ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则
esbls指南
中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识2014-07-28 15:44 来源：中华医学杂志作者：周华等字体大小- | +肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制足产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。
ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。
产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。
1. 产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等[1]。
各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。
日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs[2-3]。
我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。
我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38. 9%上升至56. 2%；克雷伯菌从39. 1%上升至43. 6%；而奇异变形杆菌也从6%升至16% [4-9]。
2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55. 3%和33.9%[10]。
2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9. 67%和3. 68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35. 4%[11]。
ESBLs的治疗策略
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 1 1.6 3 3.9 4 5.4 6 16.3 7
耐药率较低，＜10%
21.7
28.4
亚胺培南
厄他培南
美罗培南
阿米卡星
呋喃妥因
磷霉素
头孢西丁
头孢吡肟
ESBLs实验室检测
ESBLs应对策略：中国专家共识 2013
实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅 适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希 菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如 菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。
ESBLs治疗药物
产ESBLs菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应根据
哌拉西林
头孢噻肟
头孢呋辛
氨苄西林
头孢哌酮/舒巴坦
复方磺胺甲噁唑
哌拉西林/他唑巴坦
抗菌药物
氨苄西林/舒巴坦
头孢西丁
2013年16家医院37897株肠杆菌科细菌的耐药率（%）
抗菌药物 亚胺培南 美罗培南 厄他培南 阿米卡星 耐药 5.1 6.7 6.5 5.9 7.7 敏感 92.6 92.7 91.5 92.7 86.0
哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 头孢他啶
头孢吡肟 庆大霉素
9.2 27.6
18.3 34.7
77.0 68.0
76.7 63.9
产ESBLs肠杆菌科细菌感染
尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得 性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓 毒性休克的患者
可选用高剂量的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂 疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素
产ESBLS大肠埃希菌感染的临床分布及耐药性分析
产ESBLS大肠埃希菌感染的临床分布及耐药性分析作者：彭晓明韩竖霞周立勤来源：《检验医学》2018年第09期摘要：目的了解产ESBLS大肠埃希菌的临床分布状况及对常见药物的耐药分析，为临床诊治提供参考依据，并为预防和控制医院感染提供参考。
方法回顾性分析2015年1月-2016年12月期间该院住院患者分离出的435株大肠埃希菌，采用VITEK‐Compact型全自动细菌鉴定仪进行细菌鉴定和药敏试验；使用WHONET 5.6细菌耐药性监测软件统计菌株的耐药率。
结果435株大肠埃希菌中，检测出224株产ESBLs菌株，检出率为51.5%；产ESBLs大肠埃希菌主要集中在老年病科、泌尿外科及肾病血液病科等临床科室；标本来源以中段尿、各种分泌物和痰液为主；对产ESBLs大肠埃希菌耐药率较高的是青霉素类和三代头孢中的头孢曲松以及喹诺酮类，对碳青霉烯类则高度敏感。
结论产ESBLs大肠埃希菌对临床常用的抗菌药物存在较严重的耐药情况，临床医生应根据细菌培养及药敏试验，合理选用抗菌药物，最大限度地减少耐药菌株的产生。
关键词：ESBLS；大肠埃希菌；临床分布；耐药性文章编号：1673-8640（2018）-0129-02中图分类号：R446.5文献标志码：B大肠埃希菌是一种临床常见的条件致病性革兰阴性杆菌 [1]。
它是临床分离及医院感染的重要致病菌之一，易产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLS）。
近年来，随着β-内酰胺类及氨基糖苷类等广谱抗菌素的广泛使用，产ESBLS大肠埃希菌耐药菌株越来越多，对常用抗生素呈现出严重的多重耐藥性，从而导致临床抗菌药物治疗的失败和病程迁延[2-3]。
为了解该院产ESBLS大肠埃希菌的临床分布及对常用抗菌药物的耐药性，对该院临床分离出的产 ESBLS大肠埃希菌临床分布及耐药状况进行监测，以便指导临床更好的预防及控制多重耐药菌的感染。
本研究对 2015-2016年该院住院患者送检的各种标本中分离的产ESBLS大肠埃希菌及其耐药性进行统计分析，现报告如下。
细菌耐药与抗菌药物应用
抗菌药物 PK / PD
抗菌药物 PK/PD 分类 浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物
杀菌曲线与抗菌药物分类
9.5
9.5
9.5
8.5 7.5
8.5 7.5
8.5
7.5
con trol 1/4MIC
LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU
药师 抗菌药物RESIFra bibliotekTANCE PHARMACOKINETICS
BACTERICIDE
SIDE EFFECTS
细 菌
临床微生物
INFECTION
人 体
医师
IMMUNITY
抗菌药物应用新理论、 抗菌药物应用新理论、新方法
PK/PD理论应用 理论应用 MPC概念 概念 策略性应用抗菌药物 替换应用 循环应用 策略性换药 ……
AAC 2007,9:3304-3310
MPC
MIC
Colonies recovered Colonies recovered
Plateau
Drug con.
抗生素干预
抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、 抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐 药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 抗生素干预策略： 抗生素干预策略： 抗生素限制使用 抗生素轮换 抗生素策略性替换 指南 规范处方
Patterson 头孢他啶
Bellvitge医院的耐药菌干预 医院的耐药菌干预
1993年 月起出现明显增高的ESBLs病菌分离率 1993年5月起出现明显增高的ESBLs病菌分离率 ESBLs 病人集中于重症监护病房 92名患者受感染，其中有40人罹患菌血症(43%) 92名患者受感染，其中有40人罹患菌血症(43%) 名患者受感染 40人罹患菌血症 限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素 开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/ 开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/他唑 巴坦干预
产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗
产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗首都医科大学附属北京天坛医院急诊科郭伟超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases ，ESBLs ）•由质粒介导的2be 类β-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-β内酰胺抗生素，大多数能被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸所抑制。
N S +NH 3C N OCH 3CNH O N S COO-RESBLs 历史英国1982年首次报道（KOX） 法国1985年0.75%（KPN）1987年8.40%1988年11.0%ESBLs 检测（1）E-Test纸条检测（NCCLS承认）以大肠埃希菌为例，假如大肠杆菌对头孢他啶的MIC≥8，而对头孢他啶+克拉维酸的MIC下降4倍以上，即为产ESBL菌株。
（2）根据临床药敏报告进行推测对多种三代头孢耐药的需考虑产ESBL菌株的可能(现在有一种共识即若确定为产ESBL菌株，即使普通三代头孢及氨曲能药敏是敏感的也要报耐药）。
Common ESBLproducersKlebsiella pneumoniaeEscherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella–First described in Germany (1983) and France (1985) amongKlebsiella spp Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii –PER-type and OXA-typeenzymes are more common inPseudomonas eruginosa andAcinetobacter spp. ESBLs are rare in社区G -菌感染肠杆菌科细菌近70%13%8%6%4%2%1%1%2% E. c o l iK l e b s i e l l a s p p.P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s aE n t e r o b a c t e r s p p., S e r r a t i as p p., a n d C i t r o b a c t e r s p p.A c i n e t o b a c t e r s p p.P r o t e u s m i r a b i l i sI n d o l e -p o s i t i v e P r o t e u s s p p.O t h e r n o n f e r m e n t e r sS t e n o t r o p h o m o n a s m a l t o p h i l i aO t h e r sAntimicrob Agents Chemother. 2016 Jan;50(1):374-8.医院G-菌感染肠杆菌科细菌50-60% 0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌94.97 95.96 97.43CHINET 2010-201210肠杆菌科细菌ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱 -内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶MDR XDR or PDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs 发生率SMART, 2005-2015, IAI, China10 20 30 40 50 60 70 20052006200720082009201020112012201320142015大肠埃希菌肺炎克雷伯菌北京协和医院杨启文教授提供14产ESBLs 比例（Chinet 监测2005-2012）0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%2005200620072008200920112012E. coli K. pneumoniae产ESBLs菌株血行感染死亡率增加•产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析–包括16个研究–产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加–pooled RR 1.85, 95% CI1.39–2.47, P < 0.001）Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–92016年龄60岁以上 女性糖尿病反复的尿路感染 卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用（青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮） 侵袭性泌尿道操作Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.社区获得性产ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素社区获得产ESBLs 大肠埃希菌尿路感染－危险因素Clin Microbiol Infect 2012;16: 147–151复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次以上尿路感染 近3个月用抗菌药18医院获得性产ESBLs 细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管 肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmerg Health Threats J. 2014;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类需要优化选择。
产ESBLs大肠埃希菌的耐药性及影响产ESBLs大肠埃希菌所致血流感染患者预后的因素
《当代医药论丛》Contemporary Medical Symposium2021年第19卷第7期•临床医学・37临床上常用的一种孕激素。
此药是一种天然孕激素的衍生物，具有促进垂体分泌促性腺激素、抑制雌激素分泌的作用[3]o 有研究指出，为早期子宫内膜癌患者使用醋酸甲地孕酮进行治疗可抑制其体内癌细胞的扩散、生长。
本研究的结果显示，观察组患者治疗的有效率高于对照组患者，治疗后半年内其肿瘤的转移率、病情的复发率均低于对照组患者，P<0.05o 这表明，对早期子宫内膜癌患者采用醋酸甲地孕酮联合宫腔镜电切术进行治疗的效果较好，可显著降低其肿瘤的转移率和病情的复发率。
子宫内膜癌患者肿瘤细胞的表面存在较多的CA125，可根据其血清CA125的水平评价其术后康复的情况[4]o本研究的结果显示，治疗后，观察组患者血清CA125的水平低于对照组患者，P<0.05o这表明，对早期子宫内膜癌患者采用醋酸甲地孕酮联合宫腔镜电切术进行治疗可显著降低其血清CA125的水平。
综上所述，对早期子宫内膜癌患者采用醋酸甲地孕酮联合宫腔镜电切术进行治疗的效果显著，能有效地降低其血清CA125的水平。
参考文献[1]张曼，赵俊，王娟.地屈孕酮联合宫腔镜电切对保留生育功能的早期子宫内膜癌患者的影响[J].中国性科学,2019,28(6):30-32. [2]滕士阶，胡娟，刘小林.子宫内膜癌患者手术治疗前后血清CA125.HE4和D-D水平变化的临床意义[J].南京医科大学学报，2020,40(1):104-105,118.[3]常丰葛，孙灵霞，马玉瑶.两种药物分别联合宫腔镜电切治疗早期子宫内膜癌的疗效及对生育功能的影响[J].癌症进展,2020,18(1):45-47,72.[4]刘思曼，蒙冰，蒙玉刚.宫腔镜电切术联合曼月乐治疗早期子宫内膜癌保留生育功能疗效的Meta分析[J].广西医科大学学报,2019(6):45-53.产ESBLs大肠埃希菌的耐药性及影响产ESBLs大肠埃希菌所致血流感染患者预后的因素田金静，路秀芳，刘诺凡(聊城市第二人民医院，山东聊城252600)［摘要］目的：探讨并分析产超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌的耐药性及影响产ESBLs大肠埃希菌所致血流感染患者预后的因素。
肺炎克雷伯菌的耐药机制及药物治疗
王玉红，邓敏，曾吉.肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综述,2007,17(4):478-480.
碳青霉烯类抗菌药物(药物包括亚胺培南、 美罗培南、厄他培南、帕尼培南)。
首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方 案。
预防措施
1、严格进行无菌操作，加强临床消毒、隔离制度 的落实，医务人员勤洗手；
2、应严格控制第三代头孢菌素及其他广谱ß-内酰 胺类抗菌药物的使用；
3、尽量缩短住院时间。
小结
2.生物被膜形成
生物被膜耐药机制主要是： 1、生物被膜的多聚糖基质有效阻止外来大分子物质
渗入； 2、与抗菌药物结合，限制其弥散到生物被膜内部，
致细菌接触的抗菌药物浓度过低而产生耐药。
王玉红，邓敏，曾吉.肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综 述,2007,17(4):478-480.
3.外膜孔蛋白缺失 抗菌药物一旦外膜孔蛋白缺失或减少就会引
起通透率下降，从而进入细胞内的抗菌药物 量大减，引起耐药。
王玉红，邓敏，曾吉肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综 述,2007,17(4):478480
4.抗菌药物耐药基因水平播散
肺炎克雷伯菌编码DNA旋转酶的gyrA基因及编码拓 扑异构酶Ⅳ的parC基因变异，导致这两种酶的结构、 构象发生变化，使药物不能与酶一DNA复合物稳定 结合，从而引起耐药。
2010,13(3):229-230. 王玉红，邓敏，曾吉肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综 述,2007,17(4):478-480.
肺炎克雷伯菌 ESBL
肺炎克雷伯菌是医院感染常见的条件致病菌。
临床肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素及单环β-内酰胺类抗生素敏感性降低，主要原因是产超广谱β-内酰胺酶。
A类超广谱β-内酰胺酶(Extend-Spectrum β-Lactamases,ESBLs)在克雷伯菌、大肠杆菌为代表的肠杆菌科细胞中最为多见，包括TEM型、SHV型、non-TEM、non-SHV型三类，CTX-M-ESBLs是non-TEM、non-SHV型的重要代表。
本文对多重耐药的肺炎克雷伯菌临床株KP9941产超广谱β-内酰胺酶的耐药机制进行研究。
材料与方法一、材料(一)菌株1.测试菌株KP9941是1999年自我院一患者痰标本中分离获得。
菌株鉴定采用AP120E(BioMerieux,Marcy L‘Etoile,France)系统。
2.参考菌株ATCC25922，本实验室保存。
E.coli J53-2(SHV-1),Wu,S.W.博士惠赠，E.coli J53-2(TEM-4),沈定霞教授惠赠，E.coli J53-2(SHV-3),，王睿教授惠赠。
(二)药敏纸片奥格门丁(阿莫西林+克拉维酸，AMC，20μg/10μg)，头孢他定(CAZ，30μg)，头孢噻肟(CTX，30μg)，头孢曲松(CRO，30μg)，亚胺培南(IPM，10μg)等为Oxoid公司产品。
氨曲南(ATM，30μg)，Bristol-Myers Squibb公司产品。
环丙沙星(CIP，5μg)，庆大霉素(Gm,10μg)纸片购自北京药物生物制品检定所。
(三)工具酶与DNA分子量参照物PCR缓冲液、dNTPs、Taq DNA聚合酶购自Takara生物工程公司。
限制内切酶NheI(G‘CTAGC)购自美国MBI公司。
DNA分子量参照物DL-2000购自Takara生物工程公司。
(四)PCR纯化试剂盒：Wizard PCR Preps DNA Purification System(Promega)二、方法(一)琼脂纸片扩散法(Kirby-Bauer,K-B法)药物敏感试验应用K-B法测定临床菌株KP9941对抗菌药物的敏感性，药敏实验培养基为Mueller-Hinton琼脂培养基(M-H，OXOID公司)。
esbls的耐药机制及抗菌药物应用原则
药代学特点
时间-血浆浓度变化曲线
药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；
关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位
10
药物分布的参数
• 表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量
药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓 度（Co）计算该药所占的血浆容积。 • 分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大， 表示药物在组织中分布越多。 • 血浆蛋白结合率。
11
药物分布的特点
药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白
结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性
愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对
较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反
之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体
内分布广泛。
12
蛋白结合率与药物的毒性
• 当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈
≤0.5 to ≥64
≤1 to ≥64
≤0.06 to ≥128
28.2
1.1 97.9 11.5 96.4 52.3 73.9 99.8
14.3
2.0 0.7 3.4 1.2 14.6 16.1 0.2
57.6
65.5 96.9 1.4 85.1 2.3 33.1 10.0 0.0
≤0.06 to 8 0.015 to ≥16 ≤0.06 to ≥32 ≤0.5 to ≥32 ≤0.06 to ≥256 ≤0.008 to 4
氧分压46mmHg，PCO2 27mmHg。
2
治疗胜算概率
• 病情的分层?
• 起始正确? • 把握使用时间?
4
临床抗感染治疗
• 经验性治疗（初始治疗）
• 针对性治疗（抗病原微生物治疗 ）
产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗
新型抗菌药物的局限性
虽然新型抗菌药物的研究取得了一定的进展，但由于产ESBLs肠杆菌科细菌的不断变异和 耐药性的不断增加，新型抗菌药物仍面临着疗效不确切、易产生耐药性和不良反应等问题 。因此，在临床应用中需谨慎评估和选择。
ESBLs结构
ESBLs是一种由质粒介导的β-内酰 胺酶，由一个较长的非活性β-内酰 胺酶的氨基末端与一个较短的活性 羧基末端组成。
产ESBLs肠杆菌科细菌的耐药机制
产生ESBLs
靶位改变
产ESBLs肠杆菌科细菌通过产生ESBLs， 能够水解β-内酰胺类抗生素，使其失 去抗菌活性。
产ESBLs肠杆菌科细菌通过改变抗生 素作用的靶位，如改变细胞壁的结构 和合成，使抗生素无法发挥作用。
联合用药的注意事项
联合用药时需注意药物之间的相互作用，避免不良反应的发生，同 时需密切观察患者的病情变化和不良反应的发生情况。
新型抗菌药物的研究进展
新型抗菌药物的研究方向
针对产ESBLs肠杆菌科细菌感染，新型抗菌药物的研究方向主要包括新型抗生素、抗菌药 物的修饰和抗菌药物的联合使用等。
新型抗菌药物的临床应用
加强医院环境卫生管理，定期清洁和 消毒医疗设备和接触面。
建立医院感染监测和报告制度，及时 发现和处置感染病例，防止疫情扩散。
严格执行手卫生规范，确保医护人员 和患者遵循正确的洗手和消毒程序。
加强公众健康教育
提高公众对产ESBLs肠杆菌科细 菌感染的认识，了解其传播途径
和预防措施。
倡导健康生活方式，增强抵抗力， 降低感染风险。
多重耐药菌ESBLS的概念及检验方法
耐药特点如果临床出现产ESBLs菌株，则对青霉素类、第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松等)、单环β-内酰胺类抗生素(氨曲南)耐药，ESBLs在实验室有一专门的检测方法，如果病人的药敏报告单已注明为产ESBLs菌株，则表明已经实验室确证。
如果病人药敏报告单未注明为产ESBLs菌株，三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素中有一种MIC≥2ug/ml，或符合CAZ≤22mm、ATM≤27mm、CTX≤27mm、CRO≤25mm其中一个，则提示菌株可能产ESBLs，这种情况下，即使实验室报告为敏感的第三代头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素，在临床也不推荐使用。
预防大肠杆菌互传播，导致临床高死亡率及高比率持续性定殖，应充分引起注意。
因此，在治疗时，减少第三代头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素的应用，可以显著降低产ESBLs菌株的出现。
选择治疗哌拉西林/他唑巴坦首先，一旦确定为产ESBLs菌株，应立即停止使用第三代头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素的治疗。
对付产ESBLs菌株，最有效的抗生素为碳青霉烯类，亚胺培南、美罗培南等较为常用。
其次，头霉素类中的头孢西丁、头孢美唑等对其也有效。
因为ESBLs活性可以被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂所抑制，所以，也可以选择β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的混合制剂，如替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，但如果细菌同时产ESBLs和AmpC酶，这种方法就没用了，因为AmpC酶可以水解以上抗菌药物，且其活性不被克拉维酸、舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂所抑制。
检测方法目前检测ESBLs的常用方法有双纸片协同试验(即阿莫西林双纸片协同试验与替卡西林双纸片协同试验，以NCCLS纸片表型确证试验测定结果为标准，筛选出产ESBLs)、纸片表型确证试验、琼脂稀释法确证实验、三维试验等。
折叠扩散法1.筛选试验:选用头孢泊肟、头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟或头孢曲松(每片含量均为30μg)药敏纸片中的至少2种,用苗勒-欣顿(MHA)琼脂,标准纸片扩散法测试抑菌环直径,按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)1997年标准进行判断。
esbls名词解释
esbls名词解释ESBLs名词解释ESBLs是指“Extended-Spectrum Beta-Lactamases”（扩展谱β-内酰胺酶），是一种重要的药物耐药性机制。
ESBLs属于抗生素的β-内酰胺酶家族，主要对第3代头孢菌素（如头孢曲松、头孢噻肟等）以及β-内酰胺酶抑制剂类药物失去了敏感性，致使细菌产生多重抗药性。
下面分步骤阐述ESBLs的相关内容：1. ESBLs的功能和作用ESBLs是一种酶类，能够有效地将靶抗生素分解，从而使得含有ESBLs的细菌对该类抗生素失去敏感性，产生抗药性。
ESBLs主要针对第3代头孢菌素，如果细菌携带ESBLs基因，即使使用高剂量第3代头孢菌素药物，也可能无法抵御细菌的侵袭，从而导致严重的感染。
2. ESBLs的检测方法目前，常见的ESBLs检测方法包括双峰环氧酶试验法、杀菌环法和酶联免疫吸附法。
其中，双峰环氧酶试验法和杀菌环法是常规的ESBLs检测方法，酶联免疫吸附法则是一种高效、快速而准确的检测手段。
3. ESBLs的临床应用ESBLs是一种耐药性机制，在临床中的应用比较有限。
如果患者所患疾病为ESBLs阳性细菌导致的感染，常规的第3代头孢菌素并不能有效遏制细菌的生长，因此需要通过其它药物的联合应用才能达到理想的治疗效果。
此外，对于一些严重的感染，还需要进行个体化应用，严密监测疗效和药物副作用，同时注意合理用药和预防其它细菌抗药性的产生。
4. ESBLs的预防和控制ESBLs的预防和控制是重中之重。
在预防上，应该严格控制、规范抗生素使用，尽可能减少药物的不必要使用，同时鼓励医生进行更为精确的病原微生物检测。
在控制上，应加强医疗单位和社区的感染防控，常规进行病原菌监测，落实消毒、隔离和防护措施，提高医疗机构的感染控制水平，从源头上防止ESBLs的扩散和产生。
总之，ESBLs的产生对医疗工作者和公众来说都是一个重大挑战，需要我们加强对其特性和控制手段的认识，同时不断研发和应用新的药物和疗法，提高对抗菌药物和细菌感染的防控水平。
产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的分布及耐药分析
产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的分布及耐药分析朱国艳朝阳市第二医院检验科，辽宁朝阳122021[摘要] 目的探究产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的分布和耐药性。
方法对2021年6月—2021年6月该院住院患者送检的标本进行培养，采用VITEK细菌鉴定与药敏分析系统行菌种鉴定和药敏分析，对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的临床分布和耐药性进行分析。
结果产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要从尿液45.94%、痰液85.29%中检出；产ESBLs菌对碳青霉烯类、阿米卡星等药物敏感性较高耐药率1.47%~22.19%。
结论产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要引起泌尿道和下呼吸道感染，并对大部分常用抗菌药物耐药。
关键词超广谱β-内酰胺酶；大肠埃希菌；肺炎克雷伯菌；分布；耐药性[中图分类号] R446.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１5）02（a）－０177-02[作者简介] 朱国艳（1970.12-），女，辽宁朝阳人，本科，副主任技师，主要从事微生物检验工作。
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属于临床常见革兰阴性菌，产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是两菌种主要耐药机制之一，产ESBLs株通常携带诸多耐药基因，对多种抗菌药物具有交叉耐药性，给临床治疗造成较大阻碍[1-2]。
因此，该研究选取2021年6月—2021年6月该院住院患者送检的标本进行培养，对其产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯的分布和耐药情况进行分析，以期为临床治疗提供依据，现报道如下。
1 资料与方法1．1 一般资料收集该院住院患者的临床感染类标本，经培养后检出大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，排除同一名患者在1w内检测的重复菌株。
1.2 仪器和试剂ATB1525 Expression全自动细菌鉴定与药敏分析系统由法国生物梅里埃公司提供，抗菌药物梯度浓度纸片由青岛海博生物科技有限公司生产，且质控菌株大肠埃希菌ATCC 25922出自卫生部临床检验中心。
产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识11文档
产超广谱B-内酰胺酶细菌感染防治专家共识产超广谱B-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会超广谱 B -内酰胺酶(extended- spectrum p -lactamase,ESBLs )是肠杆菌科细菌对p-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题[1]，但国内外缺少相关问题处理的指导性意见。
《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》编辑部和《医学参考报•感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》，以对 ESBLs相关问题的处理提供指导。
一、超广谱 p - 内酰胺酶及相关概念1．p -内酰胺酶及分类： p -内酰胺酶是指细菌产生的能水解 p - 内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是细菌对 p -内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。
其分类见表 1。
2．超广谱 p - 内酰胺酶：细菌在持续的各种 p -内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的 p -内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第 4 代头孢菌素，以及氨曲南等单环p -内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的p -内酰胺酶被称为 ESBLs ESBLs属于Ambler分类的A类和D 类酶，按Bush分类属2be。
根据质粒所携带编码基因同源性的不同，ESBLs 主要有TEM SHV CTXM OXA型。
还有一些少见的 ESBLs型别，女口 PER VEB CMZ TLA、SFO GES等。
弓I起临床感染的产 p -内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌铜绿假单孢菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌等。
二、产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势自1982年在英格兰首先发现产 ESBLs克雷伯菌后，产 ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。
ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌。
在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。
其他常见产 ESBLs 细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。
产ESBLs的大肠埃希菌的耐药性分析
产ESBLs的大肠埃希菌的耐药性分析发表时间：2019-03-12T09:48:02.243Z 来源：《中国结合医学》2019年第01期作者：周薛英[导读] 现对2007年1月至2009年12月分离得到的产ESBLs的大肠埃希菌的耐药性进行分析，为临床合理使用抗菌药物提供参考依据。
无锡市梁溪区南禅寺街道社区卫生服务中心（原无锡市老年病医院检验科）邮编： 214001 随着第三代头孢菌素的广泛大量使用，细菌因产生超广谱β-内酰胺酶致病菌对抗生素的耐药是临床抗感染治疗过程中经常面临的棘手问题。
抗生素耐药不仅仅是一个重要的医学问题，且已经逐渐发展成为一个严重的社会问题。
抗生素的滥用问题造成了耐药菌株的大量出现，给临床消炎和抗感染治疗造成了很大困难。
现对2007年1月至2009年12月分离得到的产ESBLs的大肠埃希菌的耐药性进行分析，为临床合理使用抗菌药物提供参考依据。
主要执行过程1 资料与方法1.1 菌株来源菌株为2007年1月至2009年12月住院患者的标本中分离的大肠埃希菌。
1.2 菌种鉴定参照《全国临床检验操作规程》分离培养。
临床标本鉴定方法均经常规鉴定技术鉴定，采用法国Bio-Merieux公司GNB 鉴定卡确认。
1.3 药敏试验方法采用K-B纸片扩散法,培养基采用M-H琼脂。
药敏纸片头孢他啶(CAZ)、头孢他啶+克拉维酸(CD02)、头孢噻肟(CTX)、头孢噻肟+克拉维酸(CD03)均为英国Oxoid公司产品。
GNB鉴定卡、和 MH 培养基 ( 干粉 ) 均为法国Bio-Merieux公司产品。
其他药敏纸片为杭州天和微生物试剂有限公司产品,M-H培养基由本科室自行配制,操作方法与判断标准均严格按美国临床实验室标准化研究所美国临床实验室标准化委员会(CLSI/NCCL S)标准。
1.4 ESBLs检测方法抗生素纸片组合为CAZ和CD02，CTX和CD03。
按标准KB法操作，35 ℃培养过夜。
ESBL介绍
• 质粒介导的
肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理
外膜通透性降低 抗生素的渗透障碍 12%
外排泵机制 8%
细菌产生-内酰胺酶 80%
细菌有能量依赖性的主动外排泵 抗菌药物为底物（多重耐药）
亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月13~15日，暂没找到近期数据
β－内酰胺药物的抗菌作用机制
25 (67.6) 2 (5.4) 18 (48.6) 17 (45.9) 9 (24.3) 15 (40.5)
8 (6.7) 77 (64.7)
85 (71.4) 4 (3.4) 69 (58.0) 66 (55.5) 6 (5.0) 32 (26.9)
0.025 0.004
0.653 0.572 0.318 0.311 0.002 0.114
Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723
5：治疗与防控 ESBL 治疗原则(1)
当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避
免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，-内酰胺酶 抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素 四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则 上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的
Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316
一项研究证实：既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者， 产ESBL肠杆菌感染的风险增加
变量 既往使用抗菌药物 既往使用β内酰胺类 既往使用头孢菌素 ESBL(+) n=23 19 14 13（56.52%） ESBL(-) n=62 42 26 17（27.42%） 13（20.97%） 3 P值 0.176 0.120 0.013 0.005 1.000
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
氧分压46mmHg，PCO2 27mmHg。
2
治疗胜算概率
• 病情的分层?
• 起始正确? • 把握使用时间?
4
临床抗感染治疗
• 经验性治疗（初始治疗）
• 针对性治疗（抗病原微生物治疗 ）
5
初始适当治疗应考虑的原则来自• ICU患者的特殊状况 • 区域微生物学和细菌耐药情况
• 药物代动力学和药效学
E.coli (HA) E.coli (CA)
大肠杆菌
北京协和医院杨启文教授资料
产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率
产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍
N=99
院内死亡率
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333
注重危险因素评估
社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素 • 年龄60岁以上 • 女性 • 糖尿病 • 反复的尿路感染
• 卫生保健相关感染
• 之前抗菌药物的应用 • 特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类 • 侵袭性泌尿道操作
ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 20
11
药物分布的特点
药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白
结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性
愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对
较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反
之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体
内分布广泛。
12
蛋白结合率与药物的毒性
• 当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈
阿莫西林/克拉维酸
头孢吡肟
头孢他啶 头孢曲松 亚胺培南 左氧氟沙星 美罗培南 米诺环素 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素
870
870 870 143 870 727 870 870 870
32
16 ≥128 0.25 ≥16 ≤0.06 4 8 0.25
≥64
≥64 ≥128 0.5 ≥16 0.12 ≥32 64 0.5
2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高
产ESBL菌检出率(%)
1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.
碳青霉烯
Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.
大肠埃希菌
阿米卡星
对产 ESBL 大肠埃希菌的体外抗菌活性比 较 产ESBL
MIC (mg/L) 90 32 32 比例 I 5.1 42.5 N 870 870 50 4 16 Range ≤0.5 to ≥128 0.25 to ≥64 S 89.7 21.1 R 5.3 36.3
注重危险因素评估
医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素 • 尿路/血管置管 • 使用抗菌药物 • 曾住院
• 2或3种抗菌药物联用
• 糖尿病 • 气管插管
• 肿瘤
• 肾功能衰竭 • 免疫缺陷 • 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.
8
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.
我国 ESBL 流行情况
在当今处于东南亚“领头羊”地位
Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1
当今社区 ESBLs 发生率显著增高
80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
P<0.001
≤0.5 to ≥64
≤1 to ≥64
≤0.06 to ≥128
28.2
1.1 97.9 11.5 96.4 52.3 73.9 99.8
14.3
2.0 0.7 3.4 1.2 14.6 16.1 0.2
57.6
65.5 96.9 1.4 85.1 2.3 33.1 10.0 0.0
≤0.06 to 8 0.015 to ≥16 ≤0.06 to ≥32 ≤0.5 to ≥32 ≤0.06 to ≥256 ≤0.008 to 4
31
32
β-内酰胺酶分类
一、当今对相关流行病学的认识
我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势
革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2010 2011 2012
非发酵菌 肠杆菌科细菌
CHINET 2010-
肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定
23
PK/PD原则
——浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for 24 success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
14
评价抗菌药物疗效的主要指标
评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：
临床疗效，即临床治疗愈率或有效率
病原菌的清除
目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物 对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关
15
抗菌药物PK/PD综合参数
• 血药浓度-时间曲下面积（AUC）；
• 药物的达峰浓度（Cmax）； • AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值； • T＞MIC； • AUC＞MIC； • 抗生素后效应 （PAE）。
细菌对抗生素耐药的类别
⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药
如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药
链球菌属对庆大霉素耐药
嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药
肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药
ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则
病
例
男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。
神志清，R 40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。
血常规：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST 90u/l。血气 乳酸4.6，
根据PK/PD原则制定给药方案
已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值
25
PK/PD参数对给药方案的临床指导意义
• 提高抗菌活性
• 降低耐药性发生 • 降低药物的毒性
26
耐药菌的出现
MRS PRP VRE 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 耐万古霉素的肠球菌
VRSA
Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29
对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较
产ESBL肺炎 克雷伯杆菌
N 阿米卡星 阿莫西林/克拉维酸 头孢吡肟 2804 50 2 MIC (mg/L) 90 32 Range ≤0.5 to ≥128 S 89.2 比例 I 4.4 R 6.5
ESBL AmpC
耐万古霉素的金葡菌
产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗
劳地枸橼酸杆菌等
Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌
Spn=肺炎链球菌, Eco=大肠埃希菌, Kox=产酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黄色葡萄球菌, Pae=铜绿假单胞菌, Bca=卡他布兰汉菌, Ecl=阴沟肠杆菌,Fin=产吲哚金黄杆菌, Ps-=其他假单胞菌 27 属, Aba=鲍曼不动杆菌, Pma=嗜麦芽窄食单胞菌
• 联合治疗的必要性
6