什么是手性药物

什么是手性药物？

四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。

手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。

一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。

以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。后来经过研究发现，反应停是包含一对对映异构体的消旋药物，它的一种构型R-（+）对映体有镇静作用，另一种构型S-（-）对映体才是真正的罪魁祸首——对胚胎有很强的致畸作用。

传统的以消旋体给药的方式带来的一些问题引起了越来越广泛的关注和

重视，为了避免这类悲剧的再次发生，世界各国由此开始关注手性药物，加强了对手性药物药效学差异的研究。

手性药物为何异军突起

经过40年的发展，特别是近两年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世，成为世界各国制药公司追求利润的新目标。在20世纪最后十余年内，手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。尤其是1999年，国际手性药物跨越了一个新的里程碑，销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场总收入（3600亿美元）

的1/3。预计今后的两三年，手性药物市场仍将以年均8%的增幅扩充，2003年可能超过1460亿美元。手性药物研发为何如此迅速？究竟意义何在？中国医科院药物研究所张均田教授谈了几点看法。

而实际上，推动手性药物迅速发展的直接动力是药品管理机构根据医药研究的结果而制定的新规定。张教授说，疗效高、毒副作用小、用药量少是当前药物研究的发展趋势。手性药物正满足了这个要求，因而成为未来新药研发的方向。美国FDA 1992发布了手性药物指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规。这意味着化合物中如果存在一个手性中心，申请消旋药物时至少得做3组药理、临床数据，无疑研究费用和工作量相应加大。如果开发的是光学纯的手性药，只需做一组试验即可。随着拆分技术和不对称合成技术的发展，选择光学纯药物开发要更合算一些。1999年美国FDA批准上市的37种新药申请中有18种为手性药物，占49%，而18种中有16种为光学纯药物，占88%。据有关机构调查，目前世界上正在开发的1200种药物中，有820种属于手性药物，其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%，非手性的为384种，占32%。可见正在开发中的药物有三分之二是手性的。据专家预测，到2005年，全球上市的化学合成新药中约有60%的为单一异构体药物。手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，成为制药工业的新宠儿。