ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1

生物药物安全性评价

新疫苗的开发是一种高投入、高风险的商业行为，在目前的社会背景下，疫苗生产企业加强疫苗的临床前安全性评价，实际上是最大程度规避自身研发风险的理性行为。
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织（WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、制剂和给药部位的影响。如果活性成分清除较快或溶解度低，可适当增加实验动物的给药次数或给药容量。
4、免疫原性一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高，往往在动物体内具有免疫原性。在重复给药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评工作，没有理由不引起应有的重视。倘若在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究，极有可能会给健康受试者，特别是儿童带来或者增加风险。这无论从科学的角度还是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍

生物药物在临床治疗中的安全性评价方法

生物药物在临床治疗中的安全性评价方法近年来，生物药物在临床治疗中的应用越来越广泛。

由于生物药物的制备和复杂性，其安全性评价方法也相应变得更加重要。

生物药物的安全性评价方法主要包括预临床研究、临床试验、药物监测和药物不良事件报告等方面。

本文将详细介绍这些方面的内容。

预临床研究是生物药物安全性评价的最早阶段，其目的是评估生物药物在体内的代谢和药效学特征，确定其药理学特性。

在这一阶段中，研究人员会通过实验动物模型和体外实验来评估药物的毒性和安全性。

这些实验包括：生物药物的血清半衰期、生物利用度和生物等效性等。

临床试验是生物药物安全性评价的重要阶段，其主要目的是评估药物的安全性和有效性。

在进行临床试验时，会从轻度疾病到重度疾病不断推进，同时还会进行剂量递增试验和安慰剂对照试验等。

临床试验的结果可以为生物药物的临床使用提供重要的依据。

药物监测是生物药物安全性评价的关键环节之一。

在生物药物的使用过程中，需要针对药物的代谢和排泄等方面进行监测。

通过药物监测，可以评估生物药物对患者的长期安全性影响，提高生物药物的使用效率。

在监测过程中，临床医生需要密切关注患者的不良反应，以便及时调整药物剂量或停止使用。

药物不良事件报告是生物药物安全性评价的重要组成部分，其目的是发现药物的不良反应并及时报告。

药物不良事件报告是卫生部门评估药品安全性的重要依据之一，可以为医生和患者提供关于药品治疗安全的信息，减少不良反应对患者的影响。

在药物不良事件的报告中，医生需要详细记录患者的准确信息，包括年龄、性别、诊断等，以便更好地评估药物的安全性。

综上所述，生物药物在临床治疗中的安全性评价是一个非常关键的环节，需要从预临床研究到药物不良事件报告的各个阶段进行全面评估。

药物的安全性评价需要严格遵循相关的法律法规和道德准则，以确保药物在临床使用中的安全有效性。

ICH生物技术生物药品的质量要求

精品课件
1
基因工程药物的质量控制
基因工程产品的质量控制与传统生产方法所得产品有本质的差别。可能会含有用传统生产方法不可能存在的有害杂质。例如在细菌中表达的产品可能有内毒素、致敏原，在动物细胞中表达的产品可能有ＤＮＡ杂质和病毒。
精品课件
2
基因工程产品审评的要点
(1)化学物理鉴定的一致性 (2)污染物限度控制的重要性（热原、病毒、宿主细胞DNA） (3)全过程控制质量的必要性 (4)效价测定的重要性 (5)标准化的趋势
以上所规定的测试次数适用于产品在批准前的稳定性试验，如在该产
品批准后，提供的数据说明产品仍是相当稳定的，则可减少稳定性试验
次数。
精品课件
19
细胞基质的来源和鉴定（Q5D）
“细胞基质”是指微生物细胞或来自于人或动物的细胞系。动物来源的细胞系是指所有后生动物，包括体外无限生长的传代
细胞系以及体外有限代次的二倍体细胞。微生物的来源包括细菌、真菌、酵母和其他单细胞生物。
由于用的模型病毒不会与实际污染病毒相同，因此要根据生产品种和知识加以判断。
研究的模型病毒要有针对性
病毒污染可来自起始材料，亦可能来自工艺过程。
精品课件
11
去除或灭活病毒安全性指南 (Q5A)
评价灭活或去除病毒的能力，应考虑
滴度降低
灭活的速度，灭活曲线形状
方法耐用性，即条件改变后的适用性
对不同种类病毒的可选择性
18
生物技术/生物制品稳定性试验（Q5C）
6. 生物技术产品及生物制品的货架寿命一般在半年到5年之间。
如预定货架寿命在1年或1年以内，真实时间稳定性研究应为前3个月每月进行一次，以后每3个月一次。
如预定货架寿命在1年以上，稳定性试验应在贮藏期的第一年每3个月进行一次；第二年每6个月进行一次，以后每年进行一次。

ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则生物技术药物的临床前安全性评价S6（R1）1997年7月16日总指导原则现行第四阶段版本2011年6月底整合2011年6月12日的附录本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。

在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则目录第I部分： (1)1.前言 (1)1.1背景 (1)1.2目的 (1)1.3范围 (1)2.受试物的质量标准 (2)3.临床前安全性试验 (2)3.1 一般原则 (2)3.2生物活性/药效学 (3)3.3动物种属/模型选择 (3)3.4动物的数量/性别 (4)3.5给药途径/剂量选择 (4)3.6免疫原性 (4)4.特殊考虑 (5)4.1安全药理学 (5)4.2暴露评价 (5)4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5)4.2.2测定 (6)4.2.3代谢 (6)4.3单次给药毒性研究 (6)4.4重复给药毒性研究 (6)4.5免疫毒性研究 (7)4.6生殖能力和发育毒性研究 (7)4.7遗传毒性研究 (7)4.8致癌性研究 (7)4.9局部耐受性研究 (8)注释 (8)第II部分： (9)1.前言 (9)1.1附录目的 (9)1.2背景 (9)1.3指导原则的范围 (9)2.种属的选择 (10)2.1一般原则 (10)2.2一或两个种属 (10)2.3同源蛋白的使用 (11)3.研究设计 (11)3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11)3.2研究期限 (11)3.3恢复 (11)3.4探索性临床研究 (12)4.免疫原性 (12)5.生殖和发育毒性 (12)5.1一般评论 (12)5.2生育能力 (13)5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13)5.4研究的时间安排 (14)6. 致癌性 (14)注释 (15)参考文献 (18)第I部分：生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给三方ICH管理机构采纳。

新型抗体临床前评价

血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者；

2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab
（靶点为CD20）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病；

Ecromeximab，Benralizumab等。

Amgen的双特异抗体blinatumomab（CD19和
CD3特异性）治疗急性B性（3个月、 6个月）
种属
大鼠、猴猴
ADC/游离细胞毒分子
T-DM1 T-DM1
结果
食蟹猴30 mg/kg未见明显异常大鼠60 mg/kg肝毒性、免疫毒性、动物死亡等轻度、可逆的肝毒性（Kupffer细胞肥大、中性粒细胞浸润、多核肝细胞）；表皮细胞有丝分裂象增多；坐骨神经、脊髓可见不可逆性轴突变性 HNSTD为 10 mg/kg 30 mg/kg无作用

Catumaxomab临床使用主要副作用为发热、疼痛、恶心和呕吐，主要与细胞因子释放有关。 Blinatumomab说明书黑框警告两个副作用：细胞因子释放综合征、神经毒性，可危及生命或致死。临床试验中还可见可见发热、头痛、周围水肿、发热性中性粒细胞减少、恶心、低血钾、震颤、皮疹和便秘等不良反应
3个月重复给药毒性
小鼠
鼠源性替代分子 Blincyto
5周重复给药毒性
黑猩猩
组织交叉反应
猴、人
Blincyto
小鼠胚胎-胎仔发育
小鼠
鼠源性替代分子
鼠源性替代分子 N/A
0, 1,5 mg/kg/次，GD6和GD19各一次，未见胎仔毒性，母体毒性与重复给药基本一致
0, 0.042,0.978 mg/kg，每天一次,共7天，未见明显异常未进行

新药研发中的非临床安全评价

供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.

ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来

ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来一、总目录类别主要内容ICH指导原则数量Quality Guidelines 质量指导原则化工、医药、质量保证相关指导原则44Safety Guidelines 安全性指导原则实验室动物实验等临床前研究相关指导原则16Efficacy Guidelines有效性指导原则人类临床研究相关指导原则30Multidisciplinary Guidelines多学科指导原则内容交叉涉及以上三个分类，不可单独划入任何一类的指导原则59总数149二、分目录2.1质量(Quality Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间Q1 Stability/稳定性Q1A(R2): Stability Testing ofNew Drug Substances andProductsQ1A(R2)：新型原料药和药品的稳定性测试2003.2.6Q1B: Stability Testing:Photostability Testing of NewDrug Substances and ProductsQ1B: 稳定性测试: 新型原料药和药品的光稳定性测试1996.11.6Q1C: Stability Testing for NewDosage FormsQ1C：新剂型的稳定性1996.11.6测试Q1D: Bracketing and MatrixingDesigns for Stability Testingof New Drug Substances andProductsQ1D ：新型原料药和药品稳定性测试的交叉和矩阵设计 2002.2.7Q1E: Evaluation for StabilityDataQ1E ：稳定性数据的评价2003.2.6Q1F: Stabilitiy Guidelines_WHO Q1F ：WHO 稳定性指导原则2009Q2 Analytical Validation/分析方法验证 Q2(R1): Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2(R1): 分析过程和方法的确证2005.11 Q3A - Q3DImpurities/杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances Q3A(R2): 新型原料药中的杂质问题 2006.10.25Q3B(R2): Impurities in New DrugProductsQ3B(R2): 新型药品中的杂质问题2006.6.2Q3C(R6): Impurities Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则2016.10.20Q3D: Guideline for Elemental Impurities Q3D ：元素杂质的指导原则2014.12.16Q4 - Q4BPharmacopoeias/药典 Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions Q4B ：ICH 区域所用药典文本的评价和建议2007.11.1Q4B Frequently Asked Questions Q4B ：常见问题与解答2012.4.26Q4B Annex 1 (R1): Residue onIgnition/Sulphated Ash General ChapterQ4B 附录1(R1): 关于灼烧残渣/灰分常规篇2010.9.27Q4B Annex 2 (R1): Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter Q4B 附录2(R1): 关于注射剂可提取容量测试2010.9.27常规篇Q4B Annex 3 (R1): Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter Q4B 附录3(R1): 关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇2010.9.27Q4B Annex 4A (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: MicrobialEnumeration Tests GeneralChapterQ4B 附录4A(R1):非无菌药品的微生物检查：微生物计数试验常规篇2010.9.27Q4B Annex 4B (R1):Microbiological Examination ofNon-Sterile Products Tests for Specified Micro-OrganismsGeneral ChapterQ4B 附录4B(R1): 非无菌产品的微生物检查—特定微生物常规篇 2010.9.27Q4B Annex 4C (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: AcceptanceCriteria for PharmaceuticalPreparations and Substancesfor Pharmaceutical UseGeneral ChapterQ4B 附录4C(R1): 非无菌产品的微生物检查：药物制备以及药物使用物质的接受标准常规篇2010.9.27Q4B Annex 5 (R1):Disintegration Test General ChapterQ4B 附录5（R1）：崩解试验常规篇2010.9.27Q4B Annex 6 Uniformity of Dosage Units General Chapter Q4B 附录6: 统一剂量单位常规篇2013.11.13Q4B Annex 7 (R2): Dissolution Test General Chapter Q4B 附录7(R2): 溶出试验常规篇2010.11.11Q4B Annex 8 (R1): Sterility Test General Chapter Q4B 附录8(R1): 无菌2010.9.27试验常规篇Q4B Annex 9 (R1): Tablet Friability General Chapter Q4B 附录9(R1): 片剂易碎性常规篇2010.9.27Q4B Annex 10 (R1):Polyacrylamide GelElectrophoresis GeneralChapterQ4B 附录10(R1): 聚丙烯酰胺凝胶电泳常规篇2010.9.27Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter Q4B 附录11：毛细管电泳常规篇2010.6.9 Q4B Annex 12: AnalyticalSieving General ChapterQ4B 附录12：分析筛选常规篇 2010.6.9Q4B Annex 13: Bulk Density andTapped Density of Powders General ChapterQ4B 附录13：粉末的堆密度和振实密度 2012.6.7Q4B Annex 14: BacterialEndotoxins Test GeneralChapterQ4B 附录14：细菌内毒素试验常规篇2012.10.18Q5A - Q5E Quality of Biotechnological Products/生物技术产品质量 Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5A(R1):人或者动物细胞系来源的生物技术产品的病毒安全性评估 1999.9.23Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products Q5B: 关于重组DNA 来源的蛋白质产品生产所用的细胞中表达构建的分析1995.11.30 Q5C: Stability Testing ofBiotechnological/BiologicalProductsQ5C: 生物技术/生物产品的稳定性试验1995.11.3Q5D:Derivationand Q 5D: 用于生1997.7.16Characterisation of Cell Substrates Used for Production of BiotechnologicalBiological Products 产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of BiotechnologicalBiological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性2004.11.18 Q6A- Q6BSpecifications/规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A: 质量规格：新原料药和药品的检验程序和可接收标准：化学物质 1999.10.6 Q6B: Specifications: TestProcedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/Biological ProductsQ6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999.3.10Q7 GoodManufacturingPractice/GMP Q7: Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7: 原料药GMP 指南 2000.11.1Q7 Questions and Answers Q7 问答部分2015.6.10Q8 Pharmaceutica l Development/药物研发 Q8(R2): Pharmaceutical DevelopmentQ8(R2): 药物研发 2009.8Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) Q8/Q9/Q10问答部分(R4)2010.11.11Q9 Quality RiskManagement/质量风险管理Q9: Quality Risk ManagementQ9: 质量风险管理 2005.11.09Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系Q10: Pharmaceutical Quality System Q10: 药物质量体系2008.6.4Q11 Development and Manufacture of Drug Substances/化Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Q11：化学药品的研发与生产（化2012.5.1学药品的研发与生产 Biotechnological/BiologicalEntities)学实体以及生物科技/生物制品）Q11：Questions and AnswersQ11：问答部分 2016.10.132.2安全性(Safety Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals S1A: 药物致癌性的研究需求 1995.11.29 S1B: Testing forCarcinogenicity of PharmaceuticalsS1B: 药物致癌性测试1997.7.16S1C(R2): Dose Selectionfor Carcinogenicity Studies of PharmaceuticalsS1C(R2): 药物致癌性研究的剂量选择2008.3.11S2 GenotoxicityStudies/基因毒性研究S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1): 关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则2011.11.9S3A - S3BToxicokinetics andPharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学S3A: Note for Guidance onToxicokinetics: TheAssessment of Systemic Exposure inToxicity StudiesS3A ：毒理动力学指导原则说明：毒性研究中系统性暴露的评价1994.10.27S3A Implementation Working Group Questions and Answers S3A 实施工作组问答：毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价集中于微量采样（中文版：征求意见稿）2016.1.19 S3B: Pharmacokinetics Guidance for Repeated Dose S3B ：关于重复剂量组织1994.10.27TissueDistribution Studies分布研究的药代动力学指导原则 S4 ToxicityTesting/毒性试验S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) S4：动物慢性毒性试验的持续时间（啮齿动物和非啮齿动物毒性试验）1998.9.2S5 Reproductive Toxicology/生殖毒性 S5(R2):Detection ofToxicity to Reproductionfor Medicinal Products &Toxicity to Male FertilityS5(R2): 检测药品的生殖毒性以及对雄性生殖能力的毒性 2000.11S6 Biotechnological Products/生物技术产品 S6(R1): Preclinical SafetyEvaluation ofBiotechnology-Derived PharmaceuticalsS6(R1): 生物科技来源药品的临床前安全性评价2011.6.12S7A - S7B Pharmacology Studies/药理学研究 S7A: SAFETY PHARMACOLOGY STUDIES FOR HUMAN PHARMACEUTICALS S7A ：人用药的安全性药理学研究 2000.11.8 S7B: The Non-ClinicalEvaluation of thePotential forDelayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) byHuman PharmaceuticalsS7B ：人用药延迟心室复极化（QT 间期延长）潜力的非临床评价2005.5.12S8 Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究 S8: Immunotoxicity Studiesfor Human PharmaceuticalsS8：人用药免疫毒性研究2005.9.15S9 NonclinicalEvaluation forAnticancerPharmaceuticals/抗癌药物的非临床评价S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9：抗癌药物的非临床评价2009.10.29S9 Implementation Working Group Questions and Answers S9 实施工作组问答部分2016.6.8S10 Photosafety Evaluation/光安全性评价 S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10：药物的光安全性评价2013.11.132.3有效性(Efficacy Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment/长期使用的药物的临床安全性 E1: The extent of PopulationExposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-life-threateningConditionsE1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度1994.10.27E2A - E2FPharmacovigilance/药物警戒性E2A: Clinical Safety DataManagement: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2A: 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 1994.10.27E2B(R3):ImplementationGuide for ElectronicTransmission ofIndividual Case SafetyReports (ICSRs) E2B(R3)Data Elements and MessageSpecificationE2B(R3):个例安全报告（ICSR ）电子传输执行指导原则 E2B （R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿） 2016.11.10 E2B(R3) QA document_v2_1 E2B(R3) 问答文件（中文版：征求意见稿） 2017.6.1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report E2C(R2):定期获益—风险2012.12.17间评估报告E2C(R2) Implementation Working Group Questions & Answers E2C(R2)实施工作组问答部分2014.3.31E2D: Post-Approval SafetyData Management: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2D: 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 2003.11.12E2E: Pharmacovigilance Planning E2E:药物警戒规性划2004.11.18E2F: Development Safety Update Report E2F: 研发安全性更新报告 2010.8.17E3 Clinical StudyReports/临床研究报告 E3: Structure and Content of Clinical Study Reports E3: 临床研究报告的结构与内容 1995.11.30E3 Questions & Answers(R1) ： Structure and Content of Clinical Study ReportsE3 实施工作组问答部分2012.7.6E4 Dose-Response Studies/剂量反应研究 E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息 1994.3.10E5 Ethnic Factors/种族因素E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1):国外临床数据可接受性的种族因素1998.2.5E5 Implementation WorkingGroup Questions & Answers(R1)E5 实施工作组问答部分（R1）2006.6.2间E6 GCP/药物临床试验管理规范 E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则 1996.6.10E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP) E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录2016.11.9E7 Clinical Trials inGeriatric Population/老人中开展的临床试验E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究：老人病学 1993.6.24E7 Questions & AnswersE7 问答部分 2010.7.6E8 GeneralConsiderations for Clinical Trials/临床试验的一般性考虑 E8: General Considerations for Clinical Trials E8: 临床试验的一般性考虑1997.7.17E9 StatisticalPrinciples for Clinical Trials/临床试验的统计原则E9: Statistical Principles for Clinical Trials E9: 临床试验的统计原则1998.2.5E10 Choice of Control Group in Clinical Trials/试验中对照组的选择 E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题2000.7.20E11 Clinical Trials inPediatric Population/儿童人群临床研究 E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11：儿科人群药物临床试验 2000.7.20E11(R1): Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11(R1): 儿科人群药物临床试验补充2017.8.18 E12 Clinical Evaluation by Therapeutic Category/根据治疗类别进行临床评价 E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则2000.3.2间E14 Clinical Evaluationof QT/QT 临床评价E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs E14:非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价2005.5.12E14 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) E14 实施工作组问答部分（R3）2015.12.10 E15 Definitions in Pharmacogenetics/Pharmac ogenomics/药物基因组学以及遗传药理学相关定义 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmac ogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义2007.11.1 E16 Qualification of Genomic Biomarkers/基因组生物标志物的合格条件 E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式2010.8.20 E17 Multi-Regional Clinical Trials/多地区临床试验 E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则2016.5.6 E18 Genomic Sampling/基因组取样 E18: Genomic Sampling and Management of Genomic Data E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则(中2015.12.10间文版：征求意见稿)2.4多学科(MultidisciplinaryGuidelines)编号英文题目中文译文发布时间M1 MedDRA Terminology 监管活动医学词典 MedDRA Data Retrieval and Presentation: Points to Consider MedDRA 数据检索与呈现：考虑要点（中文版：征求意见稿） 2017.9.1 MedDRA Term Selection: Points to Consider MedDRA 术语选择：考虑要点（中文版：征求意见稿）2017.9.1 M2 Electronic Standards 电子标准 ICH M2 EWG Work Plan M2专家工作组工作计划2017.3.27 M2: ElectronicStandards for the Transfer of Regulatory Information Final Concept PaperM2监管信息转移的电子标准终版概念文件1994.10.27 ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports Message Specification个例病例安全性报告的电子传输信息规范 2000.11.9 ICH M2 EWG The eCTDBackbone File Specification for Study Tagging FileseCTD 研究标签文件主文件规范2008.6.3 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation -Procedure监管信息转移的电子标准一般性建议—程序 2015.6.11 Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation – ESTRI 监管信息转移的电子标准一般性建议—ESTRI 网关 2015.6.11Gateway Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF2011.4.5Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – XML监管信息转移的电子标准文件格式建议—XML2005.11.10 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF/A监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF/A2014.6.2Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – DOCX监管信息转移的电子标准文件格式建议—DOCX2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer ofRegulatory Information (ESTRI) Controlled Vocabularies Recommendation -Genericode监管信息转移的电子标准控制词汇建议—代码2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) Information Transfer Recommendation – EDIINT AS1/AS2监管信息转移的电子标准信息转移建议—EDIINT AS1/AS22010.6.10Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Integrity – MD5监管信息转移的电子标准文件完整性—MD52010.6.10Electronic Standards for the Transfer of 监管信息转移的电子标准文件完2015.6.11Regulatory Informaation (ESTRI) File IntegrityRecommendation - SHA-256整性建议—SHA-256M2 Glossary of Terms and Abbreviations M2术语和简写词汇表2015.6.11 ICH M2 File Format Criteria M2文件格式标准 2014.11.10Use of OIDs & UUIDs in ICH Messages OIDs & UUIDs 在ICH 信息中的使用2015.6.11 M3 Nonclinical Safety Studies 非临床研究 M3(R2) Questions and Answers (R2)M3(R2)问答 (R2) 2012.3.5 M3(R2): Guidance onNonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for PharmaceuticalsM3(R2):关于实施药物人体临床试验以及上市批准非临床安全性研究的指导原则2009.6.11M4 : The Common Technical Document 通用技术文件 M4 (R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human UseM4（R4）：人用药物注册通用技术文档的组织（中文版：征求意见稿） 2016.6.15 M4 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) M4执行工作组问答（R3）（中文版：征求意见稿） 2004.6.10 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1)M4Q （R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分（中文版：征求意见稿） 2002.9.12 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers (R1) M4Q 执行工作组问答（R1）（中文版：征求意见稿）2003.7.17 The Common Technical Document for the M4S （R2）：人用药物注册通用技2002.12.2Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety – M4S(R2)术文档：安全性部分（中文版：征求意见稿）M4S Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4S 执行工作组问答（R4）（中文版：征求意见稿）2003.11.11 Efficacy- M4E(R2) M4E （R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分（中文版：征求意见稿）2016.6.15M4E Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4E 执行工作组问答（R4）（中文版：征求意见稿）2004.6.10 M5 Data Elements and Standards for Drug Dictionaries 药物词典的数据要素和标准 The Re-development ofthe Standard forE2B(R3) and the Development of Standards for the Identification of Medicinal Products(IDMP)(ICH M5)ICH M5:E2B(R3)标准的再制定及医药产品鉴定标准的制定2010.11.1 ICH E2B(R3)Implementation Working Group ICH E2B(R3) Guideline: Electroni c Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3)实施工作组个例病例安全报告的电子传输问答部分 2016.11.10 Appendix I (B) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case SafetyReports (ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (B) 2016.11.10 Appendix I (G) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (G)2016.11.10Reports (ICSRs) Implementation Guidefor Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports(ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南 2016.11.10 M6 Gene Therapy 基因治疗 Final Concept Paper M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版概念文件 2009.8.26 General Principles to Address Virus and Vector Shedding 解决病毒和基因治疗载体脱落的基本原则 2009.6An inventory of shedding data from clinical gene therapy trials临床基因疗法试验脱落数据目录2007.7.30 Final Business Plan M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版业务计划 2009.8.27 M7 Genotoxic Impurities 遗传毒性杂质 M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7：评估和控制药物中的DNA 活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 2014.6.23 M7(R1): Addendum to M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic RiskM7(R1)：评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险（中文版：征求意见稿） 2017.3.31 M8 Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件 Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2电子通用技术文件规范 V3.2.2 2008.7.16 M8 : Electronic Common M 8: 电子通用2015.12.9Technical Document Concept Paper 技术文件概念文件ICH M8 EWG/IWG Work Plan M8: 电子通用技术文件工作计划2017.3.13 Support Documentation for M8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 支持性证明文件2016.11 Orientation Material forM8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 培训材料2016.11 ICH Electronic CommonTechnical Document (eCTD) v4.0 Implementation Guidev1.2ICH eCTD v4.0 实施指南 v1.2 2016.11.10 eCTD v4.0 Implementation Package v1.2eCTD v4.0 实施包 v1.2 USFDA eCTD v4.0 Implementation Package History v1.1 美国FDA eCTDv4.0 实施包历史 v1.1USFDA Module 1Electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0 ImplementationGuide v1.1美国FDA 模块1 eCTD v4.0 实施指南 v1.1 2017.2.20 ICH eCTD v4.0 Requirements ICH eCTD v4.0 要求ICH M8 Expert WorkingGroup Specification for Submission Formats for eCTDeCTD 提交格式规范 2016.11.1Change Control Process for the eCTD eCTD 变更控制过程2017.4 Request for change 请求变更表M9 Biopharmaceutic s Classification System-based M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final M9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免业务计2016.10.7Biowaivers 基于生物药剂学分类系统的生物豁免 endorsed Business Plan划ICH M9 EWG Work Plan M9 专家工作组工作计划2017.2.9 M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final endorsed Concept PaperM9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免概念文件 2016.10.7 M10 Bioanalytical Method Validation 生物样品分析的方法验证 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Business Plan M10: 生物样品分析的方法验证业务计划 2016.10.7ICH M10 EWG Work Plan M10: 专家工作组工作计划 2017.3.10 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Concept Paper M10: 生物样品分析的方法验证概念文件2016.10.7文章来源：龙腾整理。

ICH指导原则目录

Guideline for Elemental Impurities
Q4 Pharmacopoeias(药典)
Q4
Pharmacopoeias
Q4A
Pharmacopoeial Harmonisation
Q4B
Step 5
2007-11-1
Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions
关于ICH区域内药典附录的评价及建议-不溶性微粒检查法
Q4B
Annex 4A (R1)
Step 5
2010-9-27
Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumeration Tests General Chapter
关于ICH区域内药典附录的评价及建议-非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准
Q4B Annex 5 (R1)
Step 5
2010-9-27
Disintegration Test General Chapter
关于ICH区域内药典附录的评价及建议-崩解时限检查法
Q4B Annex 6
来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价
Q5B
Step 5
1995-11-30
Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in
Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products

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制药企业药品上市前安全风险管理

制药企业药品上市前安全风险管理摘要：药物警戒越来越宽阔的视野，也将使其包含更多超出现有药理学和药动学研究的、与很多行为相关的、有可能导致安全问题的因素，从而最终决定药品的安全使用，包括优化患者和护理者使用该药品的行为以及处方者选择和监测这种药品的信息和行为。

因此，患者和医生对该药品风险管理的了解，有助于权衡这种治疗方法的风险和受益，从而可更有效地监控药品不良反应。

关键词：制药企业；药品；上市前；安全风险；管理引言本文旨在集中讨论上市前新化学实体的药品警戒及安全风险管理的重要性及管理工作。

无论企业申办方在研发过程的哪个阶段开始，这些原则均可以且应该被广泛使用。

而且这些原则也应该应用于生物制品、复方制剂、医疗器械以及其他医疗产品的任何研究阶段。

1制药企业药品上市前安全风险管理的重要性1.1药物警戒的定义世界卫生组织对药物警戒的定义是“监测、评估、理解并预防不良反应或者其他药品相关问题的科学和活动。

药物警戒的目的是提高与药品使用相关的医疗质量并加强其安全性。

同时提供可靠的、均衡的信息来进行药品风险一收益的有效评估，以便为公众健康提供更好的服务”。

从实际情况看，这个定义亦适用于其他医疗产品，如疫苗、生物制品和各种医疗设备。

1.2上市前安全风险管理的重要性良好的药物警戒是最理想的药品风险管理方式，它可以最大程度的了解某种药品的所有信息，并且发现它潜在的安全问题，甚至有可能发现其预料之外的好处。

鉴于这个理念，新化学实体 (newchemicalentity) 在研发初期就必须进行动物和人体安全性测试，以便更好地促进并保护公众健康。

中国古话所说的“是药三分毒”，说明用来治疗疾病的人造或者天然药物都同时具有风险性和收益性。

近代以来，医学观察变得更加理性，当药品或其他医学产品进入市场后并引发不良反应甚至悲剧时，可以很快对其做出反应。

如在欧洲和美国曾发生著名的”反应停”事件。

20 世纪 5O ～ 60 年代，沙利度胺 ( 反应停 ) 因可有效阻止女性妊娠早期孕吐而在 2O 多个国家被广泛使用。

生物制剂药物安全性评估

生物制剂药物安全性评估
生物制剂药物是一种利用生物技术生产的药物，其来源主要是由生物制剂公司通过分离、培养、发酵等技术制备出的生物制剂。

相对于化学制剂药物，生物制剂药物具有更高的特异性和更低的毒副作用，但仍需要进行严格的安全性评估。

生物制剂药物的安全性评估主要包括基本毒性研究、生物学评价、免疫原性评价等方面。

基本毒性研究是生物制剂药物安全性评估的基础。

通过动物实验，评估药物的急性毒性、慢性毒性、亚急性毒性等，确定药物的安全剂量和给药方式。

生物学评价主要用于评估药物对生物体的作用和相互关系。

例如，通过体内试验评估药物对器官、组织和系统的影响，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等。

免疫原性评价是评估药物对免疫系统的影响。

通过动物实验和体外实验，评估药物的免疫原性、致敏性和免疫抑制性等，确保药物对免疫系统的影响在可接受范围内。

此外，生物制剂药物的安全性评估还需要对药物的质量进行评价。

包括药物的纯度、稳定性、生产过程的控制和监控等。

总体而言，生物制剂药物的安全性评估需要进行全面、系统的实验研究，从毒性、生物学、免疫学等多个方面评估药物的安
全性。

只有通过严格的安全性评估，才能保证药物的安全性和有效性，进一步促进生物制剂药物的研究和应用。

ICH指导原则

ICH指导原则ICH（国际药品注册商谈会）是一个由欧洲、美国和日本等国家组成的国际组织，致力于促进全球药品规范的一致性和协调性。

ICH发布的指导原则对于国际药品注册、开发和监管流程具有重要意义。

本文将介绍ICH指导原则的背景、目的以及其在药品领域中的应用。

一、背景ICH指导原则的产生源于全球药品市场的国际化趋势。

随着科技的进步和全球贸易的增长，药品行业的全球化程度日益加深。

然而，各国家和地区的药品注册和监管要求存在差异，跨国药企面临着繁重的注册工作和复杂的监管程序。

为了简化并加速药品注册的过程，提高药品质量和安全性，各国药品管理机构和行业协会决定合作制定一套通用的指导原则，即ICH指导原则。

二、目的ICH指导原则的主要目的是促进全球药品注册的一致性和协调性，减少重复试验和注册工作，提高药品开发的效率和质量，并确保药品的安全性、有效性和可质控性。

通过制定一套通用的国际标准，ICH指导原则有助于建立起国际间的合作和互信，推动药品的互认和互供。

三、应用ICH指导原则广泛应用于药品注册、开发和监管的各个环节，包括药物质量控制、非临床试验、临床试验、稳定性研究、药物安全性评价等。

以下是其中几个重要的指导原则：1. 药物质量控制ICH Q6A指导原则规定了药物质量控制的基本原则和要求，包括药物质量标准的制定、药物杂质的控制、稳定性研究的设计等。

这些原则的应用有助于确保药物质量的一致性和稳定性。

2. 非临床试验ICH S6(R1)指导原则提供了非临床试验的指导原则，包括药物的毒理学评估、药物安全性的评估和药物溶出度等。

这些原则的应用有助于提高药物的安全性和有效性。

3. 临床试验ICH E6(R2)指导原则规定了临床试验的基本原则和要求，包括试验设计、试验进行过程中的监督和试验结果的分析等。

这些原则的应用有助于确保临床试验的科学性和伦理性。

4. 稳定性研究ICH Q1A(R2)指导原则规定了药物的稳定性研究的基本原则和要求，包括稳定性试验的设计、试验条件的选择和结果的解释等。

ICH指导原则

ICH 指导原则ICH简介：ICH 原为International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（人用药品技术要求国际协调治事会），简称ICH（国际协调治事会）。

Quality Guidelines质量Q1Stability （稳固性）Q2Analytical Validation （剖析方法考证）Q3Impurities （杂质）Q4Pharmacopoeias（药典）Q5Quality of Biotechnological Products （生物技术产品的质量）Q6Specifications （质量标准）Q7Good Manufacturing Practice （生产质量管理规范）Q8Pharmaceutical Development （药品研发）Q9Quality Risk Management （质量风险管理）Q10Pharmaceutical Quality System （药物质量系统）Q11Development and Manufacture of Drug Substances （原料药而研发和生产）Q12Lifecycle Management （生命周期管理）Safety Guidelines安全性S1Carcinogenicity Studies （致癌性研究）S2Genotoxicity Studies （遗传毒性研究）S3Toxicokinetics and Pharmacokinetics （毒代动力学和药代动力学）S4Toxicity Testing （毒性试验）S5Reproductive Toxicology （生殖毒性）S6Biotechnological Products （生物技术药品）S7Pharmacology Studies（药理学研究）S8Immunotoxicology Studies （免疫毒性研究）S9Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals （抗癌药物的非临床研究）S10Photosafety Evaluation （光安全性研究）S11Nonclinical Safety Testing （非临床安全性试验）Efficacy Guidelines有效性E1Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment （长久用药的临床安全性）E2Pharmacovigilance （药物戒备）E3Clinical Study Reports（临床研究报告）E4Dose-Response Studies（量 -效关系研究）E5Ethnic Factors（种族因素）E6Good Clinical Practice（药物临床研究质量管理规范）E7Clinical Trials in Geriatric Population （老年人群的临床试验）E8General Considerations for Clinical Trials （临床试验的一般考虑）E9Statistical Principles for Clinical Trials （临床试验的统计原则）E10Choice of Control Group in Clinical Trials （临床试验中比较组的选用）E11Clinical Trials in Pediatric Population （少儿用药品的临床试验）E12Clinical Evaluation by Therapeutic Category （新抗高血压药的临床评论）E14Clinical Evaluation of QT （ QT 临床评论）E15Definitions in Pharmacogenetics / Pharmacogenomics （药物遗传学 / 药物基因组学的定义）E16Qualification of Genomic Biomarkers （基因组生物标记物的条件）E17Multi-Regional Clinical Trials （国际多中心临床试验）E18Genomic Sampling（基因组采样）Multidisciplinary Guidelines多学科综合M1MedDRA Terminology （看管活动医学术语）M2Electronic Standards （电子标准）M3Nonclinical Safety Studies （非临床安全性研究）M4Common Technical Document （通用技术文件）M5Data Elements and Standards for Drug Dictionaries （药物词汇的数据因素和标准）M6Gene Therapy（基因治疗）M7Genotoxic Impurities （基因毒性杂质）M8Electronic Common Technical Document (eCTD) （电子通用技术文件）M9Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers （鉴于生物药剂学分类系统的生物宽免）M10Bioanalytical Method Validation （生物样品剖析的方法考证）有效性 (Efficacy Guidelines)编号E1E2AE2B(R3) E2B(R3)编号E1 Clinical Safety for Drugs used inLong-Term Treatment/ 长久使用的药物的临床安全性英文题目E1: The extent of Population Exposure to AssessClinical Safety for Drugs Intended for Long-termTreatment of Non-life-threatening ConditionsE2A: Clinical Safety Data Management: Definitions andStandards for Expedited ReportingE2B(R3):Implementation Guide for ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)E2B(R3) Data Elements and Message Specification中文译文E1: 用于评估长久治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群裸露程度E2A: 临床安全性数据管理：迅速报告的定义和标准（中文版：征采建议稿）E2B(R3):个例安全报告（ ICSR）电子传输履行指导原则 E2B（R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征采建议稿）阶能否有中公布时间段文译稿阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶QAE2C(R2) E2C(R2) E2DE2EE2FE3E2A - E2F Pharmacovigilance/药物戒备性E3 Clinical Study Reports/临床研究报告E2B(R3) QA document_v2_1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation ReportE2C(R2) Implementation Working Group Questions& AnswersE2D: Post-Approval Safety Data Management:Definitions and Standards for Expedited ReportingE2E: Pharmacovigilance PlanningE2F: Development Safety Update ReportE3: Structure and Content of Clinical Study ReportsE2B(R3) 问答文件（中文版：征采建议稿）E2C(R2): 按期获益—风险评估报告E2C(R2)实行工作组问答部分E2D: 上市后安全性数据的管理：迅速报告的定义和标准（中文版：征采建议稿）E2E:药物戒备计划E2F 研发时期安全性更新报告 (中文翻译公然征采建议稿 )E3: 临床研究报告的构造与内容有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶能否有中编号编号英文题目中文译文段公布时间文译稿 E3QAE3 Questions & Answers (R1) ： Structure and Content of E3 实行工作组问答部分阶有Clinical Study Reports段 5E4E4 Dose-Response Studies/剂量反响 E4: Dose-Response Information to Support Drug E4: 用于支持药物注册的剂量反响信息阶有研究Registration段 5E5(R1)E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of ForeignE5(R1): 外国临床数据可接受性的种族因素阶有Clinical Data段 5E5 Ethnic Factors/种族因素E5 Implementation Working Group Questions & Answers阶E5E5 实行工作组问答部分（ R1）有(R1)段 5E6(R1)E6(R1): Guideline for Good Clinical PracticeE6(R1):药物临床试验管理规范指导原则阶有段 5E6 GCP/药物临床试验管理规范E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice阶E6(R2E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录(GCP)段 5E7E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特别人群的支持性研究：老人病学阶有E7 Clinical Trials in Geriatric段 5E7Population/ 老人中展开的临床试验E7 Questions & AnswersE7 问答部分阶有段 5E8E8 General Considerations for Clinical E8: General Considerations for Clinical TrialsE8: 临床试验的一般性考虑阶有Trials/ 临床试验的一般性考虑段 5E9E9 Statistical Principles for Clinical E9: Statistical Principles for Clinical TrialsE9: 临床试验的统计原则阶有Trials/ 临床试验的统计原则段 5E10E10 Choice of Control Group in Clinical E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical E10: 临床试验中比较组的选择以及有关问题阶有Trials/ 试验中比较组的选择Trials段 5E11E11 Clinical Trials in Pediatric E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the E11：用于儿科人群的医学产品的临床研究（中阶有Population/ 少儿人群临床研究Pediatric Population文翻译公然征采建议稿）段 5编号编号E11(R1)E12 Clinical Evaluation by Therapeutic E12Category/ 依据治疗类型进行临床评价E14E14 Clinical Evaluation of QT/QT 临床评论E14E15 Definitions inPharmacogenetics/Pharmacogenomics E15/药物基因组学以及遗传药理学有关定义E16 Qualification of GenomicE16Biomarkers/ 基因组生物标记物的合格条件E17 Multi-Regional Clinical Trials/ 多地E17区临床试验E18E18 Genomic Sampling/基因组取样英文题目E11(R1): Addendum: Clinical Investigation ofMedicinal Products in the Pediatric PopulationE12: Principles for Clinical Evaluation ofNew Antihypertensive DrugsE14: The Clinical Evaluation of QT/QTcInterval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic DrugsE14 Implementation Working Group Questions & Answers(R3)E15: Definitions for Genomic Biomarkers,Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Dataand Sample Coding CategoriesE16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology ProductDevelopment: Context, Structure and Formatof Qualification SubmissionsE17: General principle on planning andDesigning Multi-Regional Clinical TrialsE18: Genomic Sampling and Management ofGenomic Data中文译文E11 增补文件（ R1）：用于儿科人群的医学产品的临床研究（中文翻译公然征采建议稿）E12: 新式抗高血压药物的临床评论原则E14:非抗心律失态药物 QT/QTc 间期延伸及致心律失态潜力的临床评论E14 实行工作组问答部分（R3）E15: 基因组生物标记物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义E16:与药物或生物制品研发有关的生物标记物：资质提交资料的背景、构造以及格式E17 多地区临床试验计划与设计的一般原则（中文翻译公然征采建议稿）E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则（中文翻译公然征采建议稿）阶能否有中段公布时间文译稿阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5阶有段 5。

适用的13个ICH非临床指导原则

适用的13个ICH非临床指导原则
序号
ICH编号
中文名称
1
S1A
药物致癌性试验必要性指导原则
2
S1B
药物致癌性试验
3
S1C（R2）
药物致癌性试验的剂量选择
4
S2（R1）
人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
5
S3A
毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价
S3A问答
毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价问答
S9问答
抗肿瘤药物非临床评价指导原则问答
13
S10
药物光安全评价
6
S3B
药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则
7
S4
动物慢性毒性试验的期限（啮齿类和非啮齿类）
8
S6（R1）
生物制品的临床前安全性评价
9
S7A
人用药品安全药理学试验指导原则
10
S7B
人用药品延迟心室复极化（QT间期XX）潜在作用的非临床评研究
12
S9
抗肿瘤药物非临床评价指导原则

ICH 指导原则文件目录(中英文)

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10都属于这类。

2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

同时M又细分为5个小类：M1: 常用医学名词（Med DRA）M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准一、ICH. 质量部分（Quality）稳定性1.Quality质量2.Q1: Stability稳定性3.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验4.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验5.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验6.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估7.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III andIV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据8.Q2: Analytical Validation分析验证9.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论10.Q3: Impurities 杂质11.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances 新原料药中的杂质12.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质13.Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质：残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的日允许接触剂量PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的日允许接触剂量14.Q4: Pharmacopoeias药典15.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调16.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区17.Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇18.Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇19.Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇20.Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量21.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估22.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析23.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验24.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述25.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes inTheir Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性26.Q6: Specifications规格27.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees) 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)28.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for29.Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准30.Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）31.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南32.Q8: Pharmaceutical Development药物研发33.Annex to Q8Q8附录34.Q9: Quality Risk Management质量风险管理35.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系二、ICH.安全性部分(Safety) 致癌试验1.S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 药物致癌试验的必要性2.S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 药物致癌试验3.S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4.S1C’药物致癌试验的剂量选择的附件：补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则6.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则7.S2B遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合药代8.S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposurein Toxicity Studies 毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评价9.S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性10.S4Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non RodentToxicity Testing) 动物慢性毒性试验的周期（啮齿类和非啮齿类）生殖毒性11.S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products andToxicity to Male Fertility (the Addendum dated November 1995 has beenincorporated into the core guideline in November 2005 )12.S5A药品的生殖毒性检测13.S5B雄性生育力毒性其他14.S6Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 生物技术药品的临床前安全性试验15.S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 人用药物的安全性药理研究16.S7B The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed VentricularRepolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则17.S8Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人类药品的免疫毒性研究18.S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价19.S10 Photosafety Evaluation三、ICH.临床部分(Efficacy)1.E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 评价临床长期给药方案的安全性2.E2A Definitions and Standards for Expedited Reporting 快速报告的定义和标准3.E2B(R3) Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 上市药品定期安全性更新报告5.E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准6.E2E Pharmacovigilance Planning药物警戒计划7. E2F Development Safety Update Report8.E3Structure and Content of Clinical Study Reports 临床研究报告的结构与内容9.E4Dose-Response Information to Support Drug Registration 新药注册所需量-效关系的资料10.E5(R1)Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 药品临床研究规范（GCP）一致性指导原则12.E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 老年人群的临床研究13.E8General Considerations for Clinical Trials 临床试验的一般考虑14.E9Statistical Principles for Clinical Trials 临床试验统计原则15.E10Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 对照组的选择16.E11Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs18.E14The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19.E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories20.E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions四、ICH.综合部分 (Multidisciplinary)1.M1医学术语Med DRA2.M2Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports MessageSpecification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)注册资料传递所需的电子代码3.M3Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human ClinicalTrials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002). Including the Annex : the Granularity Document(Revised November 2003).CTD（common technical document）（包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD）药品词汇的数据要素和标准5.M4Q (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Quality (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)6.M4S (R2) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Safety (Edited with Numbering and SectionHeader Changes, September 2002)7.M4E (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Efficacy (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)8.M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Reference:1. 《ICH 药品注册的国际要求》2. 3. /health/Health/yx/yao/2007-08-07/6326.html。

ICH安全性指导原则(S)

S1A：药物致癌性试验必要性指导原则
阶段5
1995.11.29
有
S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals
S1B：药物致癌性试验
阶段5
1997.7.16
有
S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
安全性(Safety Guidelines)
主要内容：实验室动物实验等临床前研究相关指导原则
序号
英文题目
中文译文
阶段
发布时间
是否有中文译稿
1
S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究
S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
S2(R1)：人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
阶段5
2011.11.9
有
3
S3A - S3B Toxicokinetics and Pharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学
S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies
有
6
S6 Biotechnological Products/生物技术产品
S6(R1): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
S6(R1)：生物制品的临床前安全性评价

ICH 指导原则文件目录(中英文)

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10都属于这类。

2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

同时M又细分为5个小类：M1: 常用医学名词（Med DRA）M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准一、ICH. 质量部分（Quality）稳定性1.Quality质量2.Q1: Stability稳定性3.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验4.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验5.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验6.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估7.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III andIV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据8.Q2: Analytical Validation分析验证9.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论10.Q3: Impurities 杂质11.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances 新原料药中的杂质12.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质13.Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质：残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的日允许接触剂量PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的日允许接触剂量14.Q4: Pharmacopoeias药典15.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调16.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区17.Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇18.Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇19.Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇20.Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量21.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估22.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析23.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验24.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述25.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes inTheir Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性26.Q6: Specifications规格27.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees) 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)28.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for29.Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准30.Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）31.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南32.Q8: Pharmaceutical Development药物研发33.Annex to Q8Q8附录34.Q9: Quality Risk Management质量风险管理35.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系二、ICH.安全性部分(Safety) 致癌试验1.S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 药物致癌试验的必要性2.S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 药物致癌试验3.S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4.S1C’药物致癌试验的剂量选择的附件：补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则6.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则7.S2B遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合药代8.S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposurein Toxicity Studies 毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评价9.S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性10.S4Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non RodentToxicity Testing) 动物慢性毒性试验的周期（啮齿类和非啮齿类）生殖毒性11.S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products andToxicity to Male Fertility (the Addendum dated November 1995 has beenincorporated into the core guideline in November 2005 )12.S5A药品的生殖毒性检测13.S5B雄性生育力毒性其他14.S6Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 生物技术药品的临床前安全性试验15.S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 人用药物的安全性药理研究16.S7B The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed VentricularRepolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则17.S8Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人类药品的免疫毒性研究18.S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价19.S10 Photosafety Evaluation三、ICH.临床部分(Efficacy)1.E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 评价临床长期给药方案的安全性2.E2A Definitions and Standards for Expedited Reporting 快速报告的定义和标准3.E2B(R3) Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 上市药品定期安全性更新报告5.E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准6.E2E Pharmacovigilance Planning药物警戒计划7. E2F Development Safety Update Report8.E3Structure and Content of Clinical Study Reports 临床研究报告的结构与内容9.E4Dose-Response Information to Support Drug Registration 新药注册所需量-效关系的资料10.E5(R1)Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 药品临床研究规范（GCP）一致性指导原则12.E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 老年人群的临床研究13.E8General Considerations for Clinical Trials 临床试验的一般考虑14.E9Statistical Principles for Clinical Trials 临床试验统计原则15.E10Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 对照组的选择16.E11Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs18.E14The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19.E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories20.E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions四、ICH.综合部分 (Multidisciplinary)1.M1医学术语Med DRA2.M2Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports MessageSpecification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)注册资料传递所需的电子代码3.M3Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human ClinicalTrials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002). Including the Annex : the Granularity Document(Revised November 2003).CTD（common technical document）（包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD）药品词汇的数据要素和标准5.M4Q (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Quality (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)6.M4S (R2) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Safety (Edited with Numbering and SectionHeader Changes, September 2002)7.M4E (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Efficacy (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)8.M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Reference:1. 《ICH 药品注册的国际要求》2. 3. /health/Health/yx/yao/2007-08-07/6326.html。

抗体偶联药物临床前安全性评价关注点_宗英

［基金项目］国家 “重大新药创制” 科技重大专项（ 2013ZX09J1310105B， 2011ZXJ09201012 ）；上海市公共卫生重点实验室建设计划（ 12GWZX0501 ）；上海市自然科学基金（ 13ZＲ1449400 ）［作者简介］宗英，女，博士研究生，主要从事新药临床前安全性评 Email： standyup@ hotmail． com。价工作。联系电话：（ 021 ） 81871035 ，［通讯作者］陆国才，男，博士生导师，教授，主要从事新药临床前安 Email： newdrug@ smmu．全性评价工作。联系电话：（ 021 ） 81871032 ， edu． cn。
［1 － 2 ］
。之后于 2011 年 FDA 批准 Adcetris
（ brentuximab vedotin ）上市， 2013 年 FDA 批准 Kadcyla （ trastuzumab emtansine 或 TDM1 ）上市。当
2759
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 23 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 23 ）
前至少还有 30 个 ADCs 进入了临床试验，其中进入表1
药物名称 inotuzumab ozogamicin （ CMC544 ）ＲG7596 pinatuzumab vedotin （ＲG7593 ） glembatumumab vedotin SAＲ3419 lorvotuzumab mertansine （ IMGN901 ） BT062 PSMAADC ABT414 PmAb。 mAb 作用的靶点通常为肿瘤细胞表面的相关抗原或特定的受［1 ］体。ADC 中的 mAb 须具有以下特点： ① 偶联细胞毒类小分子药物后还能维持自身特性。 ② 对抗原的靶向性好。 ③ 只与目标靶细胞的抗原结合。 ④ 与抗原结合后不对 mAb 产生负反馈。⑤ 与其他细胞的非特异性结合很少。 ADC 中 mAb 偶联的细胞毒类小分子药物须具有以下特点： ① 无免疫原性。 ② 在血液循环中无毒性（处于休眠状态或无活性）。 ③ 在靶细胞中游 2 ～ 4 个分子即可杀死细离后具有极强的细胞毒性，胞。此类小分子药物有： ① 微管蛋白聚合抑制剂， mon如美登素衍生物（ maytansinoids） DM1 和 DM4 ， omethyl auristatin 衍生物 MMAE 和 MMAF 等。② 烯二炔类抗生素，如卡奇霉素（ calicheamicin ），埃波霉素等。③ 干扰转录过程和阻止ＲNA 合成药物，如（ doxorubicin ）、。 DNA 多柔比星柔红霉素等 ④ 影响结构与功能药物，如烷化剂，铂类等。 ⑤ 干扰核酸生物合成药物，如甲氨蝶呤等。已上市或临床试验 DM4 、中的 ADCs 偶联的主要小分子药物有 DM1 、［1 ， 4 －5 ］ MMAE 、 MMAF、。卡奇霉素和多柔比星 ADC 中连接子须符合以下要求： ① ADC 未到达靶标前须稳定，确保 ADC 无活性。 ② 不影响

新药研发临床前安全性评价

光毒性光刺激性光过敏性光变态反应 ——Ⅳ型变态反应溶血性
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应非免疫性溶血
2023/10/12
22
刺激性
制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性
2023/10/12
23
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验ASA 皮肤被动过敏试验PCA
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学一般药理学药代动力学
❖毒理学研究
2023/10/12
1
毒理学研究
急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂
2023/10/12
2
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性
毒理学研究
急性毒性研究
Ä一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
2023/10/12
量
未见反应剂量NOEL ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量NOAEL： No Observed Adverse Effect
哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验
v 长期致癌试验
2023/10/12
30
药物依赖性研究
Ä具有精神神经作用的药物需要提供 Ø 身体依赖性试
Q镇痛药、镇静催眠药 Ø催促试验 Ø诱导试验 Ø自然戒断试验或替代试验 Ø 精神依赖性试验 Ø自身给药
2023/10/12
31
非临床安全性评价的主要不同
Ø 次要药效学Secondary Pharmacodynamic Ø 安全药理学Safety Pharmacology