肿瘤免疫抗体治疗进展ppt课件
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Keytruda和化疗联合四个周 期，Keytruda剂量200mg，单药 维持或者同时也有培美曲塞 的维持治疗
联合治疗的有效率是55%， 稳定不进展的比例是33%， 所以总的疾病控制率是 88%;单药化疗的有效率是 29%，稳定不进展的比例 是41%，总的疾病控制率 是70%。
MAPK通路的激活与或 PTEN表达的缺失而引起的 PI3K通路的增强 WNT/β-catenin信号通路的 持续表达 肿瘤上PD-L1的高表达 IFNγ信号通路的缺失 缺少肿瘤抗原，从而导致T 细胞无法激活 抗原提呈机制存在缺陷 存在一系列特定innate anti-PD-1 resistance signature 基因的表达
肿瘤免疫抗体治疗进展
抑制免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中取最显著的治疗 效果
Agent
NSCLC Nivolumab1
N
RR N (%)
129
22 (17)
MK-34752,3
MPDL3280A4 BMS 9365595 MEDI-47366
33 129
53 49 6
7 (21) 25 (19)
12 (23) 5 (10) 3/6 (50)
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高抗肿瘤治疗效果
A组：鳞癌和腺癌混合的患者25人， 接受Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉 醇治疗
B组是非鳞癌的患者25人，接受 Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇+贝 伐单抗治疗;
C组是非鳞癌患者24人，接受 Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞、
三期临床试验
免疫检查点抑制治疗的挑战
导致原发性/继发性耐药
单药使用有效率低 耐药复发
针对大部分实体瘤，单药使用CTLA-4、PD-1或者PD-L1抗体的有效 率只有20%左右，如何提高有效率是全球科学家和患者都关
注的问题。
肿瘤获得原发性/继发性免疫耐药的外部因素
导致原发性/继发性耐药的肿瘤内在因素
三组患者联合四个周期之后，A组 开始Keytruda单药维持，B组 Keytruda联合贝伐维持，C组 Keytruda联合培美曲塞维持。 A组患者ORR是52%，PFS10个月;B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高 于10个月;C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。
获得FDA批准的免疫检查点抑制药物
抗肿瘤效果最显著的免疫检查点抑制药物：PD-1和PD-L1 抗体
FDA已经批准的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1高表达（大于50%）的肺癌 患者的一线治疗，这是PD-1抗体药物第一次被批准用于肿瘤一线治疗。 目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1和PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
打破导致原发性/继发性耐药、提高免疫治疗效果的 联合用药策略
其他免疫检 查点抑制剂 （如CTLA-4 抗体）
化疗
PD-1/PD-L1 抗体联合
肿瘤代谢 抑制剂 靶向药 物
联合用药策略基于的原理与干预措施
1. 2. 3. 4.
消除免疫抑制 提高肿瘤的免疫原性 增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力 增强T细胞/巨噬细胞的抗肿瘤能力
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物种类
基于以上四种干预措施所采用的联用药物种类
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物
一种免疫检查点抑制药物与另一种免疫检查点抑 制药物联用有效地提高抗肿瘤效果
免疫检查点抑制药物与共刺激分子联用有效地提高 抗肿瘤效果
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高的非鳞非小细 胞肺癌的治疗效果
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体 膀胱癌
PD-L1抗体Tecentriq针对膀胱癌的二期临床试验
PD-L1表达水平 客观缓解率（ORR） 中位生存期（OS/月） IC0 8% 6.5 IC1 10% 6.7 IC2/3 26% 11.4
基于一个非常好的二期临床数据，FDA在批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq 用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观 缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别 是26%和11.4。
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体
非小细胞癌症
二期临床试验 287名铂类耐药晚期非小肺癌 患者随机接受PD-L1抗体 Tecentriq或者多西他赛治疗。 最后的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存期为 12.6个月，化疗的中位生存期 为9.7个月，副作用也更小。 研究人员一共招募1225名 晚期肺癌患者参，包括部 分EGFR和ALK突变之后靶 向药耐药的肺癌患者，随 机接受PD-L1抗体Tecentriq 或者多西他赛治疗。最后 的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存 期为13.8个月，化疗的中 位生存期为9.6个月，副作
联合治疗的有效率是55%， 稳定不进展的比例是33%， 所以总的疾病控制率是 88%;单药化疗的有效率是 29%，稳定不进展的比例 是41%，总的疾病控制率 是70%。
MAPK通路的激活与或 PTEN表达的缺失而引起的 PI3K通路的增强 WNT/β-catenin信号通路的 持续表达 肿瘤上PD-L1的高表达 IFNγ信号通路的缺失 缺少肿瘤抗原，从而导致T 细胞无法激活 抗原提呈机制存在缺陷 存在一系列特定innate anti-PD-1 resistance signature 基因的表达
肿瘤免疫抗体治疗进展
抑制免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中取最显著的治疗 效果
Agent
NSCLC Nivolumab1
N
RR N (%)
129
22 (17)
MK-34752,3
MPDL3280A4 BMS 9365595 MEDI-47366
33 129
53 49 6
7 (21) 25 (19)
12 (23) 5 (10) 3/6 (50)
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高抗肿瘤治疗效果
A组：鳞癌和腺癌混合的患者25人， 接受Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉 醇治疗
B组是非鳞癌的患者25人，接受 Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇+贝 伐单抗治疗;
C组是非鳞癌患者24人，接受 Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞、
三期临床试验
免疫检查点抑制治疗的挑战
导致原发性/继发性耐药
单药使用有效率低 耐药复发
针对大部分实体瘤，单药使用CTLA-4、PD-1或者PD-L1抗体的有效 率只有20%左右，如何提高有效率是全球科学家和患者都关
注的问题。
肿瘤获得原发性/继发性免疫耐药的外部因素
导致原发性/继发性耐药的肿瘤内在因素
三组患者联合四个周期之后，A组 开始Keytruda单药维持，B组 Keytruda联合贝伐维持，C组 Keytruda联合培美曲塞维持。 A组患者ORR是52%，PFS10个月;B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高 于10个月;C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。
获得FDA批准的免疫检查点抑制药物
抗肿瘤效果最显著的免疫检查点抑制药物：PD-1和PD-L1 抗体
FDA已经批准的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1高表达（大于50%）的肺癌 患者的一线治疗，这是PD-1抗体药物第一次被批准用于肿瘤一线治疗。 目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1和PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
打破导致原发性/继发性耐药、提高免疫治疗效果的 联合用药策略
其他免疫检 查点抑制剂 （如CTLA-4 抗体）
化疗
PD-1/PD-L1 抗体联合
肿瘤代谢 抑制剂 靶向药 物
联合用药策略基于的原理与干预措施
1. 2. 3. 4.
消除免疫抑制 提高肿瘤的免疫原性 增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力 增强T细胞/巨噬细胞的抗肿瘤能力
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物种类
基于以上四种干预措施所采用的联用药物种类
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物
一种免疫检查点抑制药物与另一种免疫检查点抑 制药物联用有效地提高抗肿瘤效果
免疫检查点抑制药物与共刺激分子联用有效地提高 抗肿瘤效果
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高的非鳞非小细 胞肺癌的治疗效果
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体 膀胱癌
PD-L1抗体Tecentriq针对膀胱癌的二期临床试验
PD-L1表达水平 客观缓解率（ORR） 中位生存期（OS/月） IC0 8% 6.5 IC1 10% 6.7 IC2/3 26% 11.4
基于一个非常好的二期临床数据，FDA在批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq 用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观 缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别 是26%和11.4。
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体
非小细胞癌症
二期临床试验 287名铂类耐药晚期非小肺癌 患者随机接受PD-L1抗体 Tecentriq或者多西他赛治疗。 最后的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存期为 12.6个月，化疗的中位生存期 为9.7个月，副作用也更小。 研究人员一共招募1225名 晚期肺癌患者参，包括部 分EGFR和ALK突变之后靶 向药耐药的肺癌患者，随 机接受PD-L1抗体Tecentriq 或者多西他赛治疗。最后 的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存 期为13.8个月，化疗的中 位生存期为9.6个月，副作