研发项目管理-正大天晴

ADM ANT 实验仪器类 人员管理类
类别
代号
EQM HRM
档案管理类
计算机技术和软件验证
ARC
CSV
健康、安全和环保
实验方法及工作流程类 样品安全和监管
HSEMET SAM实验记录、原始数据处理和计算 DAT
• 综合管理类 ADM
– SOP的制订、审核、管理 – 实验室安全卫生管理 – 物料采购管理 – 合同管理 – 固定资产管理 – ……..
原料药研究内容
• 工艺开发 • 中试放大 • 工艺验证
• 质量研究及质量控制
工艺开发
– 路线设计
• 查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构； • 对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比 较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可 控、操作简易、便于工业化。
– 工艺参数研究
• 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、 稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段， 对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、 压力、时间等进行优化； • 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包 括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、 残留杂质情况等。
质量研究基本要求
• 及时做好记录：完整、规范； • 仪器：按规定定期校验，电子图谱保存好，定 期备份，做好使用记录； • 对照品：统一管理，并按照规定条件储存；标 准溶液和试液按期标化；做好取用记录； • 方法学验证：要求完整、规范。
正大天晴研发管理制度
管理制度分类
类
综合管理类 动物管理类
别
代号
科 研 管 理 办 公 室
南京研究所
连云港研究所
吸 入 送 药 中 心
氘 代 药 物 中 心
博 士 后 工 作 站
共 建 实 验 室
化 学 部
制 剂 部
分 析 部
中 药 室
新 药 筛 选 室
生 物 药 物 室
植 化 室
生 化 室
化 学 1 部
化 学 2 部
分 析 部
制 剂 部
立项调研
– 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情 况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机 会。 – 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、 能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。
• 课题组成员备案
研发计划及实施
• 课题协调人工作职责
– 建立并逐步完善课题小组 – 制订研发计划 – 组织实施：直到生产上市，至少6批 – 全过程监督管理 – 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交 接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移 等等。
课题组会议
• • • • • • • 课题组成立，制订研究计划 着手准备申报资料 质量标准形成初稿 申报资料基本成型 申报资料最终定稿（召开全体会议） 收到补充资料通知 课题遇到问题
• 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅 拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；
• 粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉 末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加 工成具体粒度。
• 样品检验和杂质追踪：
– 样品首次送检
• 送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根 据反应物料平衡方程式开发分析方法； • 送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等 基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进 行初步研究。
– 本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否 适应、技术能力能否达到等。
– 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支 等。 – 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） – 批准立项
课题组成立
• 课题组成员组成及分工
– 课题协调人:原料+制剂 – 课题负责人：原料或制剂 – 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、 药理毒理监查、临床监查等等
• 档案管理 ARC
– 档案管理部门职责 – 档案管理办法 – 电子档案管理
• 实验记录、表格编号和计算DAT
– 实验记录本的领取和管理 – 检验报告书管理 – 常规计算公式 – 异常数据的判别和处理 – 数学修约规则 – …….
• 人员管理HRM
– 新进员工实习制度 – 培训管理 – 健康档案管理 – 人员档案管理 – 入职离职管理
• 检查恒温恒湿箱的温度及湿度是否符合要求， 是否有报警系统；
• 样品放置前做好稳定性试验记录：样品批号、 试验时间、仪器设备、检测数据等； • 试验过程中，保存照片、图谱信息； • 做好留取样记录；
质量研究
原料质量研究过程
• 项目启动
– 交流和查阅文献，初步了解原料晶型、杂质等 相关情况 – 试验材料准备 • 合成路线确立 – 初步摸索检测条件：HPLC 、GC
季度任务目标管理
• 课题组制订季度计划 部室负责人汇总 批准计划 个人制订计划 • 总结本季度工作 • 自我总结评价 • 部室主管评价 • 激励制度：弹性业绩考核
技术资料的审查
• • • • • • 课题组成员 部室负责人 原料/制剂负责人 总协调人 注册事务部：形式审查 质量管理部：技术总监
原料药研究
• 健康、安全、环保HSE
– 职业健康与安全环保 – 危险化学品安全管理 – 实验室废弃物的处理
• 实验仪器类EQM
– 仪器标准操作规程SOP – 设备标准操作规程SOP 附：SOP图片
– 杂质限度研究
• 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以 下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。
• 样品制备和使用：
– 精制工艺
• 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残 留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求 合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、 吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每 一环节所去除的杂质种类或目的。
工艺验证
• 制订工艺规程 • 设计工艺验证方案 • 连续生产三批
制剂研究
处方开发过程
• 按药物性状分
– 固体制剂 – 液体制剂 – 气雾剂
• 按给药途径分
– 口服 – 注射 – 外用
– ……
– 半固体制剂
– ……
以口服固体制剂( 仿制 )为例
• 选择剂型：
– 原料药
• 基本性质：化学名称结构式分子式分子量性状、引 湿性、生物药剂学分类…….. • 用量（规格） • 晶型 • 溶解度：不同PH • 粒度 • 稳定性
直接接触药品的包装材料
• • • • • • 保存好发票复印件； 供应商审计报告，注册证； 质量标准，或进口注册标准； 批号、厂家检验报告 自检，自检报告； 领发料做好记录
仪器设备
• 设备和仪器，专人管理，运行状况良好； • 使用时做好记录
成品储存及使用
• 成品仓库，储存条件，需经过稳定性考察
制备粗品、小试 样品和精制品
药学研究流程图
制剂研发
处方工艺研究 处方工艺研究 小试样品试制
实验室放大 车间放大 申报临床 批临床
生产临床样品用 原料药
车间放大 申报临床 批临床 批临床
生产临床样品 临床试验
全过程： 质量研究
申报生产 批生产
申报生产 批生产
研发项目管理
组织机构
药物研究院
项 目 发 展 部 质 量 管 理 部 注 册 事 务 部 医 学 事 务 部 药 理 事 务 部
中试放大
– 打通合成路线
• 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段， 按照设计路线得到各步中间体和终产品； • 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行 结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为 标志，确认路线是否打通； • 根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺 优化方案。
质量研究与质量控制
• 终产品的精制原则：通过合理设计，有效去除各种 杂质，获取符合药用要求的终产品。
– 样品制备
• 按拟定申报路线和工艺制备样品
– 样品检验
• 样品使用前，必须经过HPLC、GC等检验，关键质量 指标合格后方可交给有关部门使用。
– 样品统计
• 需按项目分类列表统计样品信息，包括批号、批量、 检验报告、使用量、剩余量、使用部门、使用日期 等信息。
• 相似因子高于50，差异因子低于15。
– 确定工艺
中试工艺
• 中试放大制备 • 多批次比较（与参比制剂）
– 有关物质 – 溶出度 – 含量 – 杂质谱 – 溶出曲线：四种溶出介质
对原辅料的要求
• • • • • • 保存好发票复印件； 供应商审计报告，注册证； 质量标准，或进口注册标准； 批号、厂家检验报告 自检，自检报告； 领发料做好记录
– 辅料相容性
• 处方工艺开发
– 辅料筛选：
• 粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣成分 型号、用量
• 粉体学性质比较：休止角、堆密度、振实密度、压 缩指数、豪斯比、可压性、中间体含量均匀度 • 溶出度比较：溶出曲线
– 初步确定处方、制法 – 实验室样品与参比制剂溶出曲线相似度比较 – 处方工艺再调整 – 溶出曲线再比较：
新药研发过程及项目管理
正大天晴 顾红梅
提纲
一、研发流程及项目管理 二、药学研究及管理
– 原料药研究 – 制剂研究 – 质量研究
三、正大天晴研发管理制度简介
新药研发流程
以化学药为例
临床前研究 (GLP)
申报临床 临床研究 (GCP)
申报生产
工业化生产 (GMP)
两报两批
原料药研发
项目启动
合成路线确立
• 申报临床
– 完善试验和质控项目，总结申报资料，经研究 院内部规范流程审核后申报；部分项目申报后 可能有补充试验。
• 批准临床/生产临床样品用原料药
– 配合检验中心检验和结果分析。