ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则
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ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则
病
例
男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。
神志清，R 40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。
血常规：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST 90u/l。血气 乳酸4.6，
氧分压46mmHg，PCO2 27mmHg。
2
治疗胜算概率
• 病情的分层?
• 起始正确? • 把握使用时间?
4
临床抗感染治疗
• 经验性治疗（初始治疗）
• 针对性治疗（抗病原微生物治疗 ）
5
初始适当治疗应考虑的原则
• ICU患者的特殊状况 • 区域微生物学和细菌耐药情况
• 药物代动力学和药效学
根据PK/PD原则制定给药方案
已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值
25
PK/PD参数对给药方案的临床指导意义
• 提高抗菌活性
• 降低耐药性发生 • 降低药物的毒性
26
耐药菌的出现
MRS PRP VRE 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 耐万古霉素的肠球菌
VRSA
≤0.5 to ≥64
≤1 to ≥64
≤0.06 to ≥128
28.2
1.1 97.9 11.5 96.4 52.3 73.9 99.8
14.3
2.0 0.7 3.4 1.2 14.6 16.1 0.2
57.6
65.5 96.9 1.4 85.1 2.3 33.1 10.0 0.0
≤0.06 to 8 0.015 to ≥16 ≤0.06 to ≥32 ≤0.5 to ≥32 ≤0.06 to ≥256 ≤0.008 to 4
我国 ESBL 流行情况
在当今处于东南亚“领头羊”地位
Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1
当今社区 ESBLs 发生率显著增高
80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
P<0.001
碳青霉烯
Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.
大肠埃希菌
阿米卡星
对产 ESBL 大肠埃希菌的体外抗菌活性比 较 产ESBL
MIC (mg/L) 90 32 32 比例 I 5.1 42.5 N 870 870 50 4 16 Range ≤0.5 to ≥128 0.25 to ≥64 S 89.7 21.1 R 5.3 36.3
11
药物分布的特点
药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白
结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性
愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对
较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反
之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体
内分布广泛。
12
蛋白结合率与药物的毒性
• 当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈
• 联合治疗的必要性
6
抗菌药物
抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌
感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因
素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药
物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅 速增加。
7
抗菌药物的PK/PD参数与给药方案优化
给药方案 三要素
药物
人体
致病菌
药代学/药效学(PK/PD)
8
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.
Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29
对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较
产ESBL肺炎 克雷伯杆菌
N 阿米卡星 阿莫西林/克拉维酸 头孢吡肟 2804 50 2 MIC (mg/L) 90 32 Range ≤0.5 to ≥128 S 89.2 比例 I 4.4 R 6.5
16
抗菌药物
18
20
PK/PD原则
——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类
第一大类：时间依赖型
一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌
速度和程度也保持相对稳定。
杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处
此类代表药物：β 内酰胺类 、大环内酯类、克林 霉素和万古霉素。
21
与时间依赖型有关的PK/PD参数
2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高
产ESBL菌检出率(%)
1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.
注重危险因素评估
医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素 • 尿路/血管置管 • 使用抗菌药物 • 曾住院
• 2或3种抗菌药物联用
• 糖尿病 • 气管插管
• 肿瘤
• 肾功能衰竭 • 免疫缺陷 • 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.
ESBL AmpC
耐万古霉素的金葡菌
产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗
劳地枸橼酸杆菌等
Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌
Spn=肺炎链球菌, Eco=大肠埃希菌, Kox=产酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黄色葡萄球菌, Pae=铜绿假单胞菌, Bca=卡他布兰汉菌, Ecl=阴沟肠杆菌,Fin=产吲哚金黄杆菌, Ps-=其他假单胞菌 27 属, Aba=鲍曼不动杆菌, Pma=嗜麦芽窄食单胞菌
阿莫西林/克拉维酸
头孢吡肟
头孢他啶 头孢曲松 亚胺培南 左氧氟沙星 美罗培南 米诺环素 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素
870
870 870 143 870 727 870 870 870
32
16 ≥128 0.25 ≥16 ≤0.06 4 8 0.25
≥64
≥64 ≥128 0.5 ≥16 0.12 ≥32 64 0.5
碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 氨基糖苷类 头孢他啶、头孢吡 肟 头霉素类 氟喹诺酮类
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-
产 ESBLs 菌株碳青霉烯类敏感率最高
敏感率(%)
头孢他 啶
头孢噻 肟
头孢吡 肟
氨曲南 阿莫西 林/克拉 维酸
哌拉西 林/他唑 巴坦
阿米卡 星
E.coli (HA) E.coli (CA)
大肠杆菌
北京协和医院杨启文教授资料
产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率
产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍
N=99
院内死亡率
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333
注重危险因素评估
社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素 • 年龄60岁以上 • 女性 • 糖尿病 • 反复的尿路感染
• 卫生保健相关感染
• 之前抗菌药物的应用 • 特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类 • 侵袭性泌尿道操作
ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 20
危险因素评估（新增）
应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过
程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经
３～４天 3代头孢菌素的治疗后，有可能发 展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行 药敏试验。
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
二、当今对 ESBLs 临床有效抗生素的认
31
32
β-内酰胺酶分类
一、当今对相关流行病学的认识
我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势
革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2010 2011 2012
非发酵菌 肠杆菌科细菌
CHINET 2010-
肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定
饱和状态，其蛋白结合率会降低。 • 两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现 象而另一种药物浓度增加而导致毒性反应。 • 血清白蛋白过低(2％～2.5g％)时，抗菌药物的蛋 白结合率也会降低。
13
药效学特点
尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时
间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌 的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所 克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间 的一门科学。 药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）； 关键： 是否达到有效杀菌，不产生耐药。
14
评价抗菌药物疗效的主要指标
评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：
临床疗效，即临床治疗愈率或有效率
病原菌的清除
wenku.baidu.com
目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物 对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关
15
抗菌药物PK/PD综合参数
• 血药浓度-时间曲下面积（AUC）；
• 药物的达峰浓度（Cmax）； • AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值； • T＞MIC； • AUC＞MIC； • 抗生素后效应 （PAE）。
23
PK/PD原则
——浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for 24 success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
细菌对抗生素耐药的类别
⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药
如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药
链球菌属对庆大霉素耐药
嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药
肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药
药代学特点
时间-血浆浓度变化曲线
药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；
关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位
10
药物分布的参数
• 表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量
药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓 度（Co）计算该药所占的血浆容积。 • 分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大， 表示药物在组织中分布越多。 • 血浆蛋白结合率。
与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数
是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的
时间占2次给药间期的百分比。
22
PK/PD原则 —根据杀菌活性对抗菌药物进行分类
• 第二大类：浓度依赖型
–药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增 高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的 抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾 向也与其浓度相关。 –此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝 唑等
病
例
男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。
神志清，R 40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。
血常规：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST 90u/l。血气 乳酸4.6，
氧分压46mmHg，PCO2 27mmHg。
2
治疗胜算概率
• 病情的分层?
• 起始正确? • 把握使用时间?
4
临床抗感染治疗
• 经验性治疗（初始治疗）
• 针对性治疗（抗病原微生物治疗 ）
5
初始适当治疗应考虑的原则
• ICU患者的特殊状况 • 区域微生物学和细菌耐药情况
• 药物代动力学和药效学
根据PK/PD原则制定给药方案
已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值
25
PK/PD参数对给药方案的临床指导意义
• 提高抗菌活性
• 降低耐药性发生 • 降低药物的毒性
26
耐药菌的出现
MRS PRP VRE 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 耐万古霉素的肠球菌
VRSA
≤0.5 to ≥64
≤1 to ≥64
≤0.06 to ≥128
28.2
1.1 97.9 11.5 96.4 52.3 73.9 99.8
14.3
2.0 0.7 3.4 1.2 14.6 16.1 0.2
57.6
65.5 96.9 1.4 85.1 2.3 33.1 10.0 0.0
≤0.06 to 8 0.015 to ≥16 ≤0.06 to ≥32 ≤0.5 to ≥32 ≤0.06 to ≥256 ≤0.008 to 4
我国 ESBL 流行情况
在当今处于东南亚“领头羊”地位
Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1
当今社区 ESBLs 发生率显著增高
80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
P<0.001
碳青霉烯
Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.
大肠埃希菌
阿米卡星
对产 ESBL 大肠埃希菌的体外抗菌活性比 较 产ESBL
MIC (mg/L) 90 32 32 比例 I 5.1 42.5 N 870 870 50 4 16 Range ≤0.5 to ≥128 0.25 to ≥64 S 89.7 21.1 R 5.3 36.3
11
药物分布的特点
药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白
结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性
愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对
较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反
之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体
内分布广泛。
12
蛋白结合率与药物的毒性
• 当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈
• 联合治疗的必要性
6
抗菌药物
抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌
感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因
素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药
物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅 速增加。
7
抗菌药物的PK/PD参数与给药方案优化
给药方案 三要素
药物
人体
致病菌
药代学/药效学(PK/PD)
8
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.
Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29
对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较
产ESBL肺炎 克雷伯杆菌
N 阿米卡星 阿莫西林/克拉维酸 头孢吡肟 2804 50 2 MIC (mg/L) 90 32 Range ≤0.5 to ≥128 S 89.2 比例 I 4.4 R 6.5
16
抗菌药物
18
20
PK/PD原则
——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类
第一大类：时间依赖型
一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌
速度和程度也保持相对稳定。
杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处
此类代表药物：β 内酰胺类 、大环内酯类、克林 霉素和万古霉素。
21
与时间依赖型有关的PK/PD参数
2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高
产ESBL菌检出率(%)
1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.
注重危险因素评估
医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素 • 尿路/血管置管 • 使用抗菌药物 • 曾住院
• 2或3种抗菌药物联用
• 糖尿病 • 气管插管
• 肿瘤
• 肾功能衰竭 • 免疫缺陷 • 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.
ESBL AmpC
耐万古霉素的金葡菌
产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗
劳地枸橼酸杆菌等
Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌
Spn=肺炎链球菌, Eco=大肠埃希菌, Kox=产酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黄色葡萄球菌, Pae=铜绿假单胞菌, Bca=卡他布兰汉菌, Ecl=阴沟肠杆菌,Fin=产吲哚金黄杆菌, Ps-=其他假单胞菌 27 属, Aba=鲍曼不动杆菌, Pma=嗜麦芽窄食单胞菌
阿莫西林/克拉维酸
头孢吡肟
头孢他啶 头孢曲松 亚胺培南 左氧氟沙星 美罗培南 米诺环素 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素
870
870 870 143 870 727 870 870 870
32
16 ≥128 0.25 ≥16 ≤0.06 4 8 0.25
≥64
≥64 ≥128 0.5 ≥16 0.12 ≥32 64 0.5
碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 氨基糖苷类 头孢他啶、头孢吡 肟 头霉素类 氟喹诺酮类
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-
产 ESBLs 菌株碳青霉烯类敏感率最高
敏感率(%)
头孢他 啶
头孢噻 肟
头孢吡 肟
氨曲南 阿莫西 林/克拉 维酸
哌拉西 林/他唑 巴坦
阿米卡 星
E.coli (HA) E.coli (CA)
大肠杆菌
北京协和医院杨启文教授资料
产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率
产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍
N=99
院内死亡率
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333
注重危险因素评估
社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素 • 年龄60岁以上 • 女性 • 糖尿病 • 反复的尿路感染
• 卫生保健相关感染
• 之前抗菌药物的应用 • 特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类 • 侵袭性泌尿道操作
ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 20
危险因素评估（新增）
应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过
程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经
３～４天 3代头孢菌素的治疗后，有可能发 展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行 药敏试验。
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
二、当今对 ESBLs 临床有效抗生素的认
31
32
β-内酰胺酶分类
一、当今对相关流行病学的认识
我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势
革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2010 2011 2012
非发酵菌 肠杆菌科细菌
CHINET 2010-
肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定
饱和状态，其蛋白结合率会降低。 • 两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现 象而另一种药物浓度增加而导致毒性反应。 • 血清白蛋白过低(2％～2.5g％)时，抗菌药物的蛋 白结合率也会降低。
13
药效学特点
尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时
间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌 的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所 克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间 的一门科学。 药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）； 关键： 是否达到有效杀菌，不产生耐药。
14
评价抗菌药物疗效的主要指标
评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：
临床疗效，即临床治疗愈率或有效率
病原菌的清除
wenku.baidu.com
目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物 对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关
15
抗菌药物PK/PD综合参数
• 血药浓度-时间曲下面积（AUC）；
• 药物的达峰浓度（Cmax）； • AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值； • T＞MIC； • AUC＞MIC； • 抗生素后效应 （PAE）。
23
PK/PD原则
——浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for 24 success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
细菌对抗生素耐药的类别
⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药
如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药
链球菌属对庆大霉素耐药
嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药
肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药
药代学特点
时间-血浆浓度变化曲线
药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；
关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位
10
药物分布的参数
• 表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量
药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓 度（Co）计算该药所占的血浆容积。 • 分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大， 表示药物在组织中分布越多。 • 血浆蛋白结合率。
与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数
是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的
时间占2次给药间期的百分比。
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PK/PD原则 —根据杀菌活性对抗菌药物进行分类
• 第二大类：浓度依赖型
–药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增 高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的 抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾 向也与其浓度相关。 –此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝 唑等