类基因组及更多的模式生物基因组已经或将要被完全测序，DNA序列数量将会急增，而由于DNA序列分析技术和基因识别方法的进步，我们可以从DNA 推导出大量的蛋白质序列。
这意味着已知序列的蛋白质数量和已测定结构的蛋白质数量（如蛋白质结构数据库PDB中的数据）的差距将会越来越大。
人们希望产生蛋白质结构的速度能够跟上产生蛋白质序列的速度，或者减小两者的差距。
那么如何缩小这种差距呢？我们不能完全依赖现有的结构测定技术，需要发展理论分析方法，这对蛋白质结构预测提出了极大的挑战。
20世纪60年代后期，Anfinsen首先发现去折叠蛋白或者说变性(denatured)蛋白质在允许重新折叠的实验条件下可以重新折叠到原来的结构，这种天然结构(native structure)对于蛋白质行使生物功能具有重要作用，大多数蛋白质只有在折叠成其天然结构的时候才能具有完全的生物活性。
自从Anfinsen提出蛋白质折叠的信息隐含在蛋白质的一级结构中，科学家们对蛋白质结构的预测进行了大量的研究，分子生物学家将有可能直接运用适当的算法，从氨基酸序列出发，预测蛋白质的结构。
本章主要着重介绍蛋白质二级结构及空间结构预测的方法。
蛋白质结构预测与分析
蛋白质结构预测与分析蛋白质是构成生物体的重要有机分子，具有复杂的结构和多种生物作用。
研究蛋白质的结构预测和分析是生命科学的重要研究领域之一。
本文将从蛋白质结构预测的方法、蛋白质结构的分析和应用方面对蛋白质结构预测与分析进行探讨。
一、蛋白质结构预测的方法蛋白质的结构决定了其生物功能，因此蛋白质结构预测成为生物学研究的重要方向。
目前，通过生物实验手段进行蛋白质结构研究较为困难，而计算机辅助预测方法可以快速准确地预测蛋白质的结构。
常见的蛋白质结构预测方法主要有以下四种：1、模板比对法模板比对法是以已知结构的蛋白质为模板，通过比对该蛋白质和待预测蛋白质的序列相似性，预测待预测蛋白质的结构。
该方法因依赖于已知结构的蛋白质，仅适用于序列相似性较高的蛋白质。
2、剪切组装法剪切组装法是基于“妇女的裙子原理”进行的结构预测方法，通过将蛋白质结构进行剪切，然后组装配对，最终合成蛋白质的整体结构。
该方法适用于蛋白质序列较长的情况。
3、物理场模拟法物理场模拟法是基于物理学的原理进行的结构预测方法，通过模拟氨基酸的位移和环境对结构的影响，来预测蛋白质的最终结构。
该方法机制比较清晰，但需要耗费大量的时间和计算资源。
4、蛋白质构象库法蛋白质构象库法是通过收集已知的蛋白质结构数据进行计算，然后根据各种参数进行结构的匹配和比对，最终得到预测蛋白质的结构。
该方法适用于蛋白质序列比较短的情况。
二、蛋白质结构的分析蛋白质结构的分析是揭示蛋白质性质和生物功能的重要手段。
具体来说，蛋白质结构的分析包括以下几个方面：1、序列分析序列分析是通过分析蛋白质序列来了解其基本属性和功能。
通过对氨基酸序列进行分析，可以推测蛋白质的化学性质、空间构象和分子特征等信息。
序列分析是蛋白质结构基础的关键环节。
2、结构分析结构分析是对蛋白质结构进行深入的解剖，通过分析蛋白质的二级结构、三级结构和四级结构等不同层面的结构信息，了解蛋白质分子内部的氢键、离子键、疏水相互作用等信息，揭示其生物活性和生理功能等方面的信息。
蛋白质结构与功能的预测
蛋白质结构与功能的预测蛋白质结构预测：蛋白质结构预测相关概念：“折叠（fold）”的概念“折叠（fold）”是近年来蛋白质研究中应用较广的一个概念，它是介与二级和三级结构之间的蛋白质结构层次，它描述的是二级结构元素的混合组合方式。
二级结构的预测方法介绍：Chou-Fasman算法：是单序列预测方法中的一种，它是使用氨基酸物理化学数据中派生出来的规律来预测二级结构。
首先统计出20种氨基酸出现在α螺旋、β折叠和无规则卷曲中出现频率的大小，然后计算出每一种氨基酸在这几种构象中的构象参数Px.构象参数值的大小反映了该种残基出现在某种构象中的倾向性的大小。
按照构象参数值的大小可以把氨基酸分为六个组：Ha（强螺旋形成者）、ha（螺旋形成者）、Ia（弱螺旋形成者）、ia（螺旋形成不敏感者）、ba（螺旋中断者）、Ba（强螺旋中断者）。
Chou和Fasman根据残基的倾向性因子提出二级结构预测的经验规则，要点是沿蛋白序列寻找二级结构的成核位点和终止位点。
这种方法可能能够正确反映蛋白质二级结构的形成过程，但预测成功率并不高，仅有50%左右。
GOR算法：也是单序列预测方法中的一种，因其作者Garnier, Osguthorpe和 Robson而得名。
这种方法是以信息论为基础的，也属于统计学方法的一种，GOR方法不仅考虑被预测位臵本身氨基酸残基种类对该位臵构象的影响，也考虑到相邻残基种类对该位臵构象的影响。
这样使预测的成功率提高到 65% 左右。
GOR方法的优点是物理意义清楚明确，数学表达严格，而且很容易写出相应的计算机程序，但缺点是表达式复杂。
多序列列线预测：对序列进行多序列比对，并利用多序列比对的信息进行结构的预测。
调查者可找到和未知序列相似的序列家族，然后假设序列家族中的同源区有同样的二级结构，预测不是基于一个序列而是一组序列中的所有序列的一致序列。
基于神经网络的序列预测：利用神经网络的方法进行序列的预测，BP (Back-Propagation Network) 网络即反馈式神经网络算法是目前二级结构预测应用最广的神经网络算法，它通常是由三层相同的神经元构成的层状网络，使用反馈式学习规则，底层为输入层，中间为隐含层，顶层是输出层，信号在相邻各层间逐层传递，不相邻的各层间无联系，在学习过程中根据输入的一级结构和二级结构的关系的信息不断调整各单元之间的权重，最终目标是找到一种好的输入与输出的映象，并对未知二级结构的蛋白进行预测。
蛋白质的序列分析及结构预测
蛋白质的序列分析及结构预测蛋白质序列分析和结构预测是生物信息学中的一个重要研究领域。
蛋白质是生物体内具有功能的大分子，其结构决定了其功能。
了解蛋白质序列和结构可以帮助我们研究蛋白质的功能和生物过程。
蛋白质序列分析的第一步是进行蛋白质的序列比对。
蛋白质序列比对可以帮助我们找到相似的序列，从而进行进一步的研究。
常用的序列比对方法包括序列比对算法和数据库算法。
序列比对可以通过计算序列之间的相似性来研究蛋白质的进化关系和功能。
在序列比对的基础上，可以进行蛋白质的结构预测。
蛋白质结构预测是确定蛋白质在空间中的三维结构。
蛋白质的结构决定了其功能，所以了解蛋白质的结构对于研究蛋白质的功能和相互作用很重要。
蛋白质结构预测包括以下几种方法。
第一种方法是模板比对。
模板比对是基于已知蛋白质结构库的比对方法。
通过比对蛋白质序列和已知结构的序列，可以预测出蛋白质的结构。
这种方法利用已知结构和序列的对应关系，可以预测出蛋白质的结构。
第二种方法是基于物理性质的结构预测。
这种方法基于蛋白质的物理性质，通过计算蛋白质分子的力学能量和动力学来预测蛋白质的结构。
这种方法较为复杂，需要大量的计算资源。
第三种方法是基于机器学习的结构预测。
机器学习是一种利用算法和统计学方法来训练和预测的方法。
这种方法可以利用蛋白质的序列和结构的关系来预测蛋白质的结构。
利用机器学习方法，可以通过大量的样本和特征来训练模型，从而预测蛋白质的结构。
蛋白质序列分析和结构预测是生物信息学中的重要研究领域。
通过对蛋白质序列和结构的研究，可以揭示蛋白质的功能和生物过程。
这对于研究蛋白质的功能和疾病的机制有重要的意义，并为药物设计和治疗提供了理论基础。
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• 一般来说，分析时应搜索所有的相关数据库，以 保证没有任何的遗漏。
3. 蛋白质结构的预测
• 一般情况下，蛋白质的结构分为4个层次： • 初级结构——组成蛋白质的氨基酸序列； • 二级结构——即骨架原子间的相互作用形成 的局部结构，比如a螺旋，折叠等； • 三级结构——即二级结构在更大范围内的堆 积形成的空间结构； • 四级结构——主要描述由三级结构 形成的 不同亚基之间的相互作用。
3.3 三级和四级结构
• 三级结构
– 肽链折叠成三维的空间结构 – 二级结构在空间上的排布 – 长程的、共价与非共价的相互作用 – 如果蛋白质只有1条肽链，三级结构就是最高结 构层次
• 四级结构
– 多个肽链在空间上的排布
蛋白质的三级结构
Zn
β折叠
α螺旋
疏水核心
在二级结构基础上的肽链再折叠形成的构象
Ab Initio Prediction
• 1. 能量函数
– – – – – 键能 (bond energy) 键的转角能 (bond angle energy) 二面角能 (dihedral angle energy) 范德华力 (van der Waals energy) 静电力 (electrostatic energy)
在多肽链之间或一条肽链的肽段之间靠氢键联结而成的锯齿状片层结构
平行的-sheet
反平行的-sheet
混合的-Sheets
Loops
• 1. 连接a-helix和-sheet
• 2. 长度和三级结构不定
• 3. 在蛋白质结构的表面
• 4. 受点突变的影响小
• 5. 柔性好，构象变化余地大 • 6. 带电荷、极性的氨基酸比例高 • 7. 倾向成为活性位点
a- helix
• 1. 蛋白质中最多的二级结构 • 2. 平均长度：10个氨基酸残基
– 长度范围：5-40aa – 每一圈：3.6个aa
– 通过氢键 (~per 4aa) 稳定结构
– 通常在内核的表面，疏水残基向内，亲水残基
向外
肽链主链骨架围绕中心轴盘旋成螺旋状的结构
ahelix 通过氢键稳定结构
Homology Modeling
Swiss－Model网站: http://expasy.hcuge.ch/swissmod/SWISSMODEL.html 它是一个蛋白质自动建模服务器，使用者可直接发送一条序 列给该服务器用于同源性建模。
• （2）从头计算（Ab initio） 方法：这类方 法的依据是热力学理论，即求蛋白质能量 最小的状态。生物学家和物理学家等认为 从原理上讲这是影响蛋白质结构的本质因 素。然而由于巨大的计算量，这种方法并 不实用，目前只能计算几个氨基酸形成的 结构。IBM 开发的 Blue Gene 超级计算机， 就是要解决这个问题。
3.1 蛋白质的一级结构
动物的胰岛素(Insulin)，氨基酸序列线性排列
3.2 蛋白质的二级结构
• 二级结构是指多肽链借助于氢键沿一维方 向排列成具有周期性的结构的构象，是多 肽链局部 的空间结构 • 主要有 α－螺旋、β－折叠、β－转角、loop、 colis等几种形式，它们是构成蛋白质高级结 构的基本要素。 • 多肽链中有60％的区段为α－螺旋和β－折 叠。
• ①比较未知蛋白序列与已知蛋白质序列的相 似性； • ②查找未知蛋白中是否包含与特定蛋白质家 族或功能域有关的亚序列或保守区段。
• ①通过比对数据库中的相似序列确定功能 • 最可靠的确定蛋白质功能的方法是进行数据库 的相似性搜索 。一个显著的匹配应至少有25% 的相同序列和超过80 个氨基酸的区段。 • 一般的策略是首先进行BLASTP检索，如果不能 提供相关结果，可选用根据Smith-Waterman算 法设计的搜索程序， 例如BLITZ /searches/blitz.html。 • 通常诸如BLITZ的程序能够发现超过几百个残基 但序列相同比率低于20～25%的匹配，这些匹 配可能达到显著，但会被那些应用近似估计的 程序错过。
• 预测前导序列或特殊区室靶蛋白信号的程 序： • SignalP: http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP • PSORT: http://psort.nibbac.jp/form.html • 预测卷曲(coil)螺旋相关的2个程序： • COILS: http://ulrec3.unil.ch/software/COILS_form.html • Paircoil: /cgi-bin/score
C = black O = red N = blue
ahelices：氨基酸偏好
• Ala, Glu, Leu, Met：出现频率高 • Pro, Gly Tyr, Ser：出现频率低
- Sheets
• 1. 一般不单独出现，成对或多个出现 • 2. 链通过氢键连接，稳定结构 • 3. 相互作用的部分通过短的/长的loop连接 • 4. 平行或反平行的sheet
• Threading 法 ： • 先设计一个能量函数。
• 然后从模板库中取出一条模版序列和查询 序列作序列比对，并将模版序列与查询序 列匹配上的残基的空间坐标赋给查询序列 上相应的残基。 • 通过设计的能量函数，得到一个能量值。 将这个操作应用到所有的模版上，取能量 值最低的那条模版产生的查询序列的空间 坐标为我们的预测结果。
Threading
Target Sequence ALKKGF…HFDTSE
Structure Templates
1. 将给定序列与模板库做序列比较 (fold library) 2. 评分准则：给定序列是否与模板的结构吻合 (1D3D profile) 3. 根据打分结果对模板适用性给予排序
蛋白质的四级结构
组成蛋白质的多条肽链在天然构象空间上的排列方式， 多以弱键互相连接，疏水力、氢键、盐键
3.4 蛋白质结构的预测
• 蛋白质结构预测的方法可以分为三种： • （1）同源性（Homology）方法：这类方法的 理论依据是如果两个蛋白质的序列比较相似， 则其结构也有很大可能比较相似。有工作表明， 如果序列相似性高于 75％，则可以使用这种 方法进行粗略的预测。这类方法的优点是准确 度高，缺点是只能处理和模板库中蛋白质序列 相似性较高的情况。 • 常用工具：MODELLER，Swiss-model。
• 最知名的motif数据库是 • PROSITE: / • PROSITE记录的典型形式: • 以酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位点的一致序列为 例：[ST]-x(2)-[DE]，即一个丝氨酸(S)或酪氨 酸(T)紧跟任意2 个残基，然后再是一个D或E
• 主要有二种方法可用于序列模序的查找。 • 1. 查找匹配的一致(consensus)序列或模序。该技术 的优点是快捷，模序数据库庞大且不断被扩充；缺 点是有时不灵敏，因为只有与一致序列或模序完全 匹配才会被列出，而近乎匹配的都将被忽略。这将 使你进行更复杂的分析时受到严重限制。 • 2. 序列分布型(profile)方法。原则上，分布型搜索的 是保守序列(不只是一致序列)，这样可以更灵敏地 找出那些相关性较远的序列。但是分布型和分布型 数据库的创建并非易事，它需要大量的计算和人力， 因此，分布型数据库的记录数并没有模序数据库多。 • 在实际分析时，应同时对这二种类型的数据库都进 行搜索，其中在一个数据库中显著的匹配可能在另 一个数据库中被完全错过，反之亦然。
Coils
• 无序性 (Intrinsically disordered ): 介导蛋白质-蛋 白质之间的相互作用
结构域(domian)
• domian是在二级结构或超二级结构的基础 上形成三级结构的局部折叠区。 • domian通常由 50-300 个氨基酸残基组 成， 其特点是在三维空间可以明显区分和相对 独立，并且具有一定的生物功能如结合小 分子。 • motif是结构域的亚单位，通常由 2～3个二 级结构单位组成，一般为 α 螺旋、β 折 叠 和loop。
• ②通过比对模序(motif)数据库等确定功能
• 经常会出现这样的情况：通过比对，未知 蛋白质序列与数据库内已知功能的序列均 相差较大，找不到可靠的匹配结果，相反， 也许会发现与某一不知功能的序列相匹配。
• 蛋白质不同区段的进化速率不同：蛋白质 的一些部分必须保持一定的残基模式以保 持蛋白质的功能，通过确定这些保守区域 (motif)，有可能为蛋白质功能提供线索。
• 分布型(profile)数据库主要有:
• PRINTS: /bsm/dbbrowers/PRIN TS • BLOCKS: /blocks/ • ProDom: http://prodom.prabi.fr/prodom/current/html/home. php
•
•
2. 根据能量函数计算结构的最小自由能： Molecular Dynamics or Monte Carlo methods 3. 计算量大
• （3）穿线法(Threading)方法：由于 Ab Initio 方法目前只有理论上的意义，Homology 方 法受限于待求蛋白质必需和已知模板库中 某个蛋白质有较高的序列相似性，对于其 他大部分蛋白 质来说，有必要寻求新的方 法。Threading 就此应运而生。
第十一章 蛋白质功能、结构 及预测
授课教师：唐 明
本章内容提要
• 1. 基本概念
• 2. 蛋白质功能的预测
• 3. 蛋白质结构的预测 • 4.主要数据库资源和的应用 • 5. 蛋白质结构的实验测定方法 • 6.计算机辅助药物设计
• 生物细胞中有许多蛋白质，这些大分子对 于完成生物功能是至关重要的。蛋白质的 空间结构往往决定了其功能，因此，如何 揭示蛋白质的结构是非常重要的工作。
简 写 G
A V I L F P M W
氨基酸名称 丝氨酸
苏氨酸 天冬酰胺 谷胺酰胺 酪氨酸 组氨酸 天冬氨酸 谷氨酸 赖氨酸