药的非临床安全性评价
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最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2021/2/28
14
药代动力学研究
• 方法学确证 – 选择性 – 灵敏度 – 准确度 – 精密度 – 重现性 – 稳定性 – 标准曲线——质控样品
2021/2/28
15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
2021/2/28
17
急性毒性研究
• 光毒性（光刺激性） • 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 – 非免疫性溶血
2021/2/28
23
刺激性
制剂 阴性对照 • 皮肤刺激性 • 注射给药部位刺激性 • 眼刺激性 • 其他途径给药部位刺激性
2021/2/28
24
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2021/2/28
4
一般原则
✓具体问题具体分析——品种特点 ✓最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） ✓执行GLP ✓毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” ✓药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 ✓说明书：“严进”、“宽进”
➢ 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） ➢ 安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统
2021/2/28
9
一般药理研究的特殊情况
追加的 补充的 可免做的
2021/2/28
10
药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点 ➢吸收（Absorption） ➢分布（Distribution） ➢代谢（Metabolism） ➢排泄（Excretion）
2021/2/28
20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研 究的最短给药期限
2021/2/28
21
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
过敏性
• 注射给药
– 全身主动过敏试验（ASA） – 皮肤被动过敏试验（PCA）
• 经皮给药
– 豚鼠最大化试验（GPMT） – Buehler试验（BT）
• 吸入给药
– 豚鼠吸入诱导 – 刺激试验
• 皮肤光毒性试验 • 皮肤光过敏性试验
阳性和阴性对照
2021/2/28
25
溶血性
• 体外试管法（肉眼观察） • 分光光度法
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
❖ 药理学研究 – 主要药效学 – 一般药理学 – 药代动力学
❖ 毒理学研究
2021/2/28
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 • 致癌性 • 依赖性 • 复方制剂
2021/2/28
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
2021/2/28
13
药代动力学研究
• 动物 • 剂量 • 多次给药
– 药代动力学研究ຫໍສະໝຸດ Baidu– 组织分布研究
• 生物样本的药物测定方法
– 色谱法 – 放射性核素标记法 – 免疫学方法 – 微生物学方法
2021/2/28
5
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
➢ 产品的设计思路 ➢ 分子结构 ➢ 作用机制、活性特点 ➢ 安全性担忧 ➢ 相关动物 ➢ 免疫原性 ➢ 临床适应症、用药人群 ➢ 临床用药周期 ➢ 已有相关安全性信息 ➢ 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点）
研究阶段性 试验设计 结果评价
2021/2/28
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
2021/2/28
8
一般药理学（General Pharmacology）研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作 用以外的广泛的药理学研究
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2021/2/28
22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
– Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 – Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 – Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 – Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 – 光敏性
2021/2/28
18
急性毒性研究试验方法
最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）
2021/2/28
19
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2021/2/28
11
具 体 研 究 项 目
2021/2/28
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2）
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2021/2/28
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药代动力学研究
• 方法学确证 – 选择性 – 灵敏度 – 准确度 – 精密度 – 重现性 – 稳定性 – 标准曲线——质控样品
2021/2/28
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毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
2021/2/28
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急性毒性研究
• 光毒性（光刺激性） • 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 – 非免疫性溶血
2021/2/28
23
刺激性
制剂 阴性对照 • 皮肤刺激性 • 注射给药部位刺激性 • 眼刺激性 • 其他途径给药部位刺激性
2021/2/28
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2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2021/2/28
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一般原则
✓具体问题具体分析——品种特点 ✓最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） ✓执行GLP ✓毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” ✓药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 ✓说明书：“严进”、“宽进”
➢ 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） ➢ 安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统
2021/2/28
9
一般药理研究的特殊情况
追加的 补充的 可免做的
2021/2/28
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药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点 ➢吸收（Absorption） ➢分布（Distribution） ➢代谢（Metabolism） ➢排泄（Excretion）
2021/2/28
20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研 究的最短给药期限
2021/2/28
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检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
过敏性
• 注射给药
– 全身主动过敏试验（ASA） – 皮肤被动过敏试验（PCA）
• 经皮给药
– 豚鼠最大化试验（GPMT） – Buehler试验（BT）
• 吸入给药
– 豚鼠吸入诱导 – 刺激试验
• 皮肤光毒性试验 • 皮肤光过敏性试验
阳性和阴性对照
2021/2/28
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溶血性
• 体外试管法（肉眼观察） • 分光光度法
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
❖ 药理学研究 – 主要药效学 – 一般药理学 – 药代动力学
❖ 毒理学研究
2021/2/28
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毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 • 致癌性 • 依赖性 • 复方制剂
2021/2/28
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
2021/2/28
13
药代动力学研究
• 动物 • 剂量 • 多次给药
– 药代动力学研究ຫໍສະໝຸດ Baidu– 组织分布研究
• 生物样本的药物测定方法
– 色谱法 – 放射性核素标记法 – 免疫学方法 – 微生物学方法
2021/2/28
5
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
➢ 产品的设计思路 ➢ 分子结构 ➢ 作用机制、活性特点 ➢ 安全性担忧 ➢ 相关动物 ➢ 免疫原性 ➢ 临床适应症、用药人群 ➢ 临床用药周期 ➢ 已有相关安全性信息 ➢ 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点）
研究阶段性 试验设计 结果评价
2021/2/28
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药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
2021/2/28
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一般药理学（General Pharmacology）研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作 用以外的广泛的药理学研究
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2021/2/28
22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
– Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 – Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 – Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 – Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 – 光敏性
2021/2/28
18
急性毒性研究试验方法
最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）
2021/2/28
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长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2021/2/28
11
具 体 研 究 项 目
2021/2/28
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
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主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2）