脱氢表雄酮在妇产科领域的应用研究

脱氢表雄酮在妇产科领域的应用研究张阳阳综述徐阳审校【摘要】脱氢表雄酮（DHEA ）及其硫酸盐硫酸脱氢表雄酮（DHEAS ）是人体内最丰富的甾体物质，其生理作用机制尚不清楚。

低水平的DHEA 不仅与年龄有关，而且与糖尿病、心血管疾病、神经及免疫疾病有关。

DHEA 的临床应用研究已成为热点，尤其是在女性中的应用，其临床有效性在国外受到公认，但仍然缺少大量的证据支持DHEA 应用的安全性。

DHEA 在女性中的临床研究需要大量设计科学严谨的随机对照试验。

综述DHEA 在妇产科的应用。

【关键词】硫酸脱氢表雄酮；卵巢功能早衰；受精，体外；流产；围绝经期Application of DHEA in Obstetrics and Gynecology ZHANG Yang-yang ，XU Yang.The Reproductive andGenetic Medical Center ，Peking University First Hospital ，Beijing 100034，China【Abstract 】The mechanism of action of dehydroepiandrosterone （DHEA ）and its sulphate DHEAS ，the most abundant sex steroids in human ，are not well understood.Low levels of DHEA are associated not only with the ageing process but also with diabetes mellitus ，cardiovascular diseases and some neurological orimmunological diseases.Clinical application and practice of DHEA have been a topic ，especially in women.Although its effectiveness has been universally acknowledged ，there is scant evidence to support the safety of DHEA in clinical therapy.It is necessary to conduct the adequately powered ，well-designed and randomized ，and placebo-controlled trials to evaluate the clinical application of DHEA.【Key words 】Dehydroepiandrosterone sulfate ；Ovarian failure ，premature ；Fertilization in vitro ；Abortion ；Perimenopause（J Int Reprod Health蛐Fam Plan ，2012，31：291-294，311）作者单位：100034北京大学第一医院生殖与遗传医疗中心·综述·1934年Butenandt 和Dannenbaum 成功地从尿中分离出了脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone ，DHEA ），1944年Munson 发现了DHEA 的硫酸盐———硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterones ，DHEAS ）。

多年来一直认为DHEA （S ）是性激素的惰性前体，其真正生理作用尚不清楚。

近年来国内外对DHEA （S ）已作了大量的基础与临床研究，表明其具有许多特殊的生物学活性，认为DHEA （S ）在精神神经、骨骼、心血管，特别是妇产科领域中有其独特作用。

现对DHEA （S ）在妇产科的应用进行综述。

1女性体内的DHEA女性体内的雄激素主要在肾上腺和卵巢合成。

肾上腺的甾体化合物DHEA 是人类甾体性激素的重要前体。

DHEA 来源于胆固醇，主要在肾上腺皮质网状带合成，是人体血循环中最为丰富的甾体物质。

DHEA 的浓度随年龄不断变化，胎儿肾上腺即可产生大量的DHEA ，但出生后迅速下降，直到青春期前两年，DHEA 的浓度可快速上升，到成年时达到顶峰，然后随年龄增长以每年5%的速率下降，至70~80岁时，循环中的DHEA 浓度只有顶峰时的5%~10%[1]，甚至几乎检测不到[2]。

女性DHEA 70%~90%来源于肾上腺皮质，10%~30%来自卵巢，DHEAS 几乎全部来自肾上腺皮质，是女性绝经前50%和绝经后100%的雌激素来源。

DHEA 在肝脏和肾上腺中经过硫酸转移酶作用转化为DHEAS 进入血循环，而DHEAS 只有在外周组织中（卵巢、前列腺、骨骼、脂肪组织及大脑等）经过硫酸酯酶作用转化为DHEA ，才能进一步转化为雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮、雌酮和雌二醇（E 2）发挥生物学效应。

DHEA 在外周组织中转化为性激素依赖于组织中甾体激素生成和新陈代谢酶系的表达水平。

当循环中DHEA 的浓度达到7μg/L 时，其转化为有活性的性激素过程出现酶的饱和，有利于避免女性暴露于过高的性激素水平中。

近年研究表明，DHEA 在人体各器官具有广泛的生理作用，作用机制尚不十分清楚，现在认为主要通过以下3种途径发挥作用：①通过DHEA 特异受体（如神经递质受体）介导发挥作用，但目前有关其受体的报道很少。

②在外周组织转化为雄激素或雌激素发挥生理作用。

③疏水性的DHEA 与多种大分子物质如酶蛋白结合后改变细胞功能发挥作用。

DHEA的分泌无负反馈调节机制，即当血清DHEA水平降低时机体并不通过内源性反馈使之升高。

因此，对于临床上显著缺乏DHEA的患者，只有选择给予外源性补充治疗。

2DHEA在女性中的应用2.1DHEA在辅助生殖技术中的应用不孕症是指有正常性生活的育龄妇女、未避孕1年尚未妊娠，其发病率呈明显上升趋势。

在各种不孕因素中，女方排卵障碍占25%，能否成功诱导排卵成为纠正这一障碍的关键。

Bedaiwy等[3]对93例氯米芬耐受的不孕症患者进行治疗，其中47例患者在接受控制性促排卵前或同时，给予75mg/d的DHEA口服，至少60d，结果显示，DHEA治疗组与对照组窦卵泡募集（2.29 vs.0.72）及子宫内膜厚度差异有统计学意义。

成熟卵泡的数目和人绒毛膜促性腺激素（hCG）日E2水平无明显差异。

DHEA组的妊娠率（14/47，29.8%）、成功分娩率（21.3%）与对照组（4/46，6.5%；6.5%）相比差异有统计学意义。

DHEA在不孕症中的应用大放异彩，其提高妊娠率的具体机制虽有许多猜想，但至今尚未研究清楚。

DHEA是雄激素及雌激素的前体，而雄激素在卵泡生长和排卵过程中有一定作用，表现在雄激素可通过各种机制影响卵泡的生长；在受到外源性促性腺激素作用下的排卵过程中，DHEA可转化为雄激素使卵泡液中雄激素的浓度上升48%；雄激素能与卵泡刺激素（FSH）协同作用，刺激卵泡的发育；雄激素还能促进甾体激素的生成以及卵泡募集。

2.2DHEA在卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）中的应用DOR是指卵巢内存留的可募集卵泡数目减少，卵泡细胞质量下降，导致女性生育能力下降及性激素缺乏。

从DOR 到卵巢功能衰竭是个渐变的过程，大约需要1~6年。

影响卵巢储备功能的因素包括年龄、生活习惯、药物及感染、遗传因素等。

近年临床试验表明，DHEA 在因DOR导致的不孕症治疗中，可增加排卵率以及妊娠率[4]。

Brill等[5]的研究中发现，DHEA治疗组与对照组相比，累计妊娠率提高（27%vs.11%，P＜0.005），体外受精（IVF）周期取消率降低（10%vs.26%，P＜0.05），流产率减少（24%vs.44%）。

Wiser等[6]的一项随机对照研究纳入33例DOR妇女，将其分为试验组17例和对照组16例，试验组在接受IVF前口服DHEA 75mg/d，结果试验组胚胎质量更高，甚至有更高的活产率（23.1%vs.4.0%）。

Gleicher等[7]对1995—2010年发表的相关文章进行荟萃分析后同样得出以上结论。

甚至有研究表明，DHEA在卵巢早衰患者的治疗中亦有作用。

Mamas等[8]报道了5例卵巢早衰患者经过2~6个月的DHEA治疗后，FSH均降至正常，且获得了妊娠。

其机制可能为补充外源性DHEA后可增加血清中胰岛素样生长因子1（IGF-1）和（或）其他生长因子的浓度，改善卵巢早衰患者的卵泡募集和发育，从而改善妊娠结局。

2.3DHEA与流产Gleicher等[9]进行的一项多中心研究选取DOR的73例临床妊娠妇女，试验组补充DHEA，结果表明，试验组流产率低于对照组。

认为DHEA补充疗法可降低各年龄段的流产率，尤其是35岁以上的妇女。

这可能与DHEA补充疗法能降低胚胎发生染色体非整倍体的概率，从而减少因染色体异常所导致的早期复发性流产。

2.4DHEA在围绝经期/绝经期女性中的研究进展绝经是女性生命进程中必然发生的生理过程，绝经提示卵巢功能衰竭，生殖能力终止。

围绝经期综合征即是指由于卵巢功能衰退，雌激素分泌不足，出现的包括泌尿生殖、神经内分泌、心血管、骨骼、代谢及皮肤多系统的一系列躯体及精神心理症状。

采用激素替代疗法（HRT）改善绝经后妇女的健康、提高生活质量已取得国际上的共识，该疗法具有广泛的应用价值，但在2003年妇女健康研究（women’s health initiative，WHI）和百万妇女研究（million women study，MWS）成果公布后，学者们对HRT的利弊展开了激烈的讨论，尽管后来有各种研究表明，WHI和WHIMS的研究过程存有不合理的方面，但HRT的使用率仍然有所下降。

学者们对其可能存在的癌变问题心存顾虑。

在HRT中，为了抵消雌激素致子宫内膜增生甚至子宫内膜癌的作用，需加入孕激素；但同时某些类型的孕激素又增加了乳腺癌的发病率[10-11]。

因此近年来，研究者努力寻找既有特异效果且致癌风险低的药物，如选择性雌激素受体调节剂；另一方面，性激素前体（如DHEA）的研究与应用也取得了令人鼓舞的进展。

作为绝经后女性唯一的性激素来源，随年龄减少的DHEA与绝经后性激素缺乏所致的各种症状有关，如骨质疏松、阴道萎缩、认知问题、记忆丧失，甚至阿尔茨海默病。

因此，DHEA在围绝经期/绝经期女性治疗中的潜在应用价值已经引起重视，甚至被称为“抗衰老激素”。

研究表明，DHEA补充疗法能显著改善绝经后女性因雌激素降低导致的各种症状[12]。